CN113908129B - 一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用利福平冻干粉针及其制备方法，在5～25℃的条件下向注射用水中先加入抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入原料药利福平，再控制pH调节剂氢氧化钠的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0‑8.6，制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品。本发明未采用赋形剂，降低了辅料的用量，在配液的过程中，严格控制原辅料加入顺序，以及精密控制pH调节剂的加入量及加入速度，并密切监控药液pH值，提高了原料药的溶解度；采用本发明的冻干过程，冻干效率高，在具体冻干的过程中，严格控制升温速度和真空度，从而保证药液冷冻均匀，降低了药液中杂质含量，使得冻干后的产品水分含量低，提高了产品的稳定性。

Description

一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用利福平冻干粉针及其生产方法。
背景技术
利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素，属于大环内酰胺类抗生素，能抑制细菌DNA转录合成RNA，临床上用于治疗肺结核或其他结核病。注射用利福平在不能耐受口服治疗时，作为利福平口服制剂的替代，与其它抗结核药联合用于治疗各种类型结核病，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。注射用利福平于1989年在美国上市，商品名为
Figure BDA0003328288660000011
。
中国专利CN103976959A提供了一种利福平冻干粉针及其制备工艺，选择硫代硫酸钠作为抗氧剂，氢氧化钠调节pH，冻干工艺为：1、-40℃，保温3h；升温至-15℃，真空度在20pa，直至升华完成，继续维持5h；以6℃/h升温至15℃，升温时间5h，保温时间11～13h。由于利福平在水中几乎不溶，在碱性条件下溶解度会显著增大，但易氧化成相应的醌性衍生物，该专利并未控制加碱速度，且采用活性炭控制内毒素，而现阶段活性炭已不推荐在注射剂中使用，存在引入其他安全隐患的风险；采用-15℃升华干燥，温度偏低，周期较长，整体能耗较高。
中国专利CN105012249A提供了一种注射用利福平及其制备方法，选择亚硫酸氢钠为抗氧剂，并加入赋形剂，用于提高利福平溶解速率，改善利福平的外观，配液过程采用氢氧化钠作为pH调节剂，并采用活性炭；冻干工艺为：1、-2～-5℃过冷0.5h，-45℃，保温2h～3h；2h升温至5℃，真空度在2mbar，维持8～10h；0.5h内升温至25℃，极限真空，保温时间3h～5h，整体杂质水平偏高。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种注射用利福平冻干粉针，具有临床使用方便，复溶时间快，杂质含量低，稳定性高和安全性高等优点。
本发明的另一目的是提供上述注射用利福平冻干粉针的生产方法。
本发明的技术方案如下：
一种注射用利福平冻干粉针，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5～25℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品；在所述药液的制备过程中，向注射用水中先加入甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入利福平，再控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平100～130份、氢氧化钠3～6份、甲醛合次硫酸氢钠1.5～2.5份。
对于本发明而言，原料药利福平的内毒素<0.375EU/mg，减少了额外控制内毒素步骤，避免二次污染。
对于本发明而言，在配制药液的过程中，控制温度为5～25℃，可以但不局限于5℃、10℃、15℃、20℃或25℃，优选为10～20℃，特别优选为10℃。在药液的配制过程中，当配液温度低于5℃，原料无法完全溶解，极低的温度导致原料溶解度变低，本发明在配制药液的过程中，控制温度为5～25℃，在较低的温度下将原料药溶解于注射用水中，有效避免了高温对原料药利福平的破坏，提高了产品稳定性和质量。
原料药利福平溶液状态不稳定，温度，氧气、酸碱度均影响其稳定性。在本发明中，为了准确控制药液配制过程中的pH，先将pH调节剂配制成质量分数为5～15％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，发现在该pH值范围内，配合其他条件，可以大幅降低药液中的杂质含量，提高药液的质量。在大量实验过程中发现，高于或低于该pH值范围，都会严重影响活性物质的性状，从而造成药液中冻干后，制成粉针剂时，杂质含量偏高，稳定性差。
在一种优选方案中，将pH调节剂先配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，具体可以但不局限于5％氢氧化钠溶液、7％氢氧化钠溶液、9％氢氧化钠溶液或10％氢氧化钠溶液；为了获得更好的效果，将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，并严格控制控制pH调节剂的加料速度。
对于本发明提供的注射用利福平冻干粉针，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5～25℃的条件下制成药液，在配制药液的过程中，加料顺序依次为注射用水、甲醛合次硫酸氢钠、利福平和氢氧化钠溶液，其中原料药利福平必须在抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠加入后，pH调节剂加入前加入，在原料药利福平加料之后需分散均匀，再将pH调节剂配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，并严格控制pH调节剂的加料速度来维持药液的pH值。采用本发明的加料顺序，可以降低原料药利福平的降解，减少了副产物的产生，提高了原料药在药液中的稳定性。
本发明提供的注射用利福平冻干粉针，在配制药液的过程中，将pH调节剂先配制成质量分数为5～10％氢氧化钠溶液，便于控制pH调节剂的加料顺序，提高了原料药的溶解度，缩短了药液的配制时间，提高原料药的稳定性。而较高浓度或者较低浓度氢氧化钠溶液在调节pH时，容易破坏原料药，可以避免原料药利福平因pH敏感不稳定而容易降解的问题，从而降低药液的稳定性和质量。
在一种优选方案中，pH调节剂采用精确地蠕动泵方式加入，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟～0.25份/分钟，优选地，pH调节剂的加入速度为0.10份/分钟～0.15份/分钟。例如，可以梯度方式分三次加入，每1000份所述药液中，以氢氧化钠的重量份为3～6份计，第一次加入总重量份的40～60％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌5～10min；第二次加入总重量份的30～35％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌10～30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，并促成药液中杂质含量较低，且提高产品稳定性。
对于本发明而言，在配制药液的过程中不需要额外添加赋形剂，即可得到复溶时间快，杂质含量低，稳定性高和安全性的产品，使得注射用利福平的配方组成更为简单，降低额外添加赋形剂带来的风险。
在一种优选方案中，本发明提供的注射用利福平冻干粉针，在配制药液的过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.0～5.0份、甲醛合次硫酸氢钠2份。
在一种更优选方案中，在配制药液的过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.3份、甲醛合次硫酸氢钠2份。
对于本发明而言，在配制所述药液的过程中，待原料药利福平完全溶解定容后，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤。
对于本发明而言，冻干的过程如下：
(1)灌装后的药液在5℃～10℃上料；
(2)降温至-5℃～-8℃，保持0.5～1h；
(3)继续降温至-35℃～-45℃，保持3小时～4小时；
(4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃～0℃，升温时间1小时～3小时，保持时间4～8小时；
(5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至25℃～40℃，升温时间3小时～5小时，保持时间4～8小时。
采用本发明的冻干过程，冻干效率较高，在具体冻干的过程中，严格控制升温速度和真空度，从而保证药液冷冻均匀，降低了药液中杂质含量，利于升华干燥，除去产品中大部分水，显著缩短了冻干周期，使得冻干后的产品水分含量低，提高了产品的稳定性。
对于本发明而言，在配制所述药液的过程中，待原料药利福平完全溶解定容后，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤。
在一种优选方案中，灌装后的药液冻干后，采用氮气补气，充入经除菌过滤的氮气至-0.05～-0.03MPa，再压塞，即得注射用利福平冻干粉针。对于本发明而言，在冻干后采用氮气进行补气，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，使得制成的冻干粉针被氮气包裹，隔绝了空气中的氧气，进一步提高了产品的稳定性。
本发明还提供了上述注射用利福平冻干粉针的生产方法，它包括以下步骤：
(1)在配液罐中加入部分5℃～25℃注射用水，在保持温度为5℃～25℃的条件下，加入抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠，搅拌溶解后，再缓慢加入利福平，并搅拌至分散均匀；
(2)先将pH调节剂先配制成质量分数为5～15％氢氧化钠溶液，再控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，加入剩余的注射用水定容至1000份，搅拌得药液；
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，灌装，冻干后即得成品。
在本发明中，以利福平为活性成分，甲醛合次硫酸氢钠为抗氧剂，氢氧化钠作为pH调节剂，通过调节溶液pH值，提高原料溶解度。原料药利福平溶液状态不稳定，温度，氧气、酸碱度均影响其稳定性。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，注射用水的加入量为其总量的70～90％。就本发明而言，在药液的配制过程中，注射用水的加入量可以但不局限于75％、80％、85％或90％，在定容前，调节溶液的pH至8.0～8.6，可以保证定容前后pH基本一致。
优选地，活性药利福平内毒素<0.375EU/mg，减少了额外控制内毒素步骤，可以有效的保证产品安全性。
在一种方案中，在步骤(1)中，控制加入的注射用水的温度为5～25℃，可以但不局限于5℃、10℃、15℃、20℃或25℃，优选为10～20℃，特别优选为10℃。在药液的配制过程中，当配液温度低于5℃，原料无法完全溶解，极低的温度导致原料溶解度变低，本发明在配制药液的过程中，控制温度为5～25℃，在较低的温度下将原料药溶解于注射用水中，有效避免了高温对原料药利福平的破坏，提高了产品稳定性和质量。
本发明通过对注射用水的温度和初始加入注射用水的量进行调控，在降低对原料药的破坏的同时，可以控制药液中杂质含量和杂质生成，促成所得到的药液在冻干后，制成冻干粉针时，澄清度低，杂质的含量低，复溶时间快，提高了产品稳定性和质量。
原料药利福平溶液状态不稳定，温度，氧气、酸碱度均影响其稳定性。本发明的发明人发现在药液的制备过程中，需要严格控制pH调节剂配制成氢氧化钠溶液时的质量分数和加入速度，可以原料药的溶解度，缩短药液的配制时间，提高原料药的稳定性。而较高浓度或者较低浓度氢氧化钠溶液在调节pH时，容易破坏原料药，可以避免原料药利福平因pH敏感不稳定而容易降解的问题，从而降低药液的稳定性和质量。
在多次尝试后，发现将pH调节剂配制为质量分数为5％～15％氢氧化钠溶液，且必须在原料药利福平分散完全后再加入。在一种优选方案中，pH调节剂采用精确地蠕动泵方式加入，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟～0.25份/分钟，优选地，pH调节剂的加入速度为0.10份/分钟～0.15份/分钟。例如，可以梯度方式分三次加入，每1000份所述药液中，以氢氧化钠的重量份为3～6份计，第一次加入总重量份的40～60％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌5～10min；第二次加入总重量份的30～35％，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，再搅拌10～30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05～0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，并促成药液中杂质含量较低，且提高产品稳定性。
本发明的制备方法中采用pH调节剂调节所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，发现在该pH值范围内，配合其他条件，可以大幅降低药液中的杂质含量，提高药液的质量。在大量实验过程中发现，高于或低于该pH值范围，都会严重影响活性物质的性状，从而造成药液中冻干后，制成粉针剂时，杂质含量偏高，稳定性差。
本发明中在配制药液的过程中控制注射用水的温度和初始加入注射用水的量，在保证原料分散效果及溶解水量的前提下，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对原料药的破坏，降低了药液中杂质含量；配液时严格控制原辅料加入顺序，以及精密控制pH调节剂的加入量及加入速度，有效避免了强碱性环境对原料药的降解；控制冻干过程中的升温速度和真空度，从而保证药液冷冻均匀，降低了药液中杂质含量，利于升华干燥，除去产品中大部分水，使得冻干后的产品水分含量低，澄清度低，杂质的含量低，复溶时间快，提高了产品的稳定性；冻干后采用氮气进行补气，使得制成的冻干粉针被氮气包裹，隔绝了空气中的氧气，进一步提高了产品的稳定性。
采用本发明的技术方案，优势如下：
(1)本发明在5℃～25℃的条件下配制药液，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对原料药的破坏，降低了注射液中杂质含量，提高了药液的稳定性和质量。
(2)与现有技术相比，本发明未采用赋形剂，降低了辅料的用量，在配液的过程中，严格控制原辅料加入顺序，以及精密控制pH调节剂氢氧化钠的加入量及加入速度，并密切监控药液pH值，提高了原料药的溶解度，并有效控制了杂质增长，利于产品稳定性；控制原料药的内毒素<0.375EU/mg，减少了额外控制内毒素步骤，可以有效的保证产品安全性。
(3)本发明在配液的过程中，原料药利福平浓度极高(100～130mg/ml)，且利福平在水中几乎不溶，可在无赋形剂的情况下保持良好的外观以及较快的复溶时间，方便临床使用。
(4)采用本发明的冻干过程，冻干效率高，在具体冻干的过程中，严格控制升温速度和真空度，从而保证药液冷冻均匀，降低了药液中杂质含量，利于升华干燥，除去产品中大部分水，显著缩短了冻干周期，使得冻干后的产品水分含量低，提高了产品的稳定性。
(5)本发明将灌装后的药液冻干后，采用氮气补气，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，使得制成的冻干粉针被氮气包裹，隔绝了空气中的氧气，进一步提高了产品的稳定性。
具体实施方式
为了更加清晰的描述本发明的技术方案，下面通过相关实施例详细进一步说明，应当指出的是，在本发明构思的基础上进行若干的形变和改进，均属于本发明范畴。
实施例1
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.4，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4.3份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
实施例2
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在20℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.4，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的20℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为20℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4.3份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
实施例3
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.6，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠5.0份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.6，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为5.0份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的50％，控制加料速度为0.25份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的30％，控制加料速度为0.25份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.6，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
实施例4
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.0，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.0，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.25份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.25份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.0，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
实施例5
除冻干过程与实施例1不同，其他内容与实施例1相同，冻干的过程具体如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-5℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例1
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在30℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.4，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的30℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为30℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4.3份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例2
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，不控制加料速度直接加入步骤(1)中所得混合溶液中，搅拌至原料药利福平完全溶解，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例3
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠2份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，备用；在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入2份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，以氢氧化钠的重量份为4.3份计，先加入总重量份的80％，搅拌均匀后缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)控制剩余pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：采用蠕动泵加入，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(1)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例4
一种注射用利福平冻干粉针，由硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、硫代硫酸钠3.14份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入3.14份硫代硫酸钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4.3份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(1)中加入氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其浓度为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
(1)灌装后的药液在10℃上料；
(2)降温至-5℃，保持1h；
(3)继续降温至-35℃，保持4小时；
(4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
(5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例5
一种注射用利福平冻干粉针，由甲醛合次硫酸氢钠、利福平、氢氧化钠和注射用水在10℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后即得成品，其中，在所述药液的制备过程中，以pH调节剂调节其pH值至8.4，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：活性原料药利福平120份、甲醛合次硫酸氢钠1份、氢氧化钠4.3份。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量80％的10℃的注射用水，开启搅拌，在保持温度为10℃的条件下，每1000份药液中加入1份甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后，缓慢加入120份利福平，搅拌使分散均匀；
(2)将pH调节剂先配制成质量分数为10％氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤(1)中所得混合溶液的pH值至8.4，具体操作为如下：以氢氧化钠的重量份为4.3份计，采用蠕动泵分三次加入，第一次加入总重量份的58％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌10min；第二次加入总重量份的35％，控制加料速度为0.125份/分钟，再搅拌20min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.125份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解，整个加料过程中监控pH值至8.4，再加入剩余的注射用水定容，得药液。
(3)药液配制完成后，进行除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤，再灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa～-0.03MPa，压塞，即得。
其中，
上述步骤(1)中原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg。
上述步骤(2)中加入pH调节剂氢氧化钠时，以氢氧化钠溶液的形式加入，其质量分数为10％。
上述步骤(3)中，冻干的过程如下：
1)灌装后的药液在10℃上料；
2)降温至-5℃，保持1h；
3)继续降温至-35℃，保持4小时；
4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至-10℃，升温时间3小时，保持时间6小时；
5)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至35℃，升温时间3小时，保持时间6小时。
比较例6
除冻干过程与实施例1不同，其他内容与实施例1相同，具体操作如下：
(1)灌装后的药液在25℃上料；
(2)继续降温至-35℃，保持4小时；
(3)控制真空度极限真空，升温至-15℃，升温时间3小时，保持时间10小时；
(4)控制真空度为0.01Mpa～0.05Mpa，升温至15℃，升温时间3小时，保持时间10小时。
比较例7:参照中国专利CN103976959A
一种注射用利福平冻干粉针，配方如下：利福平450g、硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)14.1g、氢氧化钠15.3g、药用炭6g和注射用水6L。
详细的制备过程如下：
(1)在配液罐中加入总量92％的注射用水，从配液罐中取0.75kg注射用水，加入氢氧化钠配成2％的溶液备用；从配液罐中取1kg注射用水，加入硫代硫酸钠，搅拌溶解后投入配液罐中；
(2)配液罐充氮，加入利福平，搅拌成混悬液；
(3)将氢氧化钠溶液缓慢加入配液罐中，继续搅拌至完全溶解，测定pH值为8.0，保持配液罐内充氮。
(4)称取药用炭，加注射用水配制成糊状，加入配料罐中，搅拌均匀后静置吸附20分钟；
(5)以钛棒过滤脱炭，用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，0.20μm聚醚砜除菌滤芯精滤至无菌罐中；
(6)开启无菌罐至灌装料液循环泵，10分钟；停料液循环泵，用过滤除菌的氮气保压；
(7)灌装，半压塞，冻干后压塞即得。
其中，
上述步骤(7)中，冻干的过程如下：
1)3h内降温至-40℃，保持3小时；
2)控制真空度为0.02Mpa，升温至-15℃，保持15h直至升华完成(水线消失)，继续保持5小时；
3)控制真空度为0.02Mpa，以6℃/h的速度升温至15℃，升温时间5小时，保持时间12小时。
比较例8：
除冻干过程与实施例1不同，其他内容与实施例1相同，冻干的过程参考中国专利CN105012249A，具体操作如下：
(1)-2℃过冷0.5h；
(2)继续降温至-45℃，保持时间2h；2h升温至5℃，保持时间10h，真空度2.0×10- 1mbar；
(3)0.5h内升温至25℃，极限真空，然后保持3h。
效果分析如下：
本发明实施例和对比例得到的冻干粉针，其相关的效果数据见表1。
表1各实施例与对比例的效果对比
Figure BDA0003328288660000171
/>
Figure BDA0003328288660000181
上述结果表明，采用本发明提供的药液配制方法及冻干过程，制备的样品各项指标均较好，利福平溶解对pH依赖较显著，其中实施例4由于pH为8.0，pH值较低，导致溶解时间较长，当pH<8.0时，原料药直接无法溶解；对比例1在配液过程中温度偏高，杂质显著增加；对比例2配液时未精确控制pH调节剂的加入速度，导致杂质显著增加；对比例3中原料药利福平在部分pH调节剂加入后再投入，原料药处于强碱环境中，醌式杂质及其他各杂质均显著增加；对比例4将抗氧剂替换成硫代硫酸钠，抗氧效果不如甲醛合次硫酸氢钠，导致杂质增加；对比例5抗氧剂用量较低，杂质增加；对比例6冻干过程中进箱时未控制板层温度，且无过冷步骤，冻干成品晶粒大小不均一，一次干燥温度及二次干燥温度均偏低，最终成品水分偏高，有关物质显著增加；对比例7采用的配液方式较复杂，需要活性炭除热源，并全程充氮保护，冻干过程同样存在一次及二次干燥温度过低的问题，成品水分较高，有关物质杂质较大；对比例8采用本发明提供的药液配制方法，但冻干过程不同，冻干效果一般，分析原因为本品溶液状态不稳定，进箱前需将板层温度控制在5～10℃内；药液共晶点在-9～-10℃，一次升华干燥时，温度如设置过高，高于崩塌温度，水分很难再抽干，一次升华干燥温度在-10℃～-5℃，既能最大限度保证水分升华干燥，又能保证制品不会出现萎缩及水分过高的问题。
本发明制备的冻干粉针，与市售品种的效果对比，详细效果数据见表2。
表2实施例1与市售品种(RLD)的对比
Figure BDA0003328288660000191
上述结果表明，采用本发明制备方法的冻干粉针，各项指标均优于市售品种。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种注射用利福平冻干粉针，其特征在于，由原料药利福平、抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠、pH调节剂氢氧化钠和注射用水在5~25℃的条件下制成药液，除菌过滤，灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa~-0.03MPa，再压塞，即得成品；在所述药液的制备过程中，向注射用水中先加入甲醛合次硫酸氢钠，溶解完全后加入利福平，再将pH调节剂先配制成质量分数为5~15%氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，其中，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平100~130份、氢氧化钠3~6份、甲醛合次硫酸氢钠1.5~2.5份；
其中，所述pH调节剂的加料过程如下：以氢氧化钠的重量份为3~6份计，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟~0.25份/分钟；
所述冻干的过程如下：
（1）灌装后的药液在5℃~10℃上料；
（2）降温至-5℃~-8℃，维持1h；
（3） 继续降温至-35℃~-45℃，保持3小时~4小时；
（4） 控制真空度为0.01Mpa~0.05Mpa，升温至-10℃~0℃，升温时间1小时~3小时，保持时间6~10小时；
（5） 控制真空度为0.01Mpa~0.05Mpa，升温至20℃~40℃，升温时间3小时~5小时，保持时间4~8小时。
2.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，所述原料药利福平的内毒素＜0.375EU/mg；在制成药液的过程中，控制温度为10~20℃。
3.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，所述pH调节剂的加料过程如下：将所述pH调节剂分三次加入，以氢氧化钠的重量份为3~6份计，第一次加入总重量份的40~60%，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，再搅拌5~10min；第二次加入总重量份的30~35%，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，再搅拌10~30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解。
4.根据权利要求1、2或3所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，每1000份所述药液中含有以下重量份的组分：利福平120份、氢氧化钠4.0~5.0份、甲醛合次硫酸氢钠2份。
5.根据权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针，其特征在于，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤。
6.权利要求1所述的注射用利福平冻干粉针的生产方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）在配液罐中加入部分5℃~25℃ 注射用水，在保持温度为5℃~25℃的条件下，加入抗氧剂甲醛合次硫酸氢钠，搅拌溶解后，再缓慢加入利福平，并搅拌至分散均匀；
（2）先将pH调节剂先配制成质量分数为5~15%氢氧化钠溶液，控制pH调节剂的加料速度维持步骤（1）中所得混合溶液的pH值至8.0-8.6，再加入剩余的注射用水定容至1000份，搅拌得药液；其中，所述pH调节剂的加料过程如下：以氢氧化钠的重量份为3~6份计，pH调节剂的加入速度为0.05份/分钟~0.25份/分钟；
（3）药液配制完成后，进行除菌过滤，灌装，冻干后，充入经除菌过滤的氮气至-0.05MPa~-0.03MPa，再压塞，即得注射用利福平冻干粉针，所述冻干的过程如下：
1）灌装后的药液在5℃~10℃上料；
2）降温至-5℃~-8℃，维持1h，
3） 继续降温至-35℃~-45℃，保持3小时~4小时；
4） 控制真空度为0.01Mpa~0.05Mpa，升温至-10℃~0℃，升温时间1小时~3小时，保持时间6~10小时；
5） 控制真空度为0.01Mpa~0.05Mpa，升温至20℃~40℃，升温时间3小时~5小时，保持时间4~8小时。
7.根据权利要求6所述的注射用利福平冻干粉针的生产方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述注射用水的加入量为其总量的70~90%；所述注射用水的温度为10~20℃；所述原料药利福平的内毒素<0.375EU/mg；在步骤（3）中，采用微孔滤膜除菌过滤，在除菌过滤时，先利用滤膜孔径为0.45μm，滤芯的型号为科百特APS的滤膜粗过滤；再利用滤膜孔径为0.22μm，滤芯的型号为科百特SPSH的滤膜精过滤。
8.根据权利要求7所述的注射用利福平冻干粉针的生产方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述注射用水的加入量为其总量的75~80%；所述注射用水的温度为10℃。
9.根据权利要求7或8所述的注射用利福平冻干粉针的生产方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述pH调节剂的加料过程如下：将所述pH调节剂分三次加入，以氢氧化钠的重量份为3~6份计，第一次加入总重量份的40~60%，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，再搅拌5~10min；第二次加入总重量份的30~35%，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，再搅拌10~30min；第三次加入剩余的pH调节剂，控制加料速度为0.05~0.25份/分钟，搅拌至原料药利福平完全溶解。
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