CN102718693A - 一种卡络磺钠化合物及其组合物 - Google Patents
一种卡络磺钠化合物及其组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102718693A CN102718693A CN2012102221226A CN201210222122A CN102718693A CN 102718693 A CN102718693 A CN 102718693A CN 2012102221226 A CN2012102221226 A CN 2012102221226A CN 201210222122 A CN201210222122 A CN 201210222122A CN 102718693 A CN102718693 A CN 102718693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium sulfonate
- carbazochrome sodium
- bullion
- carbazochrome
- sulfonate compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960004353 carbazochrome sodium sulfonate Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- -1 Carbazochrome sodium sulfonate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M sodium;(5e)-5-(carbamoylhydrazinylidene)-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindole-2-sulfonate Chemical compound [Na+].NC(=O)N\N=C/1C(=O)C=C2N(C)C(S([O-])(=O)=O)CC2=C\1 HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005261 decarburization Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010071229 Procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010051373 Wound haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种卡络磺钠化合物及其组合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。本发明提供的卡络磺钠化合物稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种卡络磺钠化合物及其组合物。
背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)是安络血(Adrenochrome)的化学衍生物。其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物。七十年代在日本首先有其结构报道，其出现的原因主要是改善了安络血水溶性差需要大量加入水杨酸进行助溶时产生的不良反应。这类化学物质都能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。目前国内医学临床用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠口服与安络血类似，用于非急性发作的一般出血的维持止血。而通过肌肉注射或静脉内滴注给药，卡络磺钠的注射剂产品要比安络血有显著的优势。
但研究显示，卡络磺钠注射液长期存放易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理及化学变化，如颜色加深、产生降解产物、有关物质上升；由于其溶解度不好，长期存放中还会导致药物析出。这些不利因素对于产品临床应用有很大影响，临床不良反应显著增加，如局部皮疹、输液时个别患者出现恶心、眩晕及注射部位红、痛，血尿等。
为改善卡络磺钠的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：
CN1332660C公开了一种止血药卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加助溶剂以提高溶液的稳定性，且生产过程需要通氮气以增加药品的稳定性；
专利申请200510037254.1公开了一种卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加抗氧剂和pH调节剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但其公布的灭菌温度要求110℃以下，且灭菌时间短，远低于国家药监局对注射剂的灭菌要求；
专利申请200710191009.5公开了一种卡络磺钠的冻干粉针及其制备方法，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠、甘露醇、赋形剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但由于处方中加入非药用级别辅料，可能导致在临床注射使用中发生不可预知的安全风险。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种卡络磺钠化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种卡络磺钠化合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
其中，本发明所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75~85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液中搅拌滴加体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的体积比为15：1~18：1的乙醇：氯仿混合溶液；滴加的同时以0.5~1.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；
（4）停止搅拌，在5~15min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶18~36小时，过滤，用60%-80%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得所述的卡络磺钠。
发明人在研究过程中发现，将市售卡络磺钠粗品通过本发明上述方法重结晶，得到的卡络磺钠具有更好的稳定性，提高了患者的用药安全。
其中：
本发明所述步骤1中，搅拌速度为20~35rmp，梯度升温的升温速率为2~6℃/min，使卡络磺钠粗品得到更充分的溶解，形成良好的稳定的溶液体系。
所述步骤2中，活性碳的用量为卡络磺钠粗品的0.2~0.5倍，更合适的用量为0.35倍。
所述步骤3中，搅拌滴加为在搅拌转速8~16rmp下、8~24分钟内匀速滴加。如合适的技术方案为在搅拌转速12rmp下、16分钟内匀速滴加完。
所述步骤4中洗涤为以4~8倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次。
最合适的，本发明卡络磺钠采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。
此外，本发明还提供了含有上述卡络磺钠化合物的组合物。
所述组合物可以为冻干粉、粉针或水针。
所述组合物可以含有药学可接受的载体。
譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为水针时，所述药学可接受的载体可以是等渗调节剂，优选为氯化钠。
当所述组合物为水针时，将所述的卡络磺钠化合物溶于100倍0.9%注射用水配制的生理盐水，0.22μm超滤膜超滤，用2ml安瓿瓶按照20mg/瓶分装，压塞，既得。
所述粉针可以按照现有技术将制备的卡络磺钠化合物直接分装即可。
本发明优选所述组合物为冻干粉。
本发明优选的卡络磺钠冻干粉针剂仅采用卡络磺钠和甘露醇两种原辅料，处方简单，降低了原料种类多导致制剂稳定性下降的可能性。
此外，本发明所述的卡络磺钠冻干粉针剂还可以进一步含有用以调节pH值的缓冲盐，所述缓冲盐的种类包括但并不限于适于药用的磷酸缓冲盐、枸橼酸-枸橼酸钠等，缓冲盐的用量以将冻干前卡络磺钠溶液pH调至5～6为准，优选pH为5.5，具体缓冲盐的用量及其选择为本领域技术人员所掌握。
此外，发明人进一步发现，本发明所述的卡络磺钠冻干粉针剂优选含有卡络磺钠40mg，甘露醇160mg。
此外，本发明还提供了上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
a、称取处方量的卡络磺钠，加入30~50%处方量的注射用水，60~70℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.05％～0.4％活性炭，搅拌循环20~30分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
本发明所述所述步骤d中冻干可以采用现有技术公开的常用冻干技术方案，但为了得到稳定性更高，复溶性及外观更理想的冻干制剂，本发明优选采用如下冻干办法：
预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-45~55℃左右，保温3~5小时，箱内真空度为8~12pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-2~-5℃，保温2小时；再在1-2小时内匀速降温至-15~-25℃，保温1~3小时；
二次干燥阶段：以每小时10~15℃将搁板温度升至5~10℃，再以每小时4~8℃将搁板温度升至28~32℃，继续保温2~3小时。
本发明提供的卡络磺钠冻干粉针制剂处方简单，且稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明卡络磺钠X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
本发明卡络磺钠采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率88.6%，HPLC含量99.81%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例2
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.2倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量3倍的体积比为15：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在8rmp的搅拌转速下于8分钟内匀速滴完，滴加的同时以0.5℃/min的速度将滤液降温至10℃；
（4）停止搅拌，在5min内使溶液降温至0℃，静置养晶18小时，过滤，用4倍量60%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率82.9%，HPLC含量99.76%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例3
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.5倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量6倍的体积比为18：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在16rmp的搅拌转速下于24分钟内匀速滴完，滴加的同时以1.5℃/min的速度将滤液降温至15℃；
（4）停止搅拌，在15min内使溶液降温至5℃，静置养晶36小时，过滤，用8倍量80%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率83.4%，HPLC含量99.76%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例4
处方（以1支计）：实施例1所得卡络磺钠40mg，甘露醇160mg。
a、称取处方量的卡络磺钠，加入40%处方量的注射用水，65℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.2％活性炭，搅拌循环25分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
所述的冻干为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃，保温4小时，箱内真空度为10pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-3℃，保温2小时；再在1.5小时内匀速降温至-20℃，保温2小时；
二次干燥阶段：以每小时12℃将搁板温度升至8℃，再以每小时6℃将搁板温度升至30℃，继续保温2.5小时。
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
实施例5
处方（以1支计）：实施例2所得卡络磺钠50mg，甘露醇200mg。
a、称取处方量的卡络磺钠，加入30%处方量的注射用水，60℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.05％活性炭，搅拌循环20分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
所述的冻干为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度匀速降至-45℃左右，保温3小时，箱内真空度为8pa；
一次干燥阶段：以每小时12℃将搁板温度缓慢升至-2℃，保温2小时；再在1小时内匀速降温至-15℃,保温1小时；
二次干燥阶段：以每小时10℃将搁板温度升至5℃，再以每小时4℃将搁板温度升至28℃，继续保温2小时。
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
实施例6
与实施例4相比，区别点仅在于：
处方（以1支计）：卡络磺钠20mg，甘露醇60mg。
步骤d中冻干过程为：
预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至55℃左右，保温5小时，箱内真空度为12pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-5℃，保温2小时；再在2小时内匀速降温至-25℃,保温3小时；
二次干燥阶段：以每小时15℃将搁板温度升至10℃，再以每小时8℃将搁板温度升至32℃，继续保温3小时。
实施例7
将实施例1的卡络磺钠化合物溶于100倍0.9%注射用水配制的生理盐水，0.22μm超滤膜超滤，用2ml安瓿瓶按照20mg/瓶分装，压塞，得到卡络磺钠水针。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的卡络磺钠结晶的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 99.75％ | 99.53％ | 99.16％ | 98.96％ | 96.25％ |
| 2 | 99.72％ | 99.25％ | 99.03％ | 98.78％ | 95.84％ |
| 3 | 99.70％ | 99.13％ | 97.35％ | 95.04％ | 87.87％ |
| 4 | 99.71％ | 99.05％ | 97.16％ | 94.54％ | 86.96％ |
表2、长期试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.75％ | 99.61％ | 99.48％ | 98.92％ | 97.45％ |
| 2 | 99.70％ | 99.56％ | 99.28％ | 98.45％ | 96.91％ |
| 3 | 99.68％ | 99.20％ | 98.60％ | 96.21％ | 90.55％ |
| 4 | 99.60％ | 99.13％ | 97.85％ | 95.45％ | 89.35％ |
其中样品1为实施例4产品，样品2为实施例5产品；
样品3为中国专利CN200910212269.5实施例1制备的产品；
样品4为市售卡络磺钠原料，HPLC纯99.72％；
本实验说明，本发明提供的卡络磺钠结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。其中以实施例4的稳定性最佳。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (9)
1.一种卡络磺钠化合物，其特征在于，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75~85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液中搅拌滴加体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的体积比为15：1~18：1的乙醇：氯仿混合溶液；滴加的同时以0.5~1.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；
（4）停止搅拌，在5~15min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶18~36小时，过滤，用60%-80%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得所述的卡络磺钠。
3.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤1中，搅拌速度为20~35rmp，梯度升温的升温速率为2~6℃/min。
4.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤2中，活性碳的用量为卡络磺钠粗品的0.2~0.5倍。
5.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤3中，搅拌滴加为在搅拌转速8~16rmp下、8~24分钟内匀速滴加。
6.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤4中洗涤为以4~8倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次。
7.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。
8.含有权利要求1~7任意一项所述的卡络磺钠化合物的组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉、粉针或水针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102221226A CN102718693B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 一种卡络磺钠化合物及其组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102221226A CN102718693B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 一种卡络磺钠化合物及其组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102718693A true CN102718693A (zh) | 2012-10-10 |
| CN102718693B CN102718693B (zh) | 2013-12-04 |
Family
ID=46944598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012102221226A Active CN102718693B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 一种卡络磺钠化合物及其组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102718693B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145603A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-06-12 | 湖北济生医药有限公司 | 卡络磺钠化合物及其药物组合物 |
| CN107382818A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-11-24 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种高纯净度卡络磺钠的合成方法 |
| CN108938626A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-12-07 | 四川联成迅康医药股份有限公司 | 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1759832A (zh) * | 2005-09-09 | 2006-04-19 | 王海燕 | 卡络磺钠注射液及其制备方法 |
| JP4310820B2 (ja) * | 1998-05-28 | 2009-08-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | カルバゾクロムスルホン酸誘導体の製法 |
| CN102018675A (zh) * | 2009-11-11 | 2011-04-20 | 海南利能康泰制药有限公司 | 一种卡络磺钠冻干粉针及其制备方法 |
-
2012
- 2012-06-29 CN CN2012102221226A patent/CN102718693B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4310820B2 (ja) * | 1998-05-28 | 2009-08-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | カルバゾクロムスルホン酸誘導体の製法 |
| CN1759832A (zh) * | 2005-09-09 | 2006-04-19 | 王海燕 | 卡络磺钠注射液及其制备方法 |
| CN102018675A (zh) * | 2009-11-11 | 2011-04-20 | 海南利能康泰制药有限公司 | 一种卡络磺钠冻干粉针及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 周伯庭; 徐平声; 李新中: "大孔树脂法纯化卡络磺钠", 《中国医院药学杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103145603A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-06-12 | 湖北济生医药有限公司 | 卡络磺钠化合物及其药物组合物 |
| CN103145603B (zh) * | 2013-03-15 | 2014-12-17 | 湖北济生医药有限公司 | 卡络磺钠化合物及其药物组合物 |
| CN107382818A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-11-24 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种高纯净度卡络磺钠的合成方法 |
| CN108938626A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-12-07 | 四川联成迅康医药股份有限公司 | 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102718693B (zh) | 2013-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2849456C (en) | Methods for treatment of diseases | |
| CN104721131B (zh) | 一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂及制备方法 | |
| CN102718693B (zh) | 一种卡络磺钠化合物及其组合物 | |
| CN111603439B (zh) | 一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂及其制备方法 | |
| CN102516298A (zh) | 左旋奥硝唑磷酸酯稳定的药用盐及其制备方法和用途 | |
| WO2017117880A1 (zh) | 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物 | |
| CN107205974A (zh) | 一种磺酰胺类药物组合物 | |
| EP2887953A2 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| CN102481287A (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| JP5177785B2 (ja) | 周術期患者用薬剤 | |
| CN114522139B (zh) | 草本抗炎透皮吸收微乳凝胶及其制备方法 | |
| CN105193771A (zh) | 一种盐酸莫西沙星涂膜剂及其制备方法 | |
| CN108653203A (zh) | 可用于静脉注射的人参皂苷Rk3制剂及制备方法 | |
| CN103145603B (zh) | 卡络磺钠化合物及其药物组合物 | |
| WO2017032111A1 (zh) | 二羟基丙酮在制备抗肿瘤的药物中的用途 | |
| CN101756888A (zh) | 一种含异甘草素的温控缓释注射剂及其制备方法 | |
| CN102008461B (zh) | 一种注射用布洛芬药物组合物 | |
| CN100525773C (zh) | 一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法 | |
| CN103655460B (zh) | 一种含氨曲南的注射用药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN102757471B (zh) | 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物 | |
| JP2008189626A (ja) | 経口用グリチルリチン可溶化製剤及びその製造方法 | |
| CN104784109A (zh) | 紫杉烷类药物的温敏缓释药物组合物 | |
| CN103396452B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 | |
| CN103304424A (zh) | 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 | |
| CN102716107B (zh) | 水溶性布洛芬药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20121010 Assignee: Hainan Yi Shun Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Xia Zhihong Contract record no.: 2014360000046 Denomination of invention: Carbazochrome sodium sulfonate compound and composition thereof Granted publication date: 20131204 License type: Common License Record date: 20140304 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220808 Address after: H1708-1711, Mingzhu Square, Jiefang West Road, Qingyunpu, Nanchang City, Jiangxi Province 334000 Patentee after: JIANGXI XINXIANFENG MEDICINE SCIENTIFIC RESEARCH MARKETING CO.,LTD. Address before: Room 1709, Block H, Mingzhu Plaza, Jiefang West Road, Nanchang City, Jiangxi Province, 330002 Patentee before: Xia Zhihong |