CN105796509B - 一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种皮质激素制剂的制备方法，具体涉及一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，灌装后进行冻干处理，其中，冻干的升华干燥阶段和解析干燥阶段全程充入氮气。本发明一方面解决了现有技术中存在的储存过程中杂质增高问题，可显著提高倍他米松磷酸钠冻干粉的稳定性，另一方面解决了现有技术存在的生产效率低下问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种皮质激素制剂的制备方法，具体涉及一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
倍他米松磷酸钠是一种肾上腺皮质激素类药。适用于湿疹、接触性皮炎、神经性皮炎、日光性皮炎及老年性瘙痒等症的治疗。常见的剂型为有注射液、滴剂等多种。然而采用注射液剂型由于需要在磷酸钠在水溶液中易发生降解反应，析出倍他米松及其他杂质，放置一段时间后灌装进行高温灭菌，高温灭菌导致产品成品率降低。另一方面，倍他米松以及其他的杂质增多，不符合2010版药典对杂质的要求。
为了克服这个难题，许多厂家把倍他米松磷酸钠做成冻干粉针剂。然而我们发现，由于生产工艺和其他的原因，现有的冻干粉针剂在储存中杂质还是会有增加的现象，导致疗效下降，副作用风险增加。
中国专利申请CN200510011071.2公开了一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂，以甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷为冻干支持剂。然而，发明人实验发现，其一该技术方案制备的冻干粉针剂，在60℃、10天的高温加速实验中会产生较高的杂质；其二按照CN200510011071.2公开的倍他米松磷酸钠冻干粉针剂配方进行5.26mg/支的规格冻干粉针制备时，发现每个批次冻干时间达到40多个小时，生产效率很低。
发明内容
为克服上述现有倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，以期一方面提高倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的稳定性，另一方面缩短冻干和复溶时间。
为了实现发明目的，发明人提供如下的技术方案：
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，灌装后进行冻干处理（冻干又称真空冷冻干燥），其中，冻干的升华干燥阶段和解析干燥阶段全程充入氮气。
发明人发现，在制备倍他米松磷酸钠冻干粉的过程中，升华干燥和解析干燥阶段全程充入氮气，可以显著地提高倍他米松磷酸钠冻干粉的稳定性，在40℃、75%RH的条件下杂质含量基本不变。而且意外地发现，每批产品的冻干时间也明显低于现有技术的冻干时间。并且，制备的冻干粉针剂复溶时间极大的缩短。
作为优选方案，本发明中所述的升华干燥阶段保持真空度在10pa~30pa之间。所述的充入氮气是经过掺气阀门充入，当真空度小于10pa时，打开掺气阀门，氮气进入冻干箱内，当真空度升到30pa时，关闭掺气阀门。
作为优选方案，本发明中所述的解析干燥阶段保持真空度在10pa以下。
作为优选方案，本发明中所述的冻干处理按以下步骤操作：
（1）预冻：设定温度为-40 ~ -50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2~3小时，使药液冻结完全；
（2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa ~30pa之间，将油温升至-5℃，将油温在-5℃维持6~8个小时；
（3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后在40℃维持3~4小时；
（4）冻干结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
作为优选方案，本发明中所述的将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，倍他米松磷酸钠的含量为0.26- 0.53%（w/v）。
作为优选方案，本发明中所述的将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，辅料包含赋形剂和pH调节剂，先将赋形剂与部分注射用水配制成溶液，再将倍他米松磷酸钠溶于以上溶液，接着加入余量注射用水，赋形剂与注射用水的比例为2~4%（w/v），再用pH调节剂调节pH值至7.0~9.0，除菌过滤后灌装。
作为更优选方案，本发明中所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖中的一种。
作为更优选方案，本发明中所述的pH调节剂选自稀盐酸（即质量分数低于37%的盐酸）、氢氧化钠溶液中的一种。
按照专利文献CN200510011071.2的配方配制的药液在该申请所述的冻干条件：-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时。本发明的发明人发现，启动真空泵后，冻干箱内压力低于1Pa，当油温在20小时内逐渐升温到10℃的过程中，品温升得很慢，因此在20小时的时候，品温最高才达到了-25℃；而在10℃真空干燥10小时结束的时候，管制瓶中发现还有结冰没有完全升华，以至于升温到40℃干燥2小时的时候，没有完全升华的冰块熔化，干燥失败。但当油温从-45℃升温到10℃的时间由20小时延长到28小时后，虽然制得的产品能够符合要求，但冻干时间大大延长。仅升华干燥工序的时间需要38小时以上，因此当采用CN200510011071.2记载的这种冻干工艺条件时，每批冻干粉制剂的生产时间要长达40小时以上，才能保证得到的粉针剂符合要求。显然，CN200510011071.2记载的这种冻干工艺能源消耗大，生产效率低。另外，用该方法所制得的冻干粉针剂，在加速稳定性考察中发现杂质含量增加较快。
本发明通过在冻干的升华干燥阶段和解析干燥阶段全程充入氮气，与CN200510011071.2的配方制备的同规格倍他米松磷酸钠冻干粉针剂相比，稳定性更好。另外，通过优化冻干工艺，把真空度升到10~30Pa后，升华干燥阶段品温的升温速度明显加快，当在升华干燥阶段油温优选了温度为-5℃时，可以使得制品的升华速度大大加快，使得升华干燥阶段总时间被降低到11小时以下，并且不会发生局部熔化而导致冻干失败，从而提高了生产效率，并大大节约了能源。
与现有技术相比，本发明有效效果是：
1、本发明制备的倍他米松磷酸钠冻干粉针剂在储存过程中杂质基本不变。
2、本发明极大缩短了生产时间，有利于节约能源。
3、本发明可缩短复溶时间，给临床上的使用带来更大的便利。
4、本发明制备的倍他米松磷酸钠冻干粉外观呈疏松块状物，不会萎缩、坍塌。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例中投料量以1000支粉针剂计算。
实施例中所用的冻干机型号是东富龙LYO-13。
实施例1
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 2.63g
甘露醇 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）甘露醇加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-40℃，在产品温度达到-40℃后，保温3小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa~30pa之间（所述的充入氮气是经过掺气阀门充入，当真空度小于10pa时，打开掺气阀门，氮气进入冻干箱内，当真空度升到30pa时，关闭掺气阀门。），将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持6个小时，
（4.3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持3小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
实施例2
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 5.26g
甘露醇 40g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）甘露醇加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa~30pa之间（所述的充入氮气是经过掺气阀门充入，当真空度小于10pa时，打开掺气阀门，氮气进入冻干箱内，当真空度升到30pa时，关闭掺气阀门。），将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持8个小时，
（4.3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持4小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
实施例3
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 5.26g
乳糖 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）乳糖加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-40℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa~30pa之间（所述的充入氮气是经过掺气阀门充入，当真空度小于10pa时，打开掺气阀门，氮气进入冻干箱内，当真空度升到30pa时，关闭掺气阀门。），将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持8个小时，
（4.3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持3小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
实施例4
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 2.63g
乳糖 40g
稀盐酸或氢氧化钠溶 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）乳糖加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-50℃，在产品温度达到-40℃后，保温3小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa~30pa之间（所述的充入氮气是经过掺气阀门充入，当真空度小于10pa时，打开掺气阀门，氮气进入冻干箱内，当真空度升到30pa时，关闭掺气阀门。），将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持6个小时，
（4.3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持4小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
比较例1（不充入氮气，其他同实施例1）
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 2.63g
甘露醇 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）甘露醇加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-40℃，在产品温度达到-40℃后，保温3小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：保持真空度在10pa~30pa之间，将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持6个小时，
（4.3）解析干燥：保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持3小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
比较例2（不充入氮气，其他同实施例3）
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 5.26g
乳糖 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）甘露醇加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
（4.1）预冻：设定温度为-40℃，在产品温度达到-40℃后，保温2小时，使药液冻结完全，
（4.2）升华干燥：保持真空度在10pa~30pa之间，将油温升至-5℃，然后将油温在-5℃维持8个小时，
（4.3）解析干燥：保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后将油温在40℃维持3小时，
（4.4）冻干处理结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
比较例3（CN200510011071.2工艺）
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 2.63g
甘露醇 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶液 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）甘露醇加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
启动冻干机，-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时，
（5）压胶塞，轧盖，即得倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
比较例4（CN200510011071.2工艺）
一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括：
备料：
倍他米松磷酸钠 5.26g
乳糖 20g
稀盐酸或氢氧化钠溶 适量
注射用水 至1000ml，
制备：
（1）乳糖加入800ml注射用水使溶解，
（2）将倍他米松磷酸钠加入上面步骤（1）的溶液中，使溶解，加入注射用水至1000ml，用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~9.0，
（3）将上述步骤得到的药液用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜精滤，然后灌装于管制瓶中，每支1ml，半压塞，进入下一步冷冻干燥，
（4）冻干处理按如下操作：
启动冻干机，-45℃预冻2小时后，启动真空泵，按冻干曲线逐渐升温干燥20小时内升到10℃，10℃真空干燥10小时，再升温到40℃干燥2小时，
（5）压胶塞，轧盖，即得倍他米松磷酸钠冻干粉针剂。
实验结果：
1、含量稳定性以及杂质含量的对比：
取实施例1~4和比较例1-4的粉针剂，采用各100支，所有样品避光包装，置于40℃，相对湿度75%条件下进行加速试验，结果见下表：
含量及有关物质检测结果表明，在同样储存条件下，冻干的升华干燥阶段和解析干燥阶段全程充入氮气的实施例1~4的产品，杂质含量的增加显著低于在冻干过程中没有充入氮气的比较例1~4的产品。并且实施例1~4的产品含量稳定性也显著比比较例1~4的产品高。说明本发明制得的倍他米松磷酸钠冻干粉制剂，稳定性要显著好于现有技术中的产品。
2、复溶时间对比：
取实施例1~4和比较例1~4的粉针剂，采用各3支，每支加入1ml注射用水，记录粉块完全溶化所需的时间（单位：秒），结果见下表：
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 平均时间 |
| 实施例1 | 9 | 14 | 10 | 11 |
| 实施例2 | 5 | 7 | 11 | 8 |
| 实施例3 | 10 | 9 | 9 | 9 |
| 实施例4 | 14 | 14 | 8 | 12 |
| 比较例1 | 20 | 21 | 17 | 19 |
| 比较例2 | 16 | 19 | 17 | 17 |
| 比较例3 | 56 | 87 | 66 | 70 |
| 比较例4 | 72 | 80 | 81 | 78 |
复溶时间对比结果表明，本发明的倍他米松磷酸钠制备方法不仅缩短了冻干时间，粉针剂的复溶时间也大大缩短，这会给临床上的应用带来很大的便利。
3、外观对比：
| 编号 | 产品外观 |
| 实施例1 | 白色疏松块状物 |
| 实施例2 | 白色疏松块状物 |
| 实施例3 | 白色疏松块状物 |
| 实施例4 | 白色疏松块状物 |
| 比较例1 | 白色疏松块状物 |
| 比较例2 | 白色疏松块状物 |
| 比较例3 | 部分制剂白色疏松块状物；部分制剂熔化，坍塌 |
| 比较例4 | 部分制剂白色疏松块状物；部分制剂熔化，坍塌 |
与采用CN200510011071.2的冻干技术冻干的比较例3和4相比，本发明的制备方法，不仅冻干时间缩短了，其制剂的外观也没有熔化、坍塌。
4、冻干时间比较：
由实施例1~4可见，本发明整个冻干过程只用了不到20个小时，远小于现有技术的40小时，大大提高了生产效率。
Claims (1)
1.一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法，包括将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，灌装后进行冻干处理，其特征在于，冻干的升华干燥阶段和解析干燥阶段全程充入氮气，
所述的冻干处理按以下步骤操作：
（1）预冻：设定温度为-40 ~ -50℃，在产品温度达到-40℃后，保温2~3小时，使药液冻结完全；
（2）升华干燥：充入氮气，保持真空度在10pa ~30pa之间，将油温升至-5℃，将油温在-5℃维持6~8个小时；
（3）解析干燥：充入氮气，保持真空度在10pa以下，设定油温升至40℃，然后在40℃维持3~4小时；
（4）冻干结束后，压胶塞，轧盖，得到倍他米松磷酸钠冻干粉针剂，
所述的将倍他米松磷酸钠以及辅料溶于注射用水，倍他米松磷酸钠的含量为0.26-0.53%（w/v）；辅料包含赋形剂和pH调节剂，先将赋形剂与部分注射用水配制成溶液，再将倍他米松磷酸钠溶于以上溶液，接着加入余量注射用水，赋形剂与注射用水的比例为2~4%（w/v），再用pH调节剂调节pH值至7.0~9.0，除菌过滤后灌装，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖中的一种，所述的pH调节剂选自稀盐酸、氢氧化钠溶液中的一种。
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| CN101897672A (zh) * | 2009-05-27 | 2010-12-01 | 华北制药集团制剂有限公司 | 一种注射用阿昔洛韦冻干制剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 药品冻干过程中各关键环节的控制及常见问题分析;蔡继兰等;《药学研究》;20131231;第32卷(第3期);第179-182页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105796509A (zh) | 2016-07-27 |
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