CN103396452B - 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 - Google Patents

一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物，其中所述的核黄素磷酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.99°、9.34°、10.90°、16.02°、16.62°、17.13°、19.02°、19.99°、20.74°、22.14°、22.80°、23.68°、27.48°、34.43°、35.12°、36.67°、37.43°和38.45°处显示出特征衍射峰。本发明还提供了一种核黄素磷酸钠组合物，所述核黄素磷酸钠组合物含有上述的核黄素磷酸钠化合物，所述组合物为冻干粉针剂、水针或无菌粉针剂。其中核黄素磷酸钠水针含有如下有效药物组合物成分：核黄素磷酸钠、甘油、枸橼酸等。

Description

一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物。
背景技术
核黄素磷酸钠(Riboflavin Sodium Phosphate，RSP)是核黄素(维生素B2)的磷酸盐形式，而核黄素是参与体内生物氧化作用的重要营养物质，缺乏时可使能量代谢发生障碍。临床上主要用于防治口角炎、舌炎、阴囊炎、结膜炎、脂溢皮炎等核黄素缺乏症。随着研究的深入，除这些典型的核黄素缺乏病外，人们还发现核黄素与癌症、心脏病、高血压、烧伤等有密切关系，利用核黄素作为主要药物或辅助药物将会在这些疾病的治疗中发挥重要作用。临床上常见核黄素的注射剂和口服片剂，然而相关报道显示，核黄素不稳定，因此本发明拟从结晶学角度来对核黄素磷酸钠做进一步研究，以提高制剂的稳定性。
发明内容
本发明目的在于提供一种核黄素磷酸钠组合物，所提供的核黄素磷酸钠组合物具有更好的稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种核黄素磷酸钠化合物，所述的核黄素磷酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.99°、9.34°、10.90°、16.02°、16.62°、17.13°、19.02°、19.99°、20.74°、22.14°、22.80°、23.68°、27.48°、34.43°、35.12°、36.67°、37.43°和38.45°处显示出特征衍射峰。
本发明所提供的核黄素磷酸钠组合物，其稳定性大大提升，提高了患者的用药安全。
根据本发明的核黄素磷酸钠组合物，所述核黄素磷酸钠的制备包括：取核黄素磷酸钠粗品，加入体积为核黄素磷酸钠粗品重量15倍的体积比为7.5：2.5的乙腈：水溶液，60±2℃下搅拌溶解；核黄素磷酸钠粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液控制温度在50±2℃，并滴加体积为核黄素磷酸钠粗品重量2.3倍的体积比为8.5：1.5的甲醇：氯仿溶液，滴加速度为每分钟滴加甲醇/氯仿溶液的1/5，滴加搅拌转速18～22rmp；滴毕，以3.5±0.5℃/min降温至5±2℃，静置18～22小时，过滤，用6：4的水：甲醇溶液洗涤，干燥，得到所述的核黄素磷酸钠组合物。
本发明人发现，将市售核黄素磷酸钠粗品通过本发明方法重结晶，得到的结晶具有更好的稳定性。
根据本发明所述的核黄素磷酸钠化合物，所述洗涤为每次水：甲醇溶液体积用量为核黄素磷酸钠粗品重量的0.5倍，洗涤2次。
根据本发明所述的核黄素磷酸钠化合物，所述活性碳脱色为本领域常规操作，譬如可以为加入重量为核黄素磷酸钠重量0.2倍的活性碳，60±2℃下搅拌30min，过滤。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可在脱色后使用超滤膜过滤。
本发明还提供了一种核黄素磷酸钠组合物，所述核黄素磷酸钠组合物含有上述的核黄素磷酸钠化合物，所述组合物为冻干粉针剂、水针或无菌粉针剂。
根据本发明的组合物，所述组合物含有药学可接受的载体，所述药学可接受的载体包括任选自甘露醇、木糖醇、右旋糖酐、甘油和pH调节剂其中之一或其组合。
根据本发明的组合物，所述pH调节剂包括柠檬酸、乳酸、醋酸或NaOH。
譬如所述组合物可以为冻干粉针剂，如将核黄素磷酸钠4g和甘露醇100g溶解在注射用水中后用柠檬酸调节pH值至3-5，搅拌均匀，微孔滤膜超滤，补加注射用水至2000ml，按照核黄素磷酸钠每瓶4mg剂量分装，冻干：
预冻：将分装的药品置于隔板上，降温至-45℃，保温2-4小时；
升华：将制品升温至-10℃保温3小时，再降温至-35℃保温3小时，抽真空至10-20Pa；
干燥：以每小时5-8℃升温至10℃，再以每小时10℃升温至30℃，保温3小时。
再譬如所述组合物可以为核黄素磷酸钠组合物粉针，如将核黄素磷酸钠组合物按照核黄素磷酸钠剂量4mg/瓶无菌分装后，制成核黄素磷酸钠组合物粉针。
还譬如所述组合物可以为水针，如按照重量份核黄素磷酸钠5-15份、枸橼酸2-2.5份、甘油10-20份、注射用水3-10份配制注射液，以及将注射液pH调节为5.5-6.5的氢氧化钠；
其制备譬如为：取甘油、枸橼酸溶于注射用水，用氢氧化钠调节pH为5.5-6.5，搅拌下加入核黄素磷酸钠，加入剩余注射用水，加活性碳搅拌后过滤，灌装、充氮、高温灭菌，检验合格后包装既得。
上述组方中含有的甘油还可以降低颅脑内压，松弛血管平滑肌，有效改善心肌血液的分布，抑制血小板聚集。
本发明提供的核黄素磷酸钠组合物稳定性好，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明核黄素磷酸钠X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
所述核黄素磷酸钠组合物的制备为：取核黄素磷酸钠粗品100g，加入体积为核黄素磷酸钠粗品重量15倍的体积比为7.5：2.5的乙腈：水溶液，60℃下搅拌溶解；核黄素磷酸钠粗品溶清后，加入0.2倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液控制温度在50℃，并滴加体积为核黄素磷酸钠粗品重量2.3倍的体积比为8.5：1.5的甲醇：氯仿溶液，所述滴加为在搅拌转速20rmp下、5分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度3.5℃/min降温至5℃，静置20小时，过滤，用6：4的水：甲醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为核黄素磷酸钠粗品重量0.5倍，干燥，得到所述的核黄素磷酸钠组合物，收率91.4%，HPLC含量99.96%。
得到的核黄素磷酸钠X射线粉末衍射图谱在6.99°、9.34°、10.90°、16.02°、16.62°、17.13°、19.02°、19.99°、20.74°、22.14°、22.80°、23.68°、27.48°、34.43°、35.12°、36.67°、37.43°和38.45°处显示出特征衍射峰。
实施例2
所述核黄素磷酸钠组合物的制备为：取核黄素磷酸钠粗品100g，加入体积为核黄素磷酸钠粗品重量15倍的体积比为7.5：2.5的乙腈：水溶液，58℃下搅拌溶解；核黄素磷酸钠粗品溶清后，加入0.2倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液控制温度在52℃，并滴加体积为核黄素磷酸钠粗品重量2.3倍的体积比为8.5：1.5的甲醇：氯仿溶液，所述滴加为在搅拌转速18rmp下、5分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度3.0℃/min降温至3℃，静置22小时，过滤，用6：4的水：甲醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为核黄素磷酸钠粗品重量0.5倍，干燥，得到所述的核黄素磷酸钠组合物，收率88.9%，HPLC含量99.92%。
得到的核黄素磷酸钠X射线粉末衍射图谱在6.98°、9.34°、10.91°、16.00°、16.61°、17.13°、19.02°、19.97°、20.76°、22.14°、22.81°、23.69°、27.48°、34.43°、35.14°、36.66°、37.43°和38.44°处显示出特征衍射峰。
实施例3
所述核黄素磷酸钠组合物的制备为：取核黄素磷酸钠粗品100g，加入体积为核黄素磷酸钠粗品重量15倍的体积比为7.5：2.5的乙腈：水溶液，62℃下搅拌溶解；核黄素磷酸钠粗品溶清后，加入0.2倍活性碳脱色30分钟，过滤；滤液控制温度在48℃，并滴加体积为核黄素磷酸钠粗品重量2.3倍的体积比为8.5：1.5的甲醇：氯仿溶液，所述滴加为在搅拌转速22rmp下、5分钟内匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为以速度4.0℃/min降温至7℃，静置18小时，过滤，用6：4的水：甲醇溶液洗涤2次，每次用量为体积为核黄素磷酸钠粗品重量0.5倍，干燥，得到所述的核黄素磷酸钠组合物，收率88.5%，HPLC含量99.89%。
得到的核黄素磷酸钠X射线粉末衍射图谱在6.99°、9.35°、10.91°、16.04°、16.61°、17.15°、19.02°、19.99°、20.72°、22.14°、22.81°、23.68°、27.48°、34.42°、35.13°、36.65°、37.44°和38.46°处显示出特征衍射峰。
实施例4
核黄素磷酸钠粉针的制备：称取实施例1制备的2g核黄素磷酸钠，按照核黄素磷酸钠4mg/瓶无菌分装，加塞、轧盖、包装入库并送检。
实施例5
核黄素磷酸钠水针的制备：称取核黄素磷酸钠10kg、枸橼酸2kg、甘油16kg、注射用水8kg、氢氧化钠0.6kg；
将甘油、枸橼酸溶于5kg注射用水，用氢氧化钠调节pH为5.5-6.5，搅拌下加入核黄素磷酸钠，加入剩余注射用水，加活性碳2kg搅拌30min后过滤，灌装、充氮、120℃高温灭菌30min，检验合格后包装既得。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的核黄素磷酸钠结晶的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果（40℃）
1个月 2个月 3个月 6个月 12个月
1 99.96% 99.93% 99.88% 99.55% 98.58%
2 99.92% 99.90% 99.82% 99.45% 98.50%
3 99.88% 99.85% 99.72% 99.32% 98.32%
4 99.92% 99.88% 99.71% 99.30% 97.28%
5 99.95% 99.92% 99.82% 99.24% 97.89%
表2、长期试验结果（30℃）
3个月 6个月 9个月 12个月 18个月
1 99.95% 99.93% 99.90% 99.64% 99.25%
2 99.91% 99.89% 99.84% 99.55% 98.81%
3 99.87% 99.84% 99.76% 99.45% 98.66%
4 99.94% 99.90% 99.75% 99.46% 98.10%
5 99.96% 99.92% 99.85% 99.42% 98.27%
其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例2产品，样品3为实施例3产品；
样品4为按照如下方法制备：先将核黄素磷酸钠固体溶解于体积为核黄素磷酸钠重量10倍蒸馏水中，用HCl调节溶液的pH值为8.5，在25℃条件下加入体积为核黄素磷酸钠重量2倍的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的体积比为1∶1.5∶1.25；所述无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇加入的速度为2ml/分钟；加入无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为30转/分钟；混合溶剂加完后降温至0℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用90％乙醇洗涤，干燥后2小时，得到核黄素磷酸钠晶体化合物，收率82%，HPLC含量99.63%，再重复上述重结晶，二次重结晶得到的晶体HPLC含量为99.95%。该核黄素磷酸钠晶体化合物X-射线粉末衍射在2θ为6.1°、11.2°、13.4°、14.8°、19.7°、20.8°、23.9°、24.5°、26.9°、27.7°、29.1°、31.0°和31.6°显示有特征峰。
样品5为按照如下方法制备：将核黄素磷酸钠固体按质量比为1∶100加入到蒸馏水1000ml中，溶解均匀，调节溶液的pH值为9.5，将溶液降温至7℃；然后，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，加入与核黄素固体溶液温度相同的无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的混合溶液，边加边搅拌；无水乙醇、无水丙酮和无水1，2-丙二醇的体积比为1∶0.5∶0.05。混合溶剂加入的速度为v＝M/500，其中M＝1000ml，v＝2毫升/分钟，在3小时添加完毕。混合溶剂加完后撤去声场，于20℃条件下静置养晶1小时,过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到核黄素磷酸钠晶体，收率85%，HPLC含量99.74%，重复上述重结晶，二次重结晶得到的晶体HPLC含量为99.97%。该核黄素磷酸钠晶体X-射线粉末衍射在2θ为12.4°、13.3°、14.7°、16.1°、16.9°、18.1°、18.9°、19.9°、20.9°、21.5°、22.7°、24.0°、24.7°、25.4°、26.7°、27.4°和28.2°显示有特征峰。
本实验说明，本发明提供的核黄素磷酸钠结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。

Claims (5)

1.一种核黄素磷酸钠化合物，其特征在于，所述的核黄素磷酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.99°、9.34°、10.90°、16.02°、16.62°、17.13°、19.02°、19.99°、20.74°、22.14°、22.80°、23.68°、27.48°、34.43°、35.12°、36.67°、37.43°和38.45°处显示出特征衍射峰。
2.权利要求1所述的核黄素磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取核黄素磷酸钠粗品，加入体积为核黄素磷酸钠粗品重量15倍的体积比为7.5：2.5的乙腈：水溶液，60±2℃下搅拌溶解；核黄素磷酸钠粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液控制温度在50±2℃，并滴加体积为核黄素磷酸钠粗品重量2.3倍的体积比为8.5：1.5的甲醇：氯仿溶液，滴加速度为每分钟滴加甲醇/氯仿溶液的1/5，滴加搅拌转速18～22rmp；滴毕，以3.5±0.5℃/min降温至5±2℃，静置18～22小时，过滤，用6：4的水：甲醇溶液洗涤，干燥，得到所述的核黄素磷酸钠化合物。
3.根据权利要求2所述的核黄素磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，所述洗涤为每次水：甲醇溶液体积用量为核黄素磷酸钠粗品重量的0.5倍，洗涤2次。
4.一种含有权利要求1所述核黄素磷酸钠化合物的核黄素磷酸钠组合物。
5.根据权利要求4所述的核黄素磷酸钠组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉针剂、水针或无菌粉针剂。
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