CN102488887B - 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的药用组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的药用组合物，所述的药用组合物中含有作为赋形剂的蔗糖。本发明提供的药用组合物具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物。更具体地说，本发明涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受量的赋形剂蔗糖。其为冻干组合物。
背景技术
棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。
卡泊芬净(caspofungin)(科赛斯，默克公司)是棘白菌素类抗真菌药的第一个上市的产品，其结构如式I，
其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。中国专利CN1132624C公开了含卡泊芬净、药学上可接受量的赋形剂和药学上可接受量的乙酸盐缓冲体系以形成pH4-7的药用组合物，认为所述的药用组合物中因含有乙酸盐缓冲体系而具有良好的稳定性。美国专利US2010/0137197公开了含卡泊芬净、一种或多种玻璃化转变温度为90℃以上的糖和有效提供pH5-7的乙酸盐缓冲体系的一种冻干组合物，其稳定性要明显好于已上市产品科赛斯(Cancidas)，即中国专利CN1132624C公开的药用组合物，其能够在5℃下保存更长的时间，甚至是在室温下进行保存。然而，该专利所公开的高温下的稳定性数据表明：其在高温下的稳定性并不够理想，低比率的海藻糖配方在较短的时间内就有急剧的降解，即使是稳定性较好的高比率的海藻糖配方也在较短的时间内有较大的降解，无法做到在室温下进行长时间保存。因此需要获得一种在高温下更稳定的配方。
中国专利CN101516387A公开了一种含卡泊芬净的药用组合物，其含有额外的用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净盐的pH调节剂和有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂，其认为所述的药用组合物因含有额外的较少量的乙酸盐pH调节剂而具有更好的稳定性。其稳定性表现最好的实施例4的冻干组合物在2-8℃下稳定性考察12周后，0时和12周时的卡泊芬净％相对峰面积分别为约99.55％和约99.50％，但并未提供能反映该组合物在较高温度下的稳定 性情况的数据。该专利公开的各配方都只公开了在低温环境下的稳定性数据，仅仅证明这些配方获得的冻干组合物在较低温度下具有良好的稳定性。为了便于药品销售环节的运输和储存，需要获得一种更稳定的配方，能在较高温度下仍具有良好的稳定性。
本发明提供的组合物提供了一种更安全，更稳定，可复制的冻干制剂，可在室温下保存，直接用于治疗/预防真菌感染。
发明内容
发明人在对棘白菌素类抗真菌化合物卡泊芬净的化学稳定性研究过程中，尝试了包括蔗糖，乳糖，麦芽糖，以及美国专利US2010/0137197公开的海藻糖在内的多种赋形剂，并对赋形剂的含量与含卡泊芬净的组合物的稳定性的之间的关系进行了研究，意外的发现：以蔗糖作为赋形剂的组合物的化学稳定性明显优于使用其他各类赋形剂的组合物，尤其是蔗糖的含量达到一定浓度范围，其稳定性甚至优于已有报道的该物质的其他各种组合物。由此，发明人完成了本发明。
本发明提供了药物组合物，其包含：
a)式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，和
b)药学上可接受的赋形剂蔗糖。
所述赋形剂蔗糖与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为600∶1-2∶1，优选600∶1-4∶1，更优选为20∶1-4∶1。
在本发明的另一个优选例中提供的药物组合物，其包含：
a’式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐；
b’药学上可接受的赋形剂蔗糖，和
c’pH调节剂。
所述赋形剂蔗糖与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为600∶1-2∶1，优选600∶1-4∶1，更优选为20∶1-4∶1。
所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的pH调节剂；缓冲剂的pH范围优选5-7，更优选5.5-6.5。
本发明提供的药物组合物可通过冻干获得的冻干粉。该冻干粉可通过用水溶液再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。
所述的水溶液优选无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基 苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
本发明另一方面还提供了一种制备含式I化合物的药物组合物的方法，其包含以下步骤：
a.将赋形剂溶于水中或适宜的缓冲溶液中；
b.加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解；
c.过滤步骤b获得的溶液并装入小瓶中冻干。
在本发明另一优选例中，步骤b获得的溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为1-200mg/ml，优选为10-150mg/ml，更优选为20-100mg/ml。
在本发明另一优选例中，步骤b获得的溶液中赋形剂蔗糖的浓度优选为20-600mg/ml，优选40-600mg/ml，更优选为80-600mg/ml，更优选为80-400mg/ml。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本文所用的术语″卡泊芬净″意指卡泊芬净游离碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在EP0620232中。本发明还包括其溶剂合物和/或水合物。
本文所用的术语″卡泊芬净的药学上可接受的盐″意指卡泊芬净的无毒性盐，优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二乙酸盐。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。这类赋形剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或 0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。这些溶剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进一步稀释由此获得的再溶解溶液。
附图说明
图1是实施例中的配方1在40℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 24.066 | 85.39 |
图2是实施例中的配方3在40℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 23.692 | 97.87 |
图3是实施例中的配方1在30℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 24.252 | 92.71 |
图4是实施例中的配方3在30℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 24.579 | 98.99 |
图5是实施例中的配方1在2-8℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 24.130 | 99.15 |
图6是实施例中的配方3在2-8℃下24周的HPLC图谱。
| 峰名 | 保留时间(分钟) | ％面积 |
| 卡泊芬净峰 | 24.119 | 99.20 |
具体实施方式
卡泊芬净HPLC分析方法：
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格：250×4.6mm，S-5um，1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A：0.1％的高氯酸和0.075％的氯化钠溶液(取高氯酸1.0ml和氯化钠0.75g，加水溶解并稀释到1000ml)；
B：乙腈。
梯度条件如下表所示：
| 时间(分钟) | 流量 | A％ | B％ |
| 初始 | 1ml/min | 65.5 | 34.5 |
| 14.5 | 1ml/min | 65.5 | 34.5 |
| 35 | 1ml/min | 50 | 50 |
| 45 | 1ml/min | 35 | 65 |
| 50 | 1ml/min | 20 | 80 |
| 52 | 1ml/min | 20 | 80 |
| 53 | 1ml/min | 65.5 | 34.5 |
| 66 | 1ml/min | 65.5 | 34.5 |
％相对峰面积为该峰的峰面积占总峰面积的百分比。
对比例和实施例所用的卡泊芬净原料均产自于上海天伟生物制药有限公司。
对比例1
卡泊芬净制剂制备
按照专利US2010/0137197的实施例1进行组合物的制备。取海藻糖1.20g溶于3ml水中，之后加入7.5μl的冰醋酸，用1M的氢氧化钠调至pH 5.1，再加入醋酸卡泊芬净0.223g，轻轻搅拌溶解，并用1M的氢氧化钠调至pH 6.0，加水定容到5mL，0.22μm膜过滤，冻干前的组合物(配方1)的组成如下表：
配制好的溶液按0.5mL/瓶分装至2mL的抗生素瓶中，用经110℃烘过夜的胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥程序如下：
a、搁板温度以0.2℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持3000min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-15℃；
h、搁板温度在-15℃下维持900min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
j、搁板温度在-10℃下维持400min；
k、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-5℃；
l、搁板温度在-5℃下维持400min；
m、搁板温度以0.1℃/min的速度升至15℃；
n、搁板温度在15℃下维持720min；
o、搁板温度以1℃/min的速度升至25℃；
p、搁板温度在25℃下维持240min；
q、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干制品分别放置于40℃、75％RH和30℃、65％RH条件下进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，并同样在2-8℃的条件下进行稳定性考察，于12周和24周后取样进行HPLC分析。
对比例2
卡泊芬净制剂制备
按照专利CN101516387A的实施例4进行组合物的制备。取甘露醇0.5g、蔗糖0.75g，溶于20ml水中，之后加入1.05g的卡泊芬净碱，即1.17g的醋酸卡泊芬净，不再调节pH，加水调准到25mL终体积，0.22μm膜过滤，冻干 前的组合物(配方2)的组成如下表：
醋酸卡泊芬净(按碱基计)42mg/ml
蔗糖 30mg/ml
甘露醇 20mg/ml
以1.25ml/瓶的量灌装至小瓶并冻干。冻干制品分别放置于40℃、75％RH和30℃、65％RH条件下进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，并同样在2-8℃的条件下进行稳定性考察，与12周和24周后取样进行HPLC分析。
实施例2
卡泊芬净制剂制备
配制过程为：先将稳定剂蔗糖溶于水中或溶于含有任选的pH调节剂溶液中，再加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解，定容到一定的体积，之后进行冻干。
通过变化卡泊芬净的浓度和/或蔗糖的浓度，以及pH调节剂的pH或浓度得到不同的配方。冻干前的组合物各配方的组成如下表：
各个配方冻干完后，同样进行对比例1中所述的稳定性考察。
实施例3
卡泊芬净制剂稳定性
对比例1和实施例2的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对活性物质进行分析。
40℃稳定性试验结果如下表所示：
30℃稳定性试验结果如下表所示：
2-8℃稳定性试验结果如下表所示：
通过对比以上稳定性试验数据可知：各个配方在2-8℃条件下都非常稳定，12周后和24周后卡泊芬净含量都没有明显的降低。本发明所提供的2-8℃稳定性数据是基于本公司生产的原料药的基础上进行的，其中原料药中含有RRT0.95(相对保留时间为0.95)等的工艺杂质，其在稳定性考察过程中不会发生变化，不会影响稳定性的判断。这也正是专利CN101516387A提供的卡泊芬净％相对峰面积高于本试验提供的数据的原因。
专利CN101516387A所公开的稳定卡泊芬净药用组合物，因其提供的稳定性条件为25℃和2-8℃，其中2-8℃下提供了稳定性数据，其所描述的各组合物在该条件下，总杂质含量普遍不增反降，不符合科学规律或者是测量误差所致。我们在对比例2中仿照其最好的配方进行重复试验，发现其在2-8℃的稳定性条件下未发生明显变化，但在高温稳定性条件下发现其稳定性明显要差于本发明提供的药用组合物。另外，在2-8℃下稳定的配方，由于在实际生产和运输过程存在着许多困难，因此，本发明人致力于摸索出在常温下较稳定的配方。通过上述40℃和30℃的稳定性数据可知，本发明人所提供的卡泊芬净药用组合物在高温下的稳定性有明显的优势。即：含有高浓度的蔗糖的组合物，其稳定性明显要优于低浓度的蔗糖组合物，以及优于专利CN101516387A所描述的添加或少量添加乙酸盐pH调节剂的组合物。
另外，配方1是重复专利US2010/0137197的实施例1进行的对比试验，该专利提供的稳定性数据是卡泊芬净的含量与0时的百分比，受每瓶样品之间的灌装量差异的影响，该值可能会超过100％，这已经由其表3-C中例2-2的30℃下的稳定性数值得到了证实。另外，考虑到0时的卡泊芬净％相对峰面积小于1，因此其数值会普遍高于本试验所得数值，故其数值可比性较小。本试 验所重复的该配方确实证明了其具有较好稳定性，然而本发明所公开的卡泊芬净药用组合物明显比其具有更优越的稳定性。配方1和配方3的HPLC图谱见附图1～6。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (7)
1.用于抗真菌的药用组合物，其特征在于，所述的组合物由以下组成：
a）药用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；和
b）药学上可接受的赋形剂蔗糖；其中所述的赋形剂蔗糖与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为600:1-4:1；
所述的组合物为冻干制剂；
所述药用组合物的制备方法包含以下步骤：
a.将赋形剂溶于水中；
b.加入式I化合物使其溶解；和
c.过滤步骤b获得的溶液并冻干；
其中，所述步骤b获得的溶液中赋形剂蔗糖的含量为80-600mg/ml；
所述步骤b获得的溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的含量为1-200mg/ml。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的式I化合物药学上可接受的盐为有机酸的酸加成盐或其它形式的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤b获得的溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的含量为10-150mg/ml。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤b获得的溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐的含量为20-100mg/ml。
5.如权利要求1-2任一所述的药用组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染药物。
6.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的赋形剂蔗糖与式I化合物或其药学上可接受的盐的重量比为20:1-4:1。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，步骤b获得的溶液中赋形剂蔗糖的含量为80-400mg/ml。
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