CN102125550B - 一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法，含有盐酸昂丹司琼和甘露醇，其制备方法为1）配制：将盐酸昂丹司琼及甘露醇按重量比例为1:2～10置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装，半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。

Description

一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸昂丹司琼组合物适用于处理由细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐，也适用于预防和治疗手术后的恶心呕吐。

背景技术

盐酸昂丹司琼化学名称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4-氧代咔唑盐酸盐二水合物。

其结构式为：

 

分子式：C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O

分子量：365.83。

昂丹司琼（Ondansetron）是一种高选择性的5-羟色胺5HT₃受体拮抗剂，是新的强效止吐药。于1989年由英国葛兰素（Glaxo）公司研制成功，制剂有片剂和注射液。适用于处理由细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐，亦适用于预防和治疗手术后的恶心呕吐。昂丹司琼主要通过拮抗外周和中枢神经元5-羟色胺5HT₃受体，阻断化疗或放疗等因素引起小肠释放的5HT₃与受体结合而起止吐作用。

为进一步提高昂丹司琼制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，昂丹司琼本身溶解性差，因此临床制剂多使用其盐酸盐作为活性成分，众所周知，盐酸是挥发性酸，极易挥发，真空条件下，挥发的速度更快。采用传统冻干工艺，由于盐酸昂丹司琼中部分HCl在高真空条件下被抽走，导致盐酸昂丹司琼成盐不彻底，部分昂丹司琼以碱基的形式存在，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用盐酸昂丹司琼中可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免盐酸挥发，改善盐酸昂丹司琼冻干粉针剂复溶性能的技术方案。

CN200410013844.6公开了一种注射用盐酸昂丹司琼冻干粉针剂及其制备方法，由活性物质盐酸昂丹司琼、医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂、注射用水配制而成，没有解决上述技术缺陷。

CN200610151919.6公开了一种能在口腔内迅速崩解和吸收的抗肿瘤辅助药，以盐酸昂丹司琼为主药，加入适当的填充剂、矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片，没有解决上述技术缺陷。

CN02806201.9公开了一种制备二甲氨基-甲基-咔唑酮和昂丹司琼碱的改进方法，以及一种制备具有至少99.0％的纯度的纯二水合昂丹司琼盐酸盐的重结晶方法，没有解决上述技术缺陷。

CN 200510055255.9公开了一种盐酸昂丹司琼口服溶液的剂型和制备方法，没有解决上述技术缺陷。

现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法，对盐酸昂丹司琼这种因提高稳定性需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，本发明可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。

本发明的发明人通过研究实验发现，通过对真空冷冻干燥的主干燥环节分阶段进行适宜的控制，无需显著延长冻干时间，即可有效控制HCl的挥发，获得复溶性能优良的冻干制剂。

首先，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结，通过这一过程，可以使得盐酸昂丹司琼药液冻结成构架牢固而稳定固体，同时具有较大的升华孔道，使得水分能够通畅的被抽走，减少了升华时HCl随水汽被带走的情况。

其次，在升温升华阶段，第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，通过特别对应的温度和真空度控制，使得HCl在温度升高后也不会有明显的挥发。

再次，由于前面的过程已基本完成了主干燥，制品中含水量已经很少，大部分HCl和昂丹司琼以很牢固化学键连接，HCl挥发的风险极低，所以第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，在较短的时间内完成了对残余水分的干燥，使得冻干时间不会显著延长。

最后，制品的最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得，此过程中，仅有极少量的吸附水存在，HCl已几乎不会挥发，较高的干燥温度可以保证制品干燥更加彻底，从而具有更好的稳定性。

通过上述方法可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。

本发明提供的供注射用的盐酸昂丹司琼组合物，具体如下：

一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物，含有盐酸昂丹司琼和甘露醇，按照如下方法制备：

1）配制：将盐酸昂丹司琼及甘露醇按重量比例为1:2～10置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物的制备方法为：

1）配制：将盐酸昂丹司琼及甘露醇按重量比例为1:2～10置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

经冻干的产品中仅含盐酸昂丹司琼、甘露醇和pH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。

本发明供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法，对盐酸昂丹司琼这种因提高稳定性需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。本发明大大提高了供注射用的盐酸昂丹司琼组合物的复溶性能，制备的供注射用的盐酸昂丹司琼组合物质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。

实施例1：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                           90g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例2：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                          450g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例3：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          360g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例4：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          450g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例5：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          540g

    注射用水       加至             30Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例6：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                           90g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例7：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                          450g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以14℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例8：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                          225g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以13℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例9：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     45g

    甘露醇                          180g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例10：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          180g

    注射用水       加至             20Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例11：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          900g

    注射用水       加至             40Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例12：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          540g

    注射用水       加至             30Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以14℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续5.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例13：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          450g

    注射用水       加至             25Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以13℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例14：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          360g

    注射用水       加至             25Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以11℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例15：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          900g

    注射用水       加至             30Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例16：

处方：

    盐酸昂丹司琼                     90g

    甘露醇                          180g

    注射用水       加至             30Kg

配制：

将盐酸昂丹司琼及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸昂丹司琼组合物。

实施例17：

按实施例1～16各分别制备供注射用的盐酸昂丹司琼组合物，再分别检查pH值、复溶性、可见异物、澄清度及不容性微粒，其结果见表1：

 

从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例6～16）与现有技术（实施例1～5）比较，显著提高了盐酸昂丹司琼组合物的复溶性能，在pH值、可见异物、澄清度及不容性微粒的质量控制水平上具有明显优势。

Claims (2)

1.一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物，其特征在于含有盐酸昂丹司琼和甘露醇，按照如下方法制备：

1）配制：将盐酸昂丹司琼及甘露醇按重量比例为1:2～10置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

2.一种权利要求1所述的供注射用的盐酸昂丹司琼组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：

1）配制：将盐酸昂丹司琼及甘露醇按重量比例为1:2～10置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至4.2；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸昂丹司琼溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸昂丹司琼药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸昂丹司琼药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；

c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，

第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，

第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，

最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。