CN103976959B - 利福平冻干粉针及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种制备注射用利福平冻干粉针及其制备工艺，利福平原料药、注射用水称好备用，加入硫代硫酸钠搅拌溶解后投入配液罐中；配液罐充氮，加入利福平搅拌成混悬液，加入氢氧化钠溶液搅拌均匀，取药用炭加注射用水配制成糊状加入配料罐中，搅拌均匀后静置吸附；以钛棒过滤脱炭；开启无菌液储罐至灌装料液循环泵循环混合，取样检测pH值，用过滤除菌的氮气保压;药液灌装注射剂瓶中，压半塞,放置到冻干机冷冻干燥。本发明具有长期长、产品的质量稳定性和安全性更高，更便于运输和贮藏的优点。可广泛用作注射用利福平冻干粉针及其制备工艺。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种注射用利福平冻干粉针及其制备工艺。
背景技术
目前全世界结核病发病率呈上升趋势,结核病已成为严重危害公共卫生问题之一,利福平在结核病控制中具有重大的作用。但是,对胃肠道有吸收障碍的患者口服利福平胶囊制剂不能发挥其应有的抗结核作用,而利福平静脉制剂则可扬长避短,不仅加快了结核病患者病情控制,而且减少了不良反应的发生。利福平灭菌粉末静脉制剂,治疗结核病疗效显著,具有较强的抗结核作用,不良反应较低,疗效显著。但是利福平灭菌粉末静脉制剂存在产品的质量稳定性、安全性等问题，另外考虑运输及贮藏等因素，粉末静脉制剂及胶囊剂均存在可控性差的问题。解决这些问题已成为急需。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供了一种制备注射用利福平冻干粉针及其制备工艺。一种制备注射用利福平冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将利福平和必须的料配制成水溶液，取利福平450g、硫代硫酸钠（Na2S2O3.5H2O）14.1g、氢氧化钠15.3g、药用炭6g、注射用水6L。其制备工艺是:A、利福平原料药称好后，备用；称取注射用水（约为配液总量的92%）于配液罐中，开启搅拌备用,从罐中放取注射用水将氢氧化钠配成2%的溶液备用；B、从配液罐中放取适量注射用水，加入硫代硫酸钠（Na2S2O3.5H2O）,搅拌溶解后投入配液罐中；C、配液罐充氮，加入利福平，搅拌成混悬液；D、将氢氧化钠溶液通过加料装置缓慢均匀加到配液罐利福平混悬液中，继续搅拌30分钟，利福平即全部溶解。取样检测pH值，必要时继续滴加少量氢氧化钠溶液使得pH在7.8-8.8。此过程保持配液罐内充氮;E、称取药用炭,加注射用水配制成糊状加入配料罐中，搅拌均匀后静置吸附20分钟；F、以钛棒过滤脱炭，用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，用0.20μm聚醚砜除菌滤芯精滤至无菌液储罐中;G、开启无菌液储罐至灌装料液循环泵，将料液循环混合10分钟后，取样检测含量、pH值，然后停料液循环泵,用过滤除菌的氮气保压;H、药液灌装于25ml管制低硼硅注射剂瓶中，6ml/瓶（根据含量结果适当调整），压半塞,每灌装好一盘即及时放置到冻干机搁板;I、冷冻干燥,冻干机中放入制品后，设定程序3小时介质降到-40℃，并维持3小时;采用一次升华法，升介质温度至-15℃，真空度控制在20pa，直到升华完成，升华完成后维持5小时;以6℃/h的速度升介质温度至15℃，5小时升到，维持11-13小时，检查压力升合格后停机，结束整个冻干过程;Z、轧铝盖、抽查严密度、贴签、包装。外包装用纸盒包装，每盒1瓶。本发明的优点是:1、冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。2、在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。3、在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。4、由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。5、干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。6、由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。7、干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。产品的质量稳定性、安全性更高，更便于运输和贮藏。
附图说明:
图1为本发明的工艺流程图.
图中:
具体实施方式:
本发明的一个最佳实施,一种制备注射用利福平冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将利福平和必须的料配制成水溶液，利福平450g、硫代硫酸钠（Na2S2O3.5H2O）14.1g、氢氧化钠15.3g、药用炭6g、注射用水6L。其中利福平根据水分和含量折算后按照102.5%投料（用于抵扣称料后转入配液罐时因残留的损耗、药用炭吸附及精滤吸附），灌装时按照中间体含量计算，按100%灌装。硫代硫酸钠14.1g相当于9gNa2S2O3，浓度为0.15%,药用炭6g用量为药液体积的0.1%，最终去除。其制备工艺的前期工艺是:首先胶塞的清洗灭菌,按照《全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程》的操作规程对胶塞依次进行粗洗5分钟、漂洗30分钟、精洗30分钟、121℃蒸汽灭菌40分钟、120℃热风干燥30分钟、真空干燥30分钟、降温,备用;然后西林瓶的清洗、灭菌,按照《全自动超声波洗瓶机标准操作规程》对西林瓶先用过滤除菌的纯化水清洗，再用过滤除菌的注射用水清洗，然后经过滤除菌的压缩空气吹净瓶内水珠，最后传送至隧道式灭菌干燥机按照《隧道式灭菌干燥机标准操作规程》进行灭菌（设定温度380℃），备用;铝盖的消毒,按照《多功能铝盖清洗机标准操作规程》对铝盖进行干热消毒（设定温度120℃，时间60min）和臭氧（15分钟）消毒，备用。其制备工艺是:A、利福平原料药称好后，备用；称取注射用水（约为配液总量的92%）于配液罐中，开启搅拌备用,从罐中放取注射用水将氢氧化钠配成2%的溶液备用；B、从配液罐中放取适量注射用水，加入硫代硫酸钠（Na2S2O3.5H2O）,搅拌溶解后投入配液罐中；C、配液罐充氮，加入利福平，搅拌成混悬液；D、将氢氧化钠溶液通过加料装置缓慢均匀加到配液罐利福平混悬液中，继续搅拌30分钟，利福平即全部溶解。取样检测pH值，必要时继续滴加少量氢氧化钠溶液使得pH在7.8-8.8。此过程保持配液罐内充氮;E、称取药用炭,加注射用水配制成糊状加入配料罐中，搅拌均匀后静置吸附20分钟；F、以钛棒过滤脱炭，用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，用0.20μm聚醚砜除菌滤芯精滤至无菌液储罐中;G、开启无菌液储罐至灌装料液循环泵，将料液循环混合10分钟后，取样检测含量、pH值，然后停料液循环泵,用过滤除菌的氮气保压;H、药液灌装于25ml管制低硼硅注射剂瓶中，6ml/瓶（根据含量结果适当调整），压半塞,每灌装好一盘即及时放置到冻干机搁板;I、冷冻干燥,冻干机中放入制品后，设定程序3小时介质降到-40℃，并维持3小时;采用一次升华法，升介质温度至-15℃，真空度控制在20pa，直到升华完成，升华完成后维持5小时;以6℃/h的速度升介质温度至15℃，5小时升到，维持11-13小时，检查压力升合格后停机，结束整个冻干过程;Z、轧铝盖、抽查严密度、贴签、包装。外包装用纸盒包装，每盒1瓶。
为了验证本发明制备工艺的优点，我们对本发明工艺制备的利福平冻干粉针产品进行了稳定性试验和动物学毒理试验。
稳定性试验
按照实施例1的方法和原辅料配比制备利福平冻干粉针，进行如下试验，观察产品的外观、水分、含量和有关物质。产品中利福平有关物质和含量测的方法如下：采用高效液相色谱法，(中国药典2010年版二部附录VD)。
【有关物质】取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含利福平1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取利福平对照品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液；另精密量取醌式利福平，N-氧化利福平，甲酰利福霉素SV对照品适量，加乙腈溶解，并定量稀释制成每1ml中各含10μg的溶液，作为杂质对照品溶液，照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的主峰高为满量程的25％。再取对照品溶液，杂质对照品溶液一盒供试品溶液10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分主峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，醌式利福平，N-氧化利福平，甲酰利福霉素SV按外标法以峰面积计算，分别不得过1.5%、0.5%，0.5%，其他各杂质峰面积和应不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。
【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol/L磷酸二氢钾溶液-1.0mol/L枸橼酸溶液（3O:3O:36:4）为流动相；检测波长为254nm。取利福平对照品、醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品、3-甲酸利福霉素SV对照品和利福霉素SV对照品适量，用乙腈制成每1ml中各约含0.04mg的混合溶液，取10μl注入波相色谱仪，各峰间分离度均应符合要求。
测定法取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.08mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利福平对照品适量，同法测定。按外标法计算即得。
其他应符合注射剂项下的各项规定（中国药典2010年版附录IB）
将本发明制备方法制备的产品Ⅰ10瓶，分别加入流动相溶液并稀释制成每1ml中约含利福平0.08mg的溶液，室温下放置，分别于0、1、2、3、5、6小时精密吸取10μl注入液相色谱仪，测量含量，结果如下。
注射用利福平含量测定结果
本发明制备产品复溶效果及含量
将本发明制备工艺制备的产品Ⅰ，置于25℃RH60％的恒温恒湿箱中，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样检测有关项目，结果如下;
注射用利福平室温长期留样考察试验结果
通过该冷冻干燥制备的利福平冻干粉针具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。
动物学毒理试验
1、药理
动物药理试验总结
本品吸收快，血药浓度高，作用也持久，对结核杆菌、麻风杆菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阳性细菌特别是耐各种抗菌素的金黄色葡萄球菌也有强大的作用。对革兰氏阴性细菌亦有一定效能。利福平在0.1N盐酸中（相当于胃液pH）溶解度最大。在动物实验中，在犬25毫克/公斤胃内注入后2～6小时血中含量8.2～14.4微克/毫升，胆汁中34～76微克/毫升，尿中7.9～24.7微克/毫升脑脊液0.54～1.68微克/毫升。由此可知利福平主要由胆汁排出，由大便排泄，尿中亦有部份排出。
2、毒理
急性毒性
小鼠急性毒性LD50约为885mg/kg；大鼠急性毒性LD50约为1720mg/kg；家兔急性毒性LD50约为2120mg/kg。
药物过量
逾量引起的症状：精神迟钝；眼周或面部水肿；全身瘙痒；红人综合征（皮肤粘膜，及巩膜呈红色或橙色）。有原发肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。
逾量的处理：①洗胃，因患者往往出现恶心、呕吐，不宜再引吐；洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的利福平；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。②给利尿剂促进药物排泄。③支持疗法。
药代动力学研究
本药口服吸收良好，口服后1.5～4小时血药浓度达峰值。成人一次口服0.6g后峰浓度可达7～9mg/L；30分钟内静滴0.6g后峰浓度可达17.5mg/L；6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg，峰浓度为11mg/L；3个月至12岁小儿于30分钟内静滴0.3g/m2，峰浓度可达26mg/L。本药的有效浓度可维持6小时，生物利用度为90%～95%。
利福平在体内分布广泛，在许多器官和体液（包括脑脊液）都达到有效的浓度水平。血浆蛋白结合率为80%。未结合部分自由地扩散入组织。本药吸收后可分布到全身大部分组织和体液，依次以肝、胆、肾和肺浓度最高，亦可分布到胸膜腔、腹膜腔、心包腔、关节腔、空洞、房水和胎儿血循环中，脑脊液中较少。当脑膜有炎症时，脑脊液内药物浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度，且可透过胎盘屏障。本药蛋白结合率为80%～91%，分布容积为1.6L/Kg。药物主要在肝脏内代谢，半衰期为3～5小时，多次给药后半衰期可缩短为2～3小时。代谢物25-去乙酰利福平有抗菌活性。
本药主要经胆和肠道排泄，可进入肝肠循环，但5-去乙酰利福平则无肝肠循环。60%～65%的给药量经粪便排除，6%～15%的药物以原形和活性代谢物的形式经尿排出；7%则以无活性的3-甲酰衍生物排除，少量药物亦可经乳汁、泪液、汗液、痰、唾液排出。本药不能经血液透析或腹膜透析清除。
药效学
作用机制：本药为半合成广谱杀菌药，与依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。
抗菌谱:本药对结核杆菌和其他分枝杆菌（包括麻风杆菌）均有明显的杀菌作用，对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、肺炎军团菌等也有一定的抗菌作用，高浓度时可抑制某些病毒、沙眼衣原体的生长。对结核杆菌和其他分歧杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39～1.56μg/mL，对结核杆菌的最低杀菌浓度（MBC）为0.78～3.125μg/mL。
安全性试验研究
过敏试验
本试验考察注射用利福平静脉给药有无致过敏作用。试验动物采用豚鼠。结果：注射用利福平过敏试验阴性。试验结果表明：注射用利福平对豚鼠静脉给药无致过敏作用。
溶血试验
本试验验证注射用利福平对家兔红细胞有无溶血和凝集作用。实验动物采用新西兰家兔。结果：红细胞溶血、凝集判断为阴性。试验结果表明：注射用利福平对家兔红细胞无体外溶血及致凝集作用。
血管刺激试验
本试验验证注射用利福平每日一次，连续五天，家兔耳缘静脉给药有无血管刺激作用。实验动物采用新西兰家兔。结果观察无异常，试验结果表明：注射用利福平对家兔耳缘静脉给药无血管刺激作用，亦未引起血管周围组织病变。
以上研究结果表明注射用利福平静脉给药是安全的。
Claims (2)
1.一种利福平冻干粉针制剂，其特征在于它是由活性成分的利福平和药物可接受的载体成分组成，所述药物可接受的载体成分为硫代硫酸钠、氢氧化钠，利福平与硫代硫酸钠、氢氧化钠的重量比为450∶14.1∶15.3，制备方法包括以下步骤：采用常规工艺将利福平和必须的料配制成水溶液，取利福平450g、硫代硫酸钠14.1g、氢氧化钠15.3g、药用炭6g、注射用水6L，其制备工艺是:A、利福平原料药称好后，备用；称取注射用水为配液总量的92%于配液罐中，开启搅拌备用,从罐中放取注射用水将氢氧化钠配成2%的溶液备用；B、从配液罐中放取适量注射用水，加入硫代硫酸钠,搅拌溶解后投入配液罐中；C、配液罐充氮，加入利福平，搅拌成混悬液；D、将氢氧化钠溶液通过加料装置缓慢均匀加到配液罐利福平混悬液中，继续搅拌30分钟，利福平即全部溶解，取样检测pH值，必要时继续滴加少量氢氧化钠溶液使得pH在7.8-8.8，此过程保持配液罐内充氮;E、称取药用炭,加注射用水配制成糊状加入配料罐中，搅拌均匀后静置吸附20分钟；F、以钛棒过滤脱炭，用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，用0.20μm聚醚砜除菌滤芯精滤至无菌液储罐中;G、开启无菌液储罐至灌装料液循环泵，将料液循环混合10分钟后，取样检测含量、pH值，然后停料液循环泵,用过滤除菌的氮气保压;H、药液灌装于25ml管制低硼硅注射剂瓶中，6ml/瓶，压半塞,每灌装好一盘即及时放置到冻干机搁板;I、冷冻干燥,冻干机中放入制品后，设定程序3小时介质降到-40℃，并维持3小时;采用一次升华法，升介质温度至-15℃，真空度控制在20pa，直到升华完成，升华完成后维持5小时;以6℃/h的速度升介质温度至15℃，5小时升到，维持11-13小时，检查压力升合格后停机，结束整个冻干过程;Z、轧铝盖、抽查严密度、贴签、包装。
2.根据权利要求1所述的一种利福平冻干粉针制剂，其特征在于所述的活性炭用量是最终规定体积的0.01％～0.5％。
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