CN103304424B - 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 - Google Patents
一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂。所述的二氯醋酸二异丙胺化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.7°、13.8°、16.3°、16.9°、18.8°、24.4°、26.0°、29.2°、30.8°、32.2°、32.9°显示。所述复方药物组合物注射剂的有效成分为本发明所述的二氯醋酸二异丙胺化合物和葡萄糖酸钠的复方药物组合物注射剂。有效成分为本发明制备的二氯醋酸二异丙胺化合物的复方二氯醋酸二异丙胺组合物冻干粉针和注射液相比现有技术稳定性有显著提高，注射液处方中添加醋酸钠可以进一步提高稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂。
背景技术
二氯醋酸二异丙胺，其化学结构上具有4个甲基，可提供机体合成胆碱所需要的甲基。胆碱在体内参与脂肪代谢，胆碱是磷脂的组成部分，卵磷脂能与脂肪、胆固醇及蛋白质一起构成脂蛋白而易溶于血浆，肝内脂肪以脂蛋白的形成运到肝外以减少肝内沉积的脂肪。长期的临床使用证实二氯醋酸二异丙胺具有改善肝脏机能、促进受伤肝细胞的再生，提高组织细胞呼吸及氧呼吸率的功能，减低肝内脂肪的聚积。用于急、慢性肝炎、脂肪肝、早期肝硬化、黄疽及一般肝脏机能障碍。
鉴于二氯醋酸二异丙胺在肝病治疗上的显著作用，得到一种稳定性更高的二氯醋酸二异丙胺化合物对于在二氯醋酸二异丙胺的临床使用具有重要的意义。
为此，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的二氯醋酸二异丙胺化合物，该化合物具有极高的质量稳定性。二氯醋酸二异丙胺在临床上的使用一般为和葡萄糖酸钠组成复方注射剂，为此，本发明还提供有效成分为本发明所述的二氯醋酸二异丙胺化合物和葡萄糖酸钠的复方药物组合物注射剂及其制备方法，按照本发明的内容可以制备成注射剂，保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了二氯醋酸二异丙胺使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂。
本发明提供的二氯醋酸二异丙胺化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的二氯醋酸二异丙胺化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.7°、13.8°、16.3°、16.9°、18.8°、24.4°、26.0°、29.2°、30.8°、32.2°、32.9°显示。
所述的二氯醋酸二异丙胺化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的二氯醋酸二异丙胺化合物的熔点为123～126℃。
本发明所述的二氯醋酸二异丙胺化合物制备方法包括如下步骤：
1、 25～32℃，100～150转/分的搅拌速度下将二氯醋酸二异丙胺原料按重量比1:6～1:8溶于体积比9:1位乙醇和水的混合溶液中。
2、 保持25～32℃，加入重量为二氯醋酸二异丙胺重量0.8%的活性炭，100～150转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；
3、 20～25℃，在50～75转/分的搅拌速度下，边搅拌边以35ml～45ml/min速度往步骤2的产物中缓慢匀速滴加重量为为步骤1中乙醇和水混合物8～10倍的石油醚；同时以0.6～0.8℃/min速度降温至9～11℃,停止搅拌，以0.2～0.3℃/min速度降温至2～4℃静置养晶8小时，过滤。
4、 将步骤3中过滤得到的滤饼用2倍重量的石油醚洗涤2次，45℃～50℃干燥8小时，即得到所述的二氯醋酸二异丙胺化合物。
本发明所述二氯醋酸二异丙胺化合物制备过程中的二氯醋酸二异丙胺原料为市售品，山东北大高科华泰制药有限公司。
需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的二氯醋酸二异丙胺化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的二氯醋酸二异丙胺化合物和葡萄糖酸钠的复方药物组合物注射剂，所述的组合物注射剂为注射液水针和冻干粉针。基于本发明制备的二氯醋酸二异丙胺的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的二氯醋酸二异丙胺制成多种制剂，但为了得到稳定性更高质量更好的二氯醋酸二异丙胺制剂，本发明优选以下技术方案：
所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇，配制溶剂是注射用水。
所述的冻干粉针剂优选每支含二氯醋酸二异丙胺40mg、葡萄糖酸钠38mg和甘露醇120mg或二氯醋酸二异丙胺80 mg、葡萄糖酸钠76mg和甘露醇80 mg。
所述的冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
1、按处方二氯醋酸二异丙胺40g、葡萄糖酸钠38g、甘露醇120g、注射用水加至2000ml或二氯醋酸二异丙胺80 g、葡萄糖酸钠76g、甘露醇80 g、注射用水加至2000ml。将处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠加入1400ml的注射用水中， 30～35℃搅拌溶解，加注射用水至1600ml，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，用醋酸调pH至4.5～6.0，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1产物中加入0.10%（g/ml）的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将步骤2中滤液分装半加塞置于预先降温至－28℃～－23℃冷冻箱内，保持1小时， 以0.5℃/min～0.8℃/min速度降温至至－40℃～－35℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13～15Pa，以0.4℃/min～0.6℃/min速度匀速升温至－16℃～－12℃，在此温度保持2小时，以0.2℃/min～0.4℃/min速度匀速升温至－3℃～2℃，在此温度保持6小时。
③干燥：以0.6℃/min～0.8℃/min速度匀速升温至35℃～38℃，干燥7小时，检验合格后包装即得所述的复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针。
当所述复方药物组合物制剂为注射液水针时，优选规格为1ml:二氯醋酸二异丙胺化合物20mg和葡萄糖酸钠19mg或2ml:二氯醋酸二异丙胺化合物40mg和葡萄糖酸钠38mg或4ml:二氯醋酸二异丙胺化合物80mg和葡萄糖酸钠76mg。
所述的复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液的处方为：
二氯醋酸二异丙胺化合物：20g
葡萄糖酸钠：19g
醋酸钠：5g
注射用水加至1000ml
其制备方法为：
1、加注射用水至800ml，调节水温30℃～35℃将处方量的醋酸钠、葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺化合物依次溶解，用醋酸调pH至4.5～6.0。
2、加注射用水至1000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
本发明人意外发现，在复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液的处方中添加本发明所述量的醋酸钠在本发明二氯醋酸二异丙胺化合物已有很高稳定性的基础长，可以进一步提高复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液的稳定性。以下试验对此说明：
表1 不同处方的复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液
| 处方 | 1 | 2 |
| 二氯醋酸二异丙胺 | 20 | 20 |
| 葡萄糖酸钠 | 19 | 19 |
| 醋酸钠 | 5 | — |
| 注射用水加至 | 1000ml | 1000ml |
以上两个处方按本发明所述的制备方法制备成规格为2ml:二氯醋酸二异丙胺化合物40mg和葡萄糖酸钠38mg复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
将处方1、处方2和市售的同规格的复方二氯醋酸二异丙胺注射液进行影响因素试验分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见下表2～表3。
表2 60℃影响因素试验结果
表3 强光影响因素试验结果
试验结果表明有效成分为本发明制备的二氯醋酸二异丙胺化合物的复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液相比现有技术稳定性有显著提高，处方中添加醋酸钠可以进一步提高稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的二氯醋酸二异丙胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 二氯醋酸二异丙胺化合物的制备
1、25℃，100转/分的搅拌速度下将二氯醋酸二异丙胺原料按重量比1:6溶于体积比9:1位乙醇和水的混合溶液中；2、保持25℃，加入重量为二氯醋酸二异丙胺重量0.8%的活性炭，100转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得滤液；3、 20℃，在50转/分的搅拌速度下，边搅拌边以35ml/min速度往步骤2得到的滤液中缓慢匀速滴加重量为步骤1中乙醇和水混合物8倍的石油醚，同时以0.6℃/min速度降温至9℃,停止搅拌，以0.2℃/min速度降温至2℃静置养晶8小时，过滤；4、将过滤得到的滤饼用2倍重量的石油醚洗涤2次，45℃干燥8小时，即得到所述的二氯醋酸二异丙胺化合物。X-射线粉末衍射图见附图1，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.7°、13.8°、16.3°、16.9°、18.8°、24.4°、26.0°、29.2°、30.8°、32.2°、32.9°显示，含量为99.88%，熔点为123～126℃。
实施例2 二氯醋酸二异丙胺化合物的制备
1、32℃，150转/分的搅拌速度下将二氯醋酸二异丙胺原料按重量比1:8溶于体积比9:1位乙醇和水的混合溶液中；2、保持32℃，加入重量为二氯醋酸二异丙胺重量0.8%的活性炭， 150转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得滤液； 3、25℃，在75转/分的搅拌速度下，边搅拌边以45ml/min速度往步骤2得到的滤液中缓慢匀速滴加重量为为步骤1中乙醇和水混合物10倍的石油醚；同时以0.8℃/min速度降温至11℃,停止搅拌，以0.3℃/min速度降温至4℃静置养晶8小时，过滤；4、将过滤得到的滤饼用2倍重量的石油醚洗涤2次， 50℃干燥8小时，即得到所述的二氯醋酸二异丙胺化合物。X-射线粉末衍射图与实施例1一致。含量为99.90%，熔点123～126℃。
实施例3 注射用复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针的制备 (规格：二氯醋酸二异丙胺40mg，葡萄糖酸钠38mg)
处方：
二氯醋酸二异丙胺化合物 40g
葡萄糖酸钠 38g
甘露醇 120g
注射用水2000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠加入1400ml的注射用水中， 30℃搅拌溶解，加注射用水至1600ml，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，用醋酸调pH至5.80，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1的产物中加入0.10%（g/ml）的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将步骤2中滤液分装半加塞置于预先降温至－28℃冷冻箱内，保持1小时， 以0.5℃/min速度降温至至－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13Pa，以0.4℃/min速度匀速升温至－16℃，在此温度保持2小时，以0.2℃/min速度匀速升温至－3℃，在此温度保持6小时。
③干燥：以0.6℃/min速度匀速升温至35℃，干燥7小时，检验合格后包装即得所述的复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针。
实施例4 注射用复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针的制备 (规格：二氯醋酸二异丙胺80mg，葡萄糖酸钠76mg)
处方：
二氯醋酸二异丙胺化合物 80g
葡萄糖酸钠 76g
甘露醇 80g
注射用水2000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠加入1400ml的注射用水中， 35℃搅拌溶解，加注射用水至1600ml，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，用醋酸调pH至6.0，加注射用水至2000ml，搅拌均匀。
2、往步骤1产物中加入0.10%（g/ml）的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将步骤2中滤液分装半加塞置于预先降温至－23℃冷冻箱内，保持1小时， 以0.8℃/min速度降温至至－35℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为15Pa，以0.6℃/min速度匀速升温至－12℃，在此温度保持2小时，以0.4℃/min速度匀速升温至2℃，在此温度保持6小时。
③干燥： 0.8℃/min速度匀速升温至38℃，干燥7小时，检验合格后包装即得所述的复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针。
实施例5复方二氯醋酸二异丙胺注射液的制备
（规格1ml: 二氯醋酸二异丙胺20mg，葡萄糖酸钠19mg）
处方：
二氯醋酸二异丙胺化合物：20g
葡萄糖酸钠： 19g
醋酸钠： 5g
注射用水加至1000ml
制成1000支
工艺：
1、加注射用水至800ml，调节水温30℃将处方量的醋酸钠、葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺化合物依次溶解，用醋酸调pH至5.5。
2、加注射用水至1000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
实施例6复方二氯醋酸二异丙胺注射液的制备
（规格2ml: 二氯醋酸二异丙胺40mg，葡萄糖酸钠38mg）
处方：
二氯醋酸二异丙胺化合物：20g
葡萄糖酸钠： 19g
醋酸钠： 5g
注射用水加至1000ml
制成500支
工艺：
1、加注射用水至800ml，调节水温35℃将处方量的醋酸钠、葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺化合物依次溶解，用醋酸调pH至5.8。
2、加注射用水至1000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
实施例7复方二氯醋酸二异丙胺注射液的制备
（规格4ml: 二氯醋酸二异丙胺80mg，葡萄糖酸钠76mg）
处方：
二氯醋酸二异丙胺化合物：20g
葡萄糖酸钠： 19g
醋酸钠： 5g
注射用水加至1000ml
制成250支
工艺：
1、加注射用水至800ml，调节水温33℃将处方量的醋酸钠、葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺化合物依次溶解，用醋酸调pH至6.0。
2、加注射用水至1000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：
将本发明实施例1制备的二氯醋酸二异丙胺化合物和市售的二氯醋酸二异丙胺原料进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4二氯醋酸二异丙胺化合物加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的二氯醋酸二异丙胺化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例3制备的注射用复方二氯醋酸二异丙胺药物组合物冻干粉针和市售的注射用复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表5。
表5注射用复方二氯醋酸二异丙胺加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的二氯醋酸二异丙胺化合物和葡萄糖酸钠的冻干粉针剂稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例5制备的复方二氯醋酸二异丙胺药物组合物注射液和市售的二氯醋酸二异丙胺注射液制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6。
表6复方二氯醋酸二异丙胺注射液加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的二氯醋酸二异丙胺化合物和葡萄糖酸钠的注射液稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (10)
1.二氯醋酸二异丙胺化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
其特征在于：所述的二氯醋酸二异丙胺化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.7°、13.8°、16.3°、16.9°、18.8°、24.4°、26.0°、29.2°、30.8°、32.2°、32.9°显示。
2.根据权利要求1所述的二氯醋酸二异丙胺化合物，其特征在于：所述的二氯醋酸二异丙胺化合物的熔点为123～126℃。
3.权利要求1或2所述二氯醋酸二异丙胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
1） 25～32℃，100～150转/分的搅拌速度下将二氯醋酸二异丙胺原料按重量比1:6～1:8溶于体积比9:1的乙醇和水的混合溶液中；
2）保持25～32℃，加入重量为二氯醋酸二异丙胺重量0.8%的活性炭，100～150转/分搅拌25分钟，过滤除炭后经0.22μm滤膜过滤得滤液；
3）在20～25℃、50～75转/分的搅拌速度下，边搅拌边以35ml～45ml/min速度往步骤2）得到的滤液中缓慢匀速滴加重量为步骤1）中乙醇和水混合物8～10倍的石油醚；同时以0.6～0.8℃/min速度降温至9～11℃，停止搅拌，以0.2～0.3℃/min速度降温至2～4℃静置养晶8小时，过滤得滤饼；
4）将步骤3）中过滤得到的滤饼用2倍重量的石油醚洗涤2次，45℃～50℃干燥8小时，即得到所述的二氯醋酸二异丙胺化合物。
4.有效成分为葡萄糖酸钠和权利要求1或2所述的二氯醋酸二异丙胺化合物的复方药物组合物注射剂，所述的组合物注射剂为注射液水针或冻干粉针。
5.根据权利要求4所述复方药物组合物注射剂，其特征在于：所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂为甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种。
6.根据权利要求5所述复方药物组合物注射剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂每支含二氯醋酸二异丙胺40mg、葡萄糖酸钠38mg和甘露醇120mg；或二氯醋酸二异丙胺80 mg、葡萄糖酸钠76mg和甘露醇80 mg。
7.根据权利要求4所述复方药物组合物注射剂，其特征在于：当所述复方药物组合物制剂为注射液水针时，规格为1ml注射液水针含二氯醋酸二异丙胺化合物20mg和葡萄糖酸钠19mg；或2ml注射液水针含二氯醋酸二异丙胺化合物40mg和葡萄糖酸钠38mg；或4ml注射液水针含二氯醋酸二异丙胺化合物80mg和葡萄糖酸钠76mg。
8.根据权利要求4所述复方药物组合物注射剂，其特征在于：所述复方药物组合物注射剂为注射液水针，每1000ml注射液水针含有20g二氯醋酸二异丙胺化合物、19g葡萄糖酸钠、5g醋酸钠和余量的注射用水。
9.权利要求6所述复方药物组合物注射剂的制备方法，包括如下步骤：
1）按处方：二氯醋酸二异丙胺40g、葡萄糖酸钠38g、甘露醇120g、注射用水加至2000ml，或二氯醋酸二异丙胺80 g、葡萄糖酸钠76g、甘露醇80 g、注射用水加至2000ml，将处方量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠加入1400ml的注射用水中， 30～35℃搅拌溶解，加注射用水至1600ml，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，用醋酸调pH至4.5～6.0，加注射用水至2000ml，搅拌均匀得溶液；
2）往步骤1）所得溶液中加入0.10g /100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
3）冻干：
①预冻：将步骤2）所得滤液分装半加塞置于预先降温至－28℃～－23℃冷冻箱内，保持1小时， 以0.5℃/min～0.8℃/min速度降温至－40℃～－35℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为13～15Pa，以0.4℃/min～0.6℃/min速度匀速升温至－16℃～－12℃，在此温度保持2小时，以0.2℃/min～0.4℃/min速度匀速升温至－3℃～2℃，在此温度保持6小时；
③干燥：以0.6℃/min～0.8℃/min速度匀速升温至35℃～38℃，干燥7小时，即得所述的复方二氯醋酸二异丙胺冻干粉针。
10.权利要求8所述复方药物组合物注射剂的制备方法，包括以下步骤：
1）加80%用量的注射用水，调节水温30℃～35℃将处方量的醋酸钠、葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺化合物依次溶解，用醋酸调pH至4.5～6.0；
2）加注射用水至全量，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成复方二氯醋酸二异丙胺组合物注射液。
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