KR100800503B1 - 항진균 비경구 제품 - Google Patents

항진균 비경구 제품 Download PDF

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KR100800503B1
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Abstract

에키노칸딘 항진균 화합물과 수성 용매를 함유하는 비경구 제약 제제가 제공되며, 여기서 제제는 에탄올을, 예를 들어 약 20% w/v 에탄올을 포함한다. 비경구 제약 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 안정제, 완충액 또는 등장제를 더 포함할 수 있다. 비경구 제약 제제는 에키노칸딘 항진균 화합물의 저장수명을 연장하고 용해도를 개선하는데 유용하다.
에키노칸딘, 항진균 화합물, 아니듈라펀진, 비경구, 제약, 제제, 에탄올

Description

항진균 비경구 제품{ANTIFUNGAL PARENTERAL PRODUCTS}
본 발명은 약제, 예를 들어 수성 주사용 약제 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
주사용 약품에서 상업적 생존력의 한 양태는 긴 저장수명이다. 1년을 상당히 넘는 저장수명이 전형적으로 요구된다. 이것은 약품이 주로 필요할 때까지 오랜 기간 동안, 예를 들어 6개월에서 1년 이상 저장되기 때문이다. 제품의 유효기간은 약물이 제조된 때부터 시작되지만, 선적을 위한 시험 및 포장은 흔히 얼마간의 시간, 예를 들어 수개월이 걸린다. 주사용 약품에서는 1년 내지 3년 이상의 저장수명이 매우 바람직하다. 이것은 빈번히 사용되지는 않지만 처방시에 특별히 필요한 오랜 기간 동안 저장될 수 있는 약물에 대해서 특히 그러하다.
주사용 약품의 다른 양태는 의사에 의한 제제의 복원이다. 약물은 흔히 "주사용 약물"이라 하는 고체 형태로 수송될 수 있는데, 이것은 다른 성분들을 함유할 수 있으며, 용매 및 다른 성분들의 첨가에 의해 액체 형태로 복원된다.
비경구 약품에 대한 USP(미국약전) 요건은 제품이 사용 전에는 눈에 보이게 투명해야 한다는 것이다. 맑고 투명한 액체의 바이알이 바람직하다. 이 기준을 만족하기 위해서 복원된 액체 제품 중의 미립자의 수가 최소로 유지되어야 한다. 미립자는 비효과적인 용해되지 않은 약물을 나타내며, 모세관을 차단하여 건강상의 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 결정의 투명한 약품은 용액이 최소한의 미세한 용해되지 않은 또는 눈에 보이지 않는 약물 입자를 가질 것을 요구한다.
주사용 약품에서 미립자는 복원 동안 거품형성에 의해 일부 야기될 수 있다. 거품형성은 약물 자체에 의해 일어날 수도, 또는 약물의 용해를 증가시키고 촉진하기 위해 사용된 다른 첨가제인 계면활성제에 의해 야기될 수 있다. 거품형성은 작은 입자들이 용해될 용액으로 들어가는 것을 막아서 복원된 주사용 약품 중에 미립자의 수를 증가시킬 수 있다.
비경구 약품의 다른 양태는 주사용 제제를 복원하는데 필요한 시간이다. 복원은 약물 조성물을 신속히 재용해하여 맑고 투명한 용액을 제공할 수 있는 능력을 필요로 한다. 여기에 더하여, 복원은 수송된 약물 조성물의 오랜 저장 기간 후에 신속이 이루어져야 하며, 이 저장 기간은 예를 들어 1년, 2년, 또는 3년 이상일 수 있다. 전형적으로 수송되었을 때 어떤 약물 조성물들은 1년 이상의 저장수명을 달성할 수 없다. 이것은 저장 후 복원 시간이 너무 길거나, 또는 복원된 제품에 미립자의 수가 너무 많기 때문이다.
에키노칸딘 항진균 화합물과 그의 제조 및 사용 방법이, 예를 들어, PCT WO 00/52037; PCT WO 00/51564; PCT WO 00/34315; PCT WO 00/51567; 및 미국특허 No. 5, 965,525에 설명되어 있다.
빠른 복원, 적은 거품형성, 그리고 긴 저장수명을 갖는 비경구 제약 투여에 유용한 에키노칸딘 제약 제제가 필요하다.
발명의 개요
한 양태에서, 에키노칸딘과 수성 에탄올계 용매, 그리고 선택적으로 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜, 완충액, 안정제, 등장제, 항산화제 또는 벌크화제 같은 하나 이상의 첨가제를 함유하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공된다. 또한, 에키노칸딘을 함유하는 고체 조성물을 복원하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 예를 들어, 약 0.2 내지 1.0%, 또는 약 0.1 내지 2.0%, 또는 약 0.2 내지 2.0% w/v의 아니듈라펀진(anidulafungin)을 포함하는 제약학적으로 허용되는 액체 제제가 제공된다. 제약학적으로 허용되는 액체 제제는 또한, 예를 들어, 약 1.0 내지 4.0mg/mL 또는 약 1.5 내지 3.0mg/mL의 아니듈라펀진을 포함할 수도 있다.
예를 들어, 아니듈라펀진과 물이나 식염수 같은 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 액체 비경구 제제가 제공되며, 이 제제는 약 5% w/v 에탄올 내지 약 50% w/v 에탄올; 약 15-30% w/v 에탄올; 또는 약 20% w/v 에탄올을 포함한다. 제제는 약 10% w/v 내지 약 40% w/v 에탄올과 약 0.2 내지 약 2.0% w/v 아니듈라펀진 또는 선택적으로 약 15 내지 약 30% w/v 에탄올 또는 선택적으로 20% w/v 에탄올을 포함할 수 있다. 또한 제제는 10 내지 약 50% w/v의 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
더 이상으로, 제제는 만니톨, 히스티딘, 리신, 글리신, 수크로스, 프럭토스, 트레할로스, 락토스 또는 이들의 혼합물과 같은 안정제를 포함할 수 있다. 제제는 선택적으로 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트린, 히드록시에틸 스타치, 피콜 또는 젤라틴과 같은 벌크화제를 함유할 수 있다. 제제는 선택적으로 세트리미드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 소르비탄 에스테르와 같은 가용화제나 계면활성제를 함유할 수 있다. 가용화제 또는 계면활성제는 선택적으로 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르일 수 있다. 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트라고도 하며, 예를 들어 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, Tween 80), 폴리소르베이트 40 및 폴리소르베이트 20 등이다. 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80은 예를 들어 Sigma(미주리 세인트루이스)에서 상업적으로 입수가능하다.
제제는 선택적으로 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 또는 포스페이트와 같은 완충액을 포함할 수 있다. 제제는 선택적으로 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨 또는 소르비톨과 같은 등장제를 함유할 수 있다. 제제는 선택적으로 아세톤, 중아황산나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 시스테인, 시스테이네이트 HCl, 디티오나이트 나트륨, 겐티스산, 겐티스산 에탄올아민, 글루타메이트 모노나트륨, 포름알데히드 술폭실레이트 나트륨, 메타비술파이트 포타슘, 메타비술파이트 나트륨, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 티오글리콜레이트 나트륨, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 함유할 수 있다.
또한, 예를 들어, 아니듈라펀진과 물이나 식염수 같은 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공되며, 이 제제는
약 5-30% w/v 에탄올;
약 0.1-2.0% w/v 아니듈라펀진;
약 0.1-1.0% w/v 안정제, 예를 들어 프럭토스;
약 0.1-10% w/v 벌크화제, 예를 들어 만니톨;
약 0.01-5% w/v 완충액, 예를 들어 타르타르산; 그리고
약 0.1 내지 5.0% w/v 가용화제, 예를 들어 폴리소르베이트 80
를 포함한다.
이 제제는 선택적으로 약 2-50% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
또한, 아니듈라펀진과 물이나 식염수 및 에탄올 같은 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공되며, 여기서 아니듈라펀진은 제제를 형성하기 전 6, 9, 12, 15 또는 18개월 이상 고체 형태로 저장되며, 이 제제는 비경구 제제로서 사용하기에 적합하다.
제제는 만일 그것이 비경구 투여에 알맞은 제약학적으로 허용되는 형태라면 "비경구 제제로서 사용하기에 적합"하다. 따라서, 예를 들어, 액체 비경구 제제에 대해서, 입자 함량은 충분히 적으며, 재료는 비경구 투여에 유용하도록 충분히 멸균된다. 비경구 투여에 적합하기 위해서 제제는 눈에 보이게 투명하고 복원된 액체 제품에 있는 입자의 수가 최소로 유지되어야 한다. 예를 들어, 6,000개 미만의 10㎛ 입자가 35mg 아니듈라펀진을 포함하는 10mL 용매 부피에 존재해야 한다. 예 를 들어, 약물이 동결건조되어, 예를 들어 9개월, 12개월, 18개월 또는 24개월 동안 저장된 다음 약물 35mg과 선택적으로 다른 첨가제들을 수성 에탄올계 용매 10mL에 용해시켜 복원시켰을 때, 10,000개 미만, 6,000개 미만, 3,000개 미만, 1,000개 미만, 또는 400개 미만의 10㎛ 입자가 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 10mL 부피에는 1,000개 미만, 600개 미만, 또는 200개 미만의 25㎛ 입자가 있다.
오랜 기간 저장된 약물로부터 형성된 액체 비경구 제제는 복원된 제제 중의 입자 때문에 비경구 투여에 더 이상 적합하지 않게 될 수 있다. 여기 개시된 방법을 사용하면 오랜 기간 저장된 약물로부터 형성되었을 때도 비경구 투여에 적합한 액체 제제가 형성된다. 이것은 약물의 저장수명을 연장시킬 수 있다. 더욱이, 복원에 에탄올계 용액을 사용하면 약물의 더욱 신속한 용해를 가져온다.
또한, 아니듈라펀진을 포함하는 수성 조성물을 물과 같은 에탄올계 수성 용매와 조합하여 아니듈라펀진을 실질적으로 용해시켜 약 5 내지 약 50% w/v 에탄올, 선택적으로 10 내지 약 30% w/v 에탄올을 포함하는 수성 제제를 제조하는 것을 포함하는 비경구 제약 제제를 제조하는 방법이 제공되며, 이 때 선택적으로는 제제를 혼합물이 실질적으로 투명해질 때까지 흔든다. 이 방법은 선택적으로, 아니듈라펀진의 수성 용액과 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜이나 프로필렌 글리콜 같은 첨가제를 동결건조시킴에 의해 아니듈라펀진을 함유하는 고체 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 고체 조성물은 선택적으로 안정제, 완충액, 등장제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
본 방법은 선택적으로 제약학적 용도로서 제조되어 에탄올 물 용매와 조합하 기 전에 1년 이상 저장된 아니듈라펀진을 포함하는 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함하며, 조합 단계는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제로서 사용하기에 적합한 제제를 제조한다.
또한, 아니듈라펀진을 포함하는 제약학적으로 허용되는 고체 제제를 함유하는 바이알; 및 약 10 내지 30% w/v 에탄올의 제약학적으로 허용되는 수성 용액을 포함하는 바이알을 포함하는, 제약학적으로 허용되는 비경구 제약 제제의 수송에 사용하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 선택적으로 첨가제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 안정제, 완충액, 등장제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 키트는 선택적으로 25 내지 200mg의 아니듈라펀진을 포함하는 고체 제제를 함유하는 바이알 및 약 10 내지 30% w/v 에탄올을 포함하는 5 내지 60mL의 수성 용액을 함유하는 제 2 바이알을 함유할 수 있다.
또한, 아니듈라펀진과 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공되며, 여기서 아니듈라펀진은 액체 제제의 형성 전에 6, 9, 12, 15, 또는 18개월 이상 저장되고, 제제는 비경구 제제로서 투여하는데 적합하다.
더 이상으로, 아니듈라펀진을 포함하는 고체 제제와 아니듈라펀진을, 예를 들어 흔들거나 교반함에 의해서 신속히, 예를 들어 400초 미만, 200초 미만, 100초 미만, 또는 60초 미만 내에 용해시키는 효과적인 양의 용매를 조합하여, 제약학적으로 허용되는 비경구 제제를 제조하는 것을 포함하는 비경구 제제를 제조하는 방법이 제공된다. 아니듈라펀진은 제약학적 용도를 위해 제조된 그리고 용매와 조합하기 전에, 예를 들어 1년, 또는 2년 이상 저장된 제제일 수 있다. 아니듈라펀진 의 농도는, 예를 들어 약 1.5 내지 3mg/mL, 또는 약 1.5 내지 5mg/mL이다.
발명의 상세한 설명
아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘을 포함하는 제약학적으로 허용되는 제제가 제공된다.
에키노칸딘
에키노칸딘-형 화합물은, Candida spp.(즉, C. Albicans, C. Parapsilosis, C. Krusei, C. Glabrata, C. Tropicalis, 또는 C. Lusitaniaw); Torulopus spp.(즉, T. Glabrata); Aspergillus spp.(즉, A. Fumigalus), Histoplasma spp.(즉, H. Capsulatum); Cryptococcus spp.(즉, C. Neoformans); Blastomyces spp.(즉, B. Dermatilidis); Fusarium spp.; Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii, Coccidioides immits, 및 Sporothrix schenckii 등을 포함하는 다양한 감염성 진균들의 성장을 억제하는 것 같은 항진균 및 구충 활성을 나타낸다고 알려져 있다(PCT WO 00/51564).
이 종류의 화합물은 또, Pneumocystis carinii의 성장 억제와 같이 면역억제 개체에서 기회감염의 주원인인 어떤 유기체의 성장을 억제하는 것으로도 알려져 있다. 에키노칸딘-형 화합물에 의해 억제되는 다른 원생동물에는 Plasmodium spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp., Cryptosporidium spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomnas spp., 및 Microsporidiosis spp. 등이 있다(PCT WO 00/51564).
결과적으로, 본 발명의 제제는, 예를 들어 전신성 진균 감염이나 진균성 피 부 감염의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 제제는 여기 설명된 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 진균 활성(바람직하게는, Candida albicans 또는 Aspergillus fumigatis 활성) 또는 기생충 활성이 본 발명에 의해 제조된 제약 제제를 진균 또는 기생충과 각각 접촉시킴에 의해서 억제될 수 있다. 용어 "접촉"은 본 발명의 화합물과 기생충 또는 진균의 합체 또는 접합, 또는 분명한 접촉이나 상호 접촉을 포함한다. 이 용어는 억제 메카니즘에 의한 것과 같은, 과정에 대한 어떤 추가적인 제한을 내포하지는 않는다. 본 방법은 화합물 및 이들의 고유한 구충 및 항진균 특성의 작용에 의한 기생충 및 진균 활성의 억제를 포함하도록 정의된다.
또한, 본 발명의 제약 제제를 효과적인 양으로 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 Candida albicans 또는 Aspergillus fumigatis 감염을 치료하는 것을 포함한다. 용어 "효과적인 양"은 진균 활성을 억제할 수 있는 활성 화합물의 양으로 간주한다. 투여되는 용량은 감염의 성질 및 심한정도, 숙주의 나이 및 일반적인 건강, 그리고 항진균제에 대한 숙주의 내성과 같은 요인들에 따라서 변할 것이다. 마찬가지로, 특정한 용량 섭생도 이들 요인에 따라 변할 수 있다. 약물은 하루 동안 1회분의 일일 용량으로, 또는 다수회 분의 용량으로 제공될 수 있다. 섭생은, 예를 들어 2-3일간, 14-30일간, 또는 더 오랫 동안 지속될 수 있다. 전형적인 일일 용량(1회분 또는 나눠진 용량으로 투여되는 때)은 체중 당 약 0.01mg/kg 내지 100mg/kg의 활성 화합물의 투약 수준을 함유한다. 더 이상의 전형적인 일일 용량은 1일 당 약 0.1 mg/kg 내지 60mg/kg 또는 약 0.1mg/kg 내지 40mg/kg 또는 약 0.7 내지 3mg/kg이다. 더 이상의 전형적인 일일 용량은 약 5 내지 500mg/일 또는 약 50 내지 200mg/일이다.
아니듈라펀진(1-[(4R,5R)-4,5-디히드록시-N(2)-[[4"-(펜틸옥시)[1,1':4',1"-테르페닐]-4-일]카르보닐]-L-오르니틴]에키노칸딘 B는 천연산물로부터 반합성적으로 유도될 수 있는 에키노칸딘이다. 아니듈라펀진 합성은 미국특허 No. 5,965,525에 설명된다.
다른 에키노칸딘과 마찬가지로 아니듈라펀진은 0.1mg/mL 미만의 낮은 수용해도를 가진다. 낮은 용해도 때문에 수성 용액에 계면활성제를 첨가한 제제가 설명되었지만 이것은 냉동건조를 방해할 수 있다(WO 00/51564).
지금까지는 아니듈라펀진의 농도가 계면활성제 종의 존재하에서 용해도 한계 훨씬 이하일 경우라도 주사용 제제의 순도 및 투명도에 관한 엄격한 USP 요건을 만족하는 아니듈라펀진의 수용액 제제를 제조하는 것은 어렵다고 알려져 있었다.
아니듈라펀진의 구조가 아래에 주어진다.
Figure 112004058643037-pct00001
고체 조성물
필요한 환자에게의 투여를 위해 제조될 수 있는 에키노칸딘을 함유하는 고체 제약 조성물이 제공된다. 그러한 고체 조성물은 수성 에탄올계 용매 중에 복원되어 액체 제품을 제공하고, 이 액체 제품이 피하, 정맥, 볼러스 주사, 근육내, 또는 동맥내 주사를 포함하는 비경구 수단에 의해서, 또는 달리 경구, 국소, 경피, 또는 점막 투여에 의해서 환자에게 투여될 수 있다.
고체 조성물은 결정질 및 비정질 성분을 가질 수 있다. 에키노칸딘의 고체 조성물은 기지 농도의 에키노칸딘을 함유하는 어떤 부피의 용액을 동결건조(냉동건조)함으로써 제조된다.
아니듈라펀진을 포함하는 고체 조성물은 아니듈라펀진 용액, 예를 들어 아니듈라펀진과 하나 이상의 첨가제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 완충액, 안정제, 등장제, 항산화제 또는 벌크화제의 수성 용액을 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들어 400 내지 약 1500, 선택적으로는 600 내지 약 1000, 주로 1000의 분자량을 가질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 첨가는 용해도 증진을 제공함으로써 에탄올을 함유하는 수성 용매 중에서의 동결건조 제제의 복원을 최적화한다. 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 양은, 예를 들어 여기 논의된 비경구 제제를 형성하기 위한 수성 용매의 첨가 후 원하는 농도를 생성하는데 효과적인 양이다. 고체 조성물에서, 예를 들어 50mg 용량의 아니듈라펀진은 1.5g의 PEG를 함유할 수 있다.
고체 제제는 선택적으로 안정제를 함유할 수 있다. 고체 제제는 5 내지 80% w/w, 일반적으로는 7.6 내지 11.5% w/w, 또는 9.5% w/w의 농도로 안정제를 함유할 수 있다. 용어 "안정제"는 제제 중 활성 성분의 화학적 또는 물리적 안정성을 증진시킬 수 있는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주된다. 적합한 안정제는 탄수화물, 예를 들어 수크로스, 트레할로스, 프럭토스, 및 락토스, 그리고 아미노산을 포함한다. 다른 예들로는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방 에스테르(폴리소르베이트), 예를 들어 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, Tween 80), 폴리소르베이트 40 및 폴리소르베이트 20이 있다.
고체 제제는 선택적으로 가용화제 또는 계면활성제를 함유할 수 있다. 고체 제제는 10 내지 50% w/w, 20 내지 30% w/w, 또는 예를 들어 24% w/w의 농도로 가용화제를 함유할 수 있다. 적합한 가용화제는 세트리미드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 소르비탄 에스테르를 포함한다. 전형적인 가용화제는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80)을 포함한다.
본원에 사용된 "w/w"는 중량 중의 중량%로 간주하며, 용액 또는 혼합물 100g에 있는 성분의 g 수를 나타낸다.
본원에 사용된 "w/v"는 부피 중의 중량%로 간주하며, 용액 100mL에 있는 성분의 g 수를 나타낸다.
고체 제제는 또한 선택적으로 완충액을 함유할 수 있다. 완충액은 선택적으로 약 0.3 내지 5%, 또는 약 0.9% 내지 1.3%, 또는 약 1.1% w/w 범위의 농도로 존 재한다. 용어 "완충액"은 완충 시스템에 특이적인 특정한 범위 내로 용액의 pH를 유지하는 것을 돕는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 아미노산 등을 포함한다.
냉동건조될 때 제제는 선택적으로 벌크화제를 함유할 수 있다. 용어 "벌크화제"는 냉동건조시 잘-형성된 케이크를 가져오도록 제제에 벌크를 추가하는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주된다. 적합한 벌크화제는 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 히드록시에틸 스타치, 피콜 및 젤라틴을 포함한다. 벌크화제는, 예를 들어 고체 제제 중에 약 30 내지 68% w/w 범위의 농도로 존재한다. 예를 들어, 제제는 약 43 내지 52% w/w, 선택적으로는 약 48% w/w의 벌크화제를 포함한다.
고체 제제는 종래의 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아니듈라펀진은 선택적으로 제약학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 선택적으로 하나 이상의 벌크화제, 완충액 및/또는 안정제의 존재하에 비독성 수성 용매에 용해된다. 다음에 결과의 용액은 멸균되는데, 예를 들어 멸균 여과되고 바람직하게는 동결건조되어 원하는 제제를 제공한다.
동결건조되는 용액은 하나 이상의 항산화제, 예를 들어 아세톤 중아황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 시스테인, 시스테이네이트 HCl, 디티오나이트 나트륨, 겐티스산, 겐티스산 에탄올아민, 글루타메이트 모노나트륨, 포름알데히드 술폭실레이트 나트륨, 메타비술파이트 포 타슘, 메타비술파이트 나트륨, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 티오글리콜레이트 나트륨, 및 아스코르브산을 더 포함할 수 있다.
고체 조성물은 또 등장제, 예를 들어 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨 및 소르비톨을 포함할 수 있다.
동결건조되는 용액은 상기 설명된 대로 부형제, 안정제, 완충액, 등장제, 및 항산화제를 포함할 수 있으며, 만니톨, 프럭토스 및 타르타르산과 같은 동결건조된 용액의 물리적 외형 및 모양을 변형시키는 제제를 더 함유할 수 있다. 용액의 동결건조로부터 얻어진 고체 조성물은 여기 설명된 모든 종들을 함유할 수 있다. 추가의 용매, 용매 혼합물, 또는 용매 시스템은 S. Nema 등, PDA Journal of Pharm. Science and Tech 51(4):166-171(1997)에서 알 수 있다. 동결건조되는 용액은 동결건조 전에 멸균될 수 있다. 또는, 동결건조로부터의 고체 제품이 멸균될 수 있다. 멸균 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판(1990)에서 알 수 있다.
냉동건조에 대한 적합한 방법들은 Nail 등. Freeze Drying Principles and Practice, in Pharmaceutical Dosage Forms, 2판(Marcel Dekker, Inc. NY, pp.163-233(1993))에 설명된다. 제제는 바람직하게는 바이알에서 냉동건조된 다음 바이알이 필요할 때까지 저장될 수 있다. 비독성 수성 용매를 바이알에 첨가하여 냉동건조된 재료를 용해시켜 비경구 치료 용도에 사용될 수 있는 용액을 형성한다. 당업자라면 수성 용매가 그러한 용도에 사용되는 다른 통상의 용액들을 포함한다는 것을 인정할 것이다(예를 들어, 식염수 용액, 덱스트로스 용액 등). 적용시 제제는 전형적으로 희석되거나 복원(동결건조된 경우)되고, 필요한 경우 투여 전에 더 희석될 수 있다.
활성 성분은 전형적으로 약물의 용이한 제어가능한 투약을 제공하고 환자에게 품위 있고 쉽게 취급할 수 있는 제품을 제공할 수 있는 제약학적 제형으로 제조된다. 고체 제제는, 예를 들어 약 0.1% 내지 60% w/w의 활성 성분, 예를 들어 아니듈라펀진, 또는 약 1% 내지 30% w/w, 또는 약 8.0 내지 12% w/w, 또는 선택적으로 약 9-10% w/w의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 용량" 또는 "단위 투약량"은 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위로 간주한다. 단위 용량이 비경구적으로 투여될 때 그것은 전형적으로 앰풀(또는 바이알) 내에 측정된 단위의 형태로 제공된다. 투여될 투약량은 환자의 신체적 특징들, 환자 증상의 심한정도, 그리고 약물을 투여하는데 사용되는 수단에 따라서 변할 수 있다. 주어진 환자에 대한 특정한 용량은 통상 주치의의 판단에 의해 정해진다. 투약량은, 정맥내 주사(IV)로부터 투여될 때 예를 들어 일일 당 약 5-500mg 또는 약 35-200mg일 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제가 본 분야에 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 삼킬 수 있는 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등의 재료들이 포함된다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분이 적용되는 수단과 목적에 의존할 것이다. 제제는 또한 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 감미제, 방향제, 향미제 및 이들의 조합을 포함 할 수 있다.
고체 조성물의 저장수명이란 고체 조성물이 비경구 제제용의 의도된 형태로 저장될 수 있는 그리고 합당한 시간 안에 복원될 수 있는 때까지의 시간 길이이다. 저장수명은 고체 조성물의 활성 약물 성분이 제조될 때 시작하여 고체 조성물이 특정한 방법에 의해 합당한 시간 안에 복원될 수 없을 때, 또는 약물이 분해되거나 사용될 수 없을 때 종료될 수 있다. 긴 저장수명을 갖는 고체 조성물, 예를 들어 12개월 이상, 또는 약 15, 20, 25, 30, 35, 36개월 이상의 저장수명을 갖는 고체 조성물이 바람직하다. 여기 개시된 비경구 제제를 만들기 위해 고체 조성물에 첨가되는 용매는 저장수명을, 예를 들어 12개월 이상, 또는 15, 20, 25, 30, 35, 36개월 이상까지 증가시킬 수 있다.
아니듈라펀진 35 및 50mg 용량에 대한 고체 제제의 예가 표 A에 보여진다. 이 표는 고체 제제 성분에 대해서 전형적인 양 뿐만 아니라 괄호 안에 선택적인 범위도 나타낸다. 이들 제제는 한 구체예에서 성분들을 멸균수(예를 들어, 3-15mL)에 용해시키고, 선택적으로 pH를 조정하고 냉동건조함에 의해서 제조된다.
Figure 112004058643037-pct00002
냉동건조된 투약 바이알에 있는 고체 또는 액체 제제는 비경구 투여를 위한 용매의 첨가 및 추출 후에 바이알로부터 필요한 양의 아니듈라펀진을 뽑아내기 위해 상기 성분들 중 어떤 하나 이상을 약 1-5%, 예를 들어 2.5%를 초과하여 포함할 수 있다.
적용시 제제는 복원(동결건조된 경우)되며 투여 전에 더 희석된다. 냉동건조된 제품에 대한 복원 지침의 예는 바이알에 수성 에탄올계 용매를 첨가하고 흔들어서 용해시키는 것이다. 전형적인 복원 시간은 10분 미만, 또는 1분 미만이다. 다음에, 결과의 용액은 정맥내 투여 전에 5% 덱스트로스 수용액(D5W)와 같은 주입 용액으로 더 희석될 수 있다.
제약학적 조성물은 다양한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 적합한 방법은 주사를 포함한다. 사용되는 특정한 치료 방법은 다뤄질 주입의 종류에 따를 것이다.
액체 제약학적 제제
아니듈라펀진과 수성 용매를 포함하는 비경구 제약 제제가 제공되며, 여기서 제제는 약 5% 에탄올 w/w 내지 약 50% 에탄올 w/w를 포함한다. 수성 용매는, 예를 들어 물 또는 식염수이다.
본원에 사용된 "w/w"는 중량 중의 중량%로 간주하며, 용액이나 혼합물 100g에 있는 성분의 g 수를 나타낸다.
또한, 아니듈라펀진과 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공되며, 여기서 제제는 약 50% 내지 약 50% w/w 에탄올, 예를 들어 약 10 내지 약 40%, 약 15 내지 30%, 또는 약 20% w/w 에탄올을 포함한다.
또한, 아니듈라펀진과 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제가 제공되며, 여기서 제제는 수성 에탄올 용액중의 약 5 내지 50%(w/w) 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다. 이들 제제는 정맥내(IV) 주사 전에 5% 덱스트로스 수용액(D5W)로 더 희석될 수 있다.
제약학적 비경구 제제는 투약량 단위, 예를 들어 아니듈라펀진 약 50mg 내지 500mg, 약 20 내지 200mg, 또는 약 35mg, 50mg, 또는 100mg을 함유하는 투약 용기에 제공될 수 있다. 투약 용기는 흔히 약물을 약간 초과하여, 예를 들어 2.5% 초과하여 담는데, 이는 일반적으로 약물의 복원 후 바이알로부터 약물을 전부 꺼내는 것이 불가능하기 때문이다. 예를 들어, 35mg 용기는 약 36mg의 약물을 담을 수 있다. 투약량 단위는 주로 타입 I 글라스로 만들어진 밀봉된 용기에 제공될 수 있으며, 이것은 동결건조로부터 고체 제품에 알맞은 멸균 환경을 유지한다. 예를 들어, 바이알은 멸균 고무나 플라스틱 뚜껑 또는 마개로 밀폐하여 봉해진다. 뚜껑이나 마개는 주사용 멸균수, USP, 에탄올, 정상 식염수, USP, 또는 5% 덱스트로스 수용액, USP과 같은 용매나 희석제로 바이알을 충전할 수 있도록 한다.
제약학적으로 허용되는 비경구 액체 제품 제제는 상기 설명된 것 같은 냉동건조된 고체 조성물과 같은 고체 조성물의 복원에 의해서 제조될 수 있다. 이들 액체 제품은 복원하는 중이나 복원 후에 멸균될 수 있다. 복원된 제품은 아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘 활성 화합물을 비경구 투여하는데 사용될 수 있다. 복원은 고체 조성물을 함유하는 용기를 생리학적으로 허용되는 멸균 용매나 희석제로 채우고, 허용된 복원 시간 동안 손으로 흔들거나 돌려서 용기의 내용물을 혼합함으로써 달성될 수 있다. 용기를 흔들거나 혼합하는 다른 방법은, 예를 들어 어떤 기계적 쉐이킹 또는 왕복 혼합 장치를 사용할 수 있다. 쉐이킹 또는 혼합 강도는 합당한 시간 안에, 예를 들어 수분 내에, 예를 들어 심각한 거품형성을 일으키지 않으면서 고체 조성물이 액체 제품으로 복원되는데 충분한 강도이다.
여기 설명된 에탄올을 포함하는 수성 제제 중 하나로 복원되었을 때 고체 조성물의 복원 시간은 물을 사용하여 복원되었을 때의 고체 조성물의 복원 시간보다 훨씬 적을 수 있다. 복원은 수성 용액과 에탄올 그리고 하나 이상의 첨가제를 사용하여 수행됨으로써 제약학적으로 허용되는 비경구 제제를 제공한다.
복원 시간은, 예를 들어 1년 이상, 2년 이상 또는 3년 이상 동안 냉동건조된 제제를 저장한 후, 예를 들어 10분 미만, 5분 미만, 2분 미만, 1분 미만, 또는 45초 미만이다. 바람직하게는, 복원 후 액체 약물 제제는 미립자 물질을 제약학적으로 허용되는 양 이상으로 포함하지 않는다. 예를 들어, 냉동건조 후 예를 들어 1년, 2년, 또는 3년 저장 후, 수성 에탄올계 용매 10mL에 약물 35mg을 용해시킨 후에 미립자 물질의 함량은, 10㎛ 입자 6000개 미만, 바람직하게는 400개 미만, 및/또는 25㎛ 입자 600개 미만, 바람직하게는 200개 미만이다.
계면활성제 또는 가용화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80 또는 폴리소르베이트 80)의 첨가는 용해도를 개선하지만 거품형성을 일으킬 수 있는데, 거품형성은 약물의 용액 노출을 감소시켜 용해될 약물을 더 적게 하는 원인일 수 있다. 입자는 거품 방울로 용액 상단에 분산될 수 있는데, 이것은 바이알 안에서 약물이 용해되었는지 보는 것을 어렵게 만든다. 예를 들어, 아니듈라펀진의 용해도를 증가시키기 위해 Tween 80이 첨가되고 안정성을 증진시키기 위해 약물을 냉동건조시켰을 때, 물에서 냉동건조된 제제를 재용해할 수 있는 능력은 시간에 따라 점차 감소된다. 본 발명의 제제는 이런 단점을 극복한 것이다. 복원 용액 중의 에탄올은 복원된 약물 제제의 표면장력을 감소시키는 작용을 할 수 있으며 그 결과 거품형성이 감소된다. 이 과정은 또한 에탄올의 용해성으로 인해 복원 시간을 감소시킨다.
또 다른 이점은 1년 이상 저장된 고체 제제에서 복원이 대단히 개선된다는 점이다. 계면활성제는 시간에 따라 효과가 줄어들어, 에탄올 없이 복원용 물을 사용한 18개월 이상 저장된 복원된 약물 제제에서는 거품형성이 관찰된다. 이것은 저장된 고체 약물 제제의 계면활성제 기능을 부활시킬 수 있다.
한 구체예에서, 아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘의 제약학적으로 허용되는 비경구 제제는 물 중에 약 5 내지 50% w/v 에탄올, 예를 들어 에탄올 USP, 또는 물이나 다른 수성 용액 중에 20% w/v 에탄올을 가질 수 있다. 이들 제약학적으로 허용되는 비경구 수성 제제에서, 에탄올 USP와 같은 % w/v 에탄올은, 예를 들어 약 5 내지 50% w/v, 예를 들어 약 10 내지 약 40%, 약 15 내지 약 30%, 약 18 내지 22%, 또는 약 20% w/v 에탄올일 수 있다.
표 B와 표 C는 아니듈라펀진의 액체 제제의 예들과 성분들의 전형적인 범위를 나타내며, 여기서 제제는 물, 에탄올, 아니듈라펀진 및 선택적으로 표에 기재된 나머지 성분들 중 하나 이상을 포함한다. 이들 액체 제제는 정맥내 주사를 위해서 D5W 또는 다른 수성 희석제로 더 희석될 수 있다.
Figure 112004058643037-pct00003
Figure 112004058643037-pct00004
아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘의 제약학적으로 허용되는 수성 비경구 제제에서, 만일 존재한다면 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 중량%는, 물이나 또는 물-에탄올 혼합물과 같은 수성 용매 중에, 예를 들어 5 내지 50%; 또는 약 20% w/v일 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 1500 미만, 주로 약 1000 미만, 때로는 약 600 미만, 때로 약 400 미만일 수 있다. 400-600 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 가장 적합할 수 있다. 아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘의 제약학적으로 허용되는 비경구 제제에서, 폴리에틸렌 글리콜의 중량%는, 에탄올을 포함하는 수성 용매 중에서, 예를 들어 약 5 내지 50% w/v 또는 약 10 내지 20% w/v일 수 있다.
아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘의 제약학적으로 허용되는 비경구 제제는 물과 같은 수성 용액 중에 약 10% w/v 에탄올과 10% w/v 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 비경구 제제에서 % w/v의 합은 50 이하이다.
제제는, 예를 들어 아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘을 약 0.1 내지 2.0% w/v 또는 약 0.25 내지 0.45% w/v 또는 선택적으로 0.34% w/v를 포함한다.
예를 들어, 1년, 2년, 3년 이상의 오랜 저장 기간 후 수성 에탄올 혼합물로 고체 조성물을 복원할 때, 복원을 위한 혼합 또는 쉐이킹 시간은 약 400초 미만, 주로 약 300초 미만, 때로 약 200초 미만, 때로 약 100초 미만, 그리고 때로 약 75초 미만일 수 있으며, 에탄올 없는 수성 용매를 사용한 결과와 비교하여 개선된 결과를 얻을 수 있다.
제제는 선택적으로 안정제를 함유할 수 있다. 안정제는 선택적으로, 예를 들어 약 0.3% 내지 약 40% w/v, 또는 약 1% 내지 약 10% w/v의 범위의 농도로 존재 한다. 용어 "안정제"는 제제 중의 활성 성분의 화학적 또는 물리적 안정성을 증진시키는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 안정제는 탄수화물(예를 들어, 수크로스, 트레할로스, 프럭토스, 락토스 및 만니톨)과 아미노산을 포함한다.
또한, 제제는 선택적으로 가용화제를 함유할 수 있다. 가용화제는, 예를 들어 약 0.2% 내지 약 2.0% w/v 또는 약 0.75% 내지 약 1.0% w/v의 농도로 존재한다. 적합한 가용화제는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80)을 포함한다.
또한, 제제는 선택적으로 완충액을 함유할 수 있다. 완충액은, 예를 들어 약 0.03% 내지 약 5.0% w/v, 또는 약 0.1% 내지 약 2.0% w/v의 범위의 농도로 존재한다. 용어 "완충액"은 완충 시스템에 특정한 특정 범위 내에서 용액의 pH를 유지하는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 제제는, 예를 들어 약 3.0-7.0, 선택적으로 약 4.0-6.0, 또는 약 4.4-4.6의 pH를 가질 수 있다. 적합한 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 아미노산 등을 포함한다. 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 조절할 수도 있다.
제제는 선택적으로 벌크화제를 함유할 수 있다. 벌크화제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 60% w/v 또는 약 3% 내지 약 50% w/v의 범위의 농도로 존재한다. 용어 "벌크화제"는 냉동건조시 잘-형성된 케이크를 가져오도록 제제에 벌크를 추가하는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 벌크화제는 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트린, 히드록시에틸 스타치, 피콜 및 젤라틴을 포함한다. 바람직한 벌크화제는 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스 및 이들을 조합을 포함한다.
제제는 하나 이상의 항산화제를 더 포함할 수 있다. 항산화제는, 예를 들어 0.01-10% w/v 또는 약 1-5% w/v의 농도 범위로 제제에 존재한다. 항산화제의 예들은 아세톤 나트륨 중아황산염, 중아황산 나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 시스테인, 시스테이네이트 HCl, 디티오네이트 나트륨, 겐티스산, 겐티스산 에탄올아민, 글루타메이트 모노나트륨, 포름알데히드 술폭실레이트 나트륨, 메타비술파이트 포타슘, 메타비술파이트 나트륨, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 티오글리콜레이트 나트륨, 및 아스코르브산을 포함한다.
적용시 제제는 전형적으로 복원되며 필요하다면 투여 전에 더 희석된다. 동결건조 제품에 대한 복원 지침의 예는 바이알에 용매를 첨가하고 교반하여 용해시키는 것이다. 전형적인 복원 시간은 400초 미만이다. 적합한 용매는 에탄올 수용액을 포함한다. 한 예에서 용매는 물과 같은 수성 용매 중의 약 20중량% 에탄올이다. 결과의 용액은 전형적으로 투여 전에 5% 덱스트로스 수용액(D5W)와 같은 주입 용액으로 더 희석된다.
고체 조성물은 환자에게 비경구 투여하기 위한 액체 생성물을 제공하도록 복원될 수 있다. 복원될 고체 조성물은 투약량 단위, 예를 들어 아니듈라펀진과 같은 에키노칸딘 약 5mg 내지 약 500mg, 예를 들어 약 15mg, 약 25mg, 약 35mg, 약 50mg, 약 100mg, 또는 약 200mg을 함유하는 투약 용기에 제공될 수 있다. 투약 용 기에는 약물을 주로 약간 초과하여, 예를 들어 2.5% 초과하여 담는데, 이는 일반적으로 복원된 약물의 사용시 약물을 전부 추출하는 것이 불가능 하기 때문이다. 예를 들어, 35mg 용기에는 약 36mg의 약물을 담을 수 있다. 투약량 단위는 주로 타입 I 글라스로 만들어진 밀봉된 용기에 제공될 수 있으며, 이 용기는 동결건조로부터 고체 제품에 알맞은 멸균 환경을 유지하는데, 예를 들어 50mL 바이알이 멸균 고무 또는 플라스틱이나 마개로 밀폐하여 봉해진다.
10mL 바이알 중의 고체 제품, 예를 들어 35mg의 아니듈라펀진과 선택적으로 제제의 다른 성분들, 또는 15mL 바이알 중의 50mg 아니듈라펀진은 제약학적으로 허용되는 희석제, 예를 들어 주사용 멸균수(SWFI) 중의 5-50% w/v 에탄올 또는 20% w/v 에탄올 중에, 예를 들어 약 0.5-5mg/mL, 약 3-4mg/mL 또는 약 3.3mg/mL의 약물 농도로 복원될 수 있다. 다음에, 복원된 약물은 5% 덱스트로스 수용액(D5W)와 같은 제약학적으로 허용되는 희석제로 투여에 알맞은, 예를 들어 0.1 내지 3mg/mL 또는 약 0.5mg/mL의 농도로 약 5-10배 또는 약 7배 더 희석된다. 이 용액이 정맥내 투여될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하며 제한하지는 않는다.
본원에 참고된 공보, 치료법, 논문, 특허 및 특허출원을 포함하는 모든 문헌들은 그 전체가 참고자료로서 본원에 수록된다.
실시예 1
고체 아니듈라펀진 제제의 제조 방법
적합한 제조 용기에서 폴리소르베이트 80 25g을 충분한 양의 주사용 디옥시겐화 멸균수에 첨가하고 용해될 때까지 서서히 혼합한다. 용액을 냉각하고 타르타르산 1.1g을 첨가한다. 수산화나트륨 용액 및/또는 염산 용액을 사용하여 용액의 pH를 4.5로 조절한다.
아니듈라펀진 10g을 주사용 멸균수와 함께 적합한 용기에 넣고 흔들어서 슬러리를 만든다. 결과의 슬러리를 벌크 폴리소르베이트 80 완충액에 첨가하고 액체를 슬러리 상태의 약물이 용해될 때까지 혼합한다. 프럭토스(10g)와 만니톨(50g)을 첨가하고 용해될 때까지 혼합한다. 추가의 주사용 멸균수를 첨가하여 용액을 최종 부피로 만든다. 최종 용액의 pH를 측정하여 필요하다면 pH 4.5로 조절한다. 2개의 여분의 인라인 0.22μ Millipak 20 필터를 사용하여 클래스 100 무균 영역으로 용액을 멤브레인 여과하여 멸균한다. 이들 멤브레인 필터는 비석면계이고, 비섬유 방출성이며, 사람에게 비경구 주사되는 약품 성분에 대한 제조 및 처리과정에서 사용하기 위한 cGMP 요건을 만족한다. 멸균 필터는 사용 후 그대로 시험하여 여과 동안 완전히 그대로 유지되었는지를 확인한다. 제조 과정 중의 시험은 외관, 아니듈라펀진 농도, 및 pH에 대해 여과 후의 벌크 재료에 대해 수행한다.
동결건조
멸균 여과된 벌크 용액의 알리쿼트(3.5mL)를 멸균(디피로지네이트) 유리 바이알로 무균적으로 충전하고 멸균 마개를 부분적으로 삽입한다. 충전된 바이알을 냉동건조기로 옮겨서 동결건조한다.
냉동건조 과정을 대표적인 바이알에 대해 열전쌍 프로브로 모니터한다. 바 이알을 냉동건조기에 두고 열전쌍이 -40℃에 달할 때까지 온도를 점진적으로 감소시킨다. 원하는 시간이 경과된 후 챔버 안을 소기하고 온도를 저장 온도가 약 +35℃일 때까지 점진적으로 증가시킨다. 샘플을 6 내지 8시간 동안 약 +35℃에서 유지한다. 다음에, 챔버를 여과된 질소 UHP로 대기압으로 되돌리고 마개로 막는다. 바이알을 꺼내어 알루미늄 시일로 캡핑한다.
셋업, 여과, 충전 및 마개막기와 같은 무균 작업 동안 고정 플레이트와 부피 공기 샘플러를 사용하여 미생물 함량에 대해 공기를 모니터한다. 여기에 더하여, 작업자와 표면들도 접촉 플레이트에 의해 모니터한다. 공기는 입자 계수기를 사용하여 입자에 대해 모니터한다. 이들 조사 결과의 기록을 포함된 분야에 대해 미리 확립된 행동 반경에 대해서 평가하고 필요한 경우 조사를 수행한다. 적합한 행동은 조사 결과에 의해 지시되었을 때 취해진다.
모든 성분 및 장치는 적합한 과정에 의해 멸균된다. 멸균 과정은 증기와 건열 멸균 사이클에 맞는 "오버킬" 접근법을 사용한다. 증기 오토클레이빙 사이클은 121℃에서 30분이고 건열 멸균 사이클은 >250℃에서 적어도 3시간 동안이다. 결과의 고체를 실온에서 저장한다.
복원
복원은 2단계 과정으로 발생한다. 제 1 단계에서 35mg 아니듈라펀진과 선택적으로 다른 제제 성분을 함유하는 고체 제제를 주사용 멸균수에 용해된 20% w/v 에탄올 용액 10mL에 복원시킨다. 혼합물을 100초간 손으로 흔들고 관찰하여 투명한 거품방울 없는 용액으로 고체 제품이 완전히 용해된 것을 확인한다. 다음에, 이 혼합물을 멸균수 중의 5% 덱스트로스(D5W) 용액으로 7배 희석한다. 결과의 용액은 이제 IV 주사에 이용할 수 있다.
실시예 2
고체 아니듈라펀진 조성물의 복원 시간
A: 36개월까지 저장된 아니듈라펀진의 복원 시간
1) 35mg 아니듈라펀진(로트 CT12759, PPD04365), 175mg 만니톨 USP, 87.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 35mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 3.95mg 타르타르산 NF; 또는 2) 25mg(로트 CT12758) 아니듈라펀진, 125mg 만니톨 USP, 62.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 25mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 2.5mg 타르타르산 NF를 함유하는 고체 조성물을 시험하여 저장 후 복원 시간을 측정했다. Eli Lilly(인디애나 인디애나폴리스)로부터 얻은 동결건조된 제제의 샘플을 고체 형태로 36개월 이상 저장했다. 저장 조건은 25℃, 또는 5℃ 60% 상대습도(RH)였다. 분석 시간 분석은 35mg 아니듈라펀진을 함유하는 바이알에 용매 10mL와 25mg 아니듈라펀진을 함유하는 바이알에 용매 7mL를 주사함으로써 고체 조성물의 복원을 개시하는 것으로 구성되었다. 일단 용매를 첨가한 다음, 그것을 손으로 부드럽게 흔들거나 빙빙 돌려서 바이알에서 바로 혼합시켰다. 10초 마다 흔드는것을 멈추고 바이알을 눈으로 검사하여 완전히 용액이 되었는지 관찰했다. 표 1에 있는 결과는 평균 5회 반복하여 제시된 보고된 각 복원 시간을 나타낸다. 복원 혼합물에 에탄올의 첨가가 아니듈라펀진의 복원 시간을 상당히 감소시킨다는것을 표로부터 알 수 있다.
흔드는 것과 빙빙 돌리는 것(손으로)의 복원 방법을 비교했다. 빙빙 돌리는 것은 일반적으로 더 긴 복원 시간을 가져왔지만 거품형성을 감소시켰다. 희석물을 흔드는 것은 복원 시간을 단축시키지만 물만을 사용했을 때는 주로 거품을 발생시킬 수 있다. 희석제로서 수성 에탄올을 사용하면 흔드는 복원 방법을 사용하여 약물을 신속히 용해시키고 거품형성을 감소시키는 것이 가능하다.
표 1에 예시된 대로, 아니듈라펀진을 함유하는 고체 조성물의 복원은 순수한 물과 비교하여 20% 에탄올 수용액을 사용했을 때 5400초 이상에서 74초까지 상당히 감소되었다.
Figure 112004058643037-pct00005
표 2 및 표 3은 물과 수성 에탄올에 용해된 고체 아니듈라펀진 조성물의 상이한 로트들에 대한 복원 시간의 비교를 나타내며, 이 경우 유리하게는 약물이 수 성 에탄올을 사용하여 흔들었을 때 120초 미만 안에 용해될 수 있다. 일반적으로, 물을 사용하여 흔드는 것은 원하지 않는 거품형성을 야기한다. 빙빙 돌리는 것을 사용하면 거품형성을 줄일 수 있지만 복원 시간의 길이가 상당히 증가할 수 있다. 물을 사용하고 흔들었을 때 복원 시간은 150에서 360초 사이에서 변했다. 물을 사용하고 빙빙 돌렸을 때 복원 시간은 240에서 1200초 사이에서 변했다. 물과 에탄올을 사용하고 흔들었을 때 복원 시간은 60 내지 120초였고, 물에서 복원한 것과 비교하여 상당히 감소된 것이다. 따라서, 물/에탄올 혼합물을 사용하면 거품형성이 저하되고 감소된 복원 시간을 가져온다.
Figure 112004058643037-pct00006
Figure 112004058643037-pct00007
B. 42개월 동안 저장된 아니듈라펀진의 복원 시간
1) 35mg(로트 CT 12759) 아니듈라펀진, 175mg 만니톨 USP, 87.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 35mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 3.95mg 타르타르산 NF; 또는 2) 25mg(로트 CT12785) 아니듈라펀진, 125mg 만니톨 USP, 62.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 25mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 2.5mg 타르타르산을 함유하는 고체 조성물을 시험하여 저장 후 복원 시간을 측정했다. Eli Lilly(인디애나 인디애나폴리스)로부터 얻은 동결건조된 제제 샘플을 42개월 동안 고체 형태로 저장했다. 저장 조건은 25℃, 60% 상대습도(RH)였다. 분석 시간 분석은 35mg 아니듈라펀진을 함유하는 바이알에 용매 10mL와 25mg 아니듈라펀진을 함유하는 바이알에 용 매 7mL를 주사함으로써 고체 조성물의 복원을 개시하는 것으로 구성되었다. 일단 용매를 첨가한 다음, 그것을 손으로 부드럽게 흔들거나 빙빙 돌려서 바이알에서 바로 혼합시켰다. 10초 마다 흔드는것을 멈추고 바이알을 눈으로 검사하여 완전히 용액이 되었는지 관찰했다. 1200초 후에 분석을 중단하고 샘플의 투명도와 완전한 용액으로 되었는지를 눈으로 평가했다. 완전히 용해된 것으로 보이는 샘플을 USP 23장 788에 설명된 광엄폐 분석에 의해 미립자 물질에 대해 더 평가했다.
표 4 및 표 5의 결과는 흔들거나 빙빙 돌렸던 물에 용해된, 그리고 흔들었던 20%(w/w) 에탄올 수용액에 용해된, 각 로트에 대한 3개의 상이한 바이알의 각 복원 시간을 나타낸다. 또한, 이 표들은 최종 복원 평가에 대한 설명을 나타낸다. 복원 혼합물에 에탄올의 첨가가 빙빙 돌리기 시작한 후 단지 200 또는 300초 후에 42개월 저장된 아니듈라펀진 샘플의 완전한 복원을 가능하게 한다는 것을 볼 수 있다. 동일한 로트로부터의 샘플들은 흔들거나 빙빙 돌리기 시작한 후 1200초 후에 순수한 물에서는 완전히 용해되지 않았다. 또한, 수성 에탄올에 용해된 복원 용액은 상응하는 수용액과는 반대로 상당히 투명했으며 거품형성이나 미립자 물질을 나타내지 않았다. 로트 CT12758로부터 수성 에탄올에서 복원된 샘플들에 대한 미립자 물질의 측정은 10㎛ 크기 이상의 입자 95개와 25㎛ 크기 이상의 입자 12개 만을 나타냈다. 수성 에탄올에서 복원된 로트 CT12759로부터의 샘플은 유사한 정도의 소수의 입자들을 나타냈는데, 10 및 25㎛ 크기 이상의 입자는 각각 67개와 4개였다. 이것은 6000 및 600개의 10 및 25㎛ 크기 입자에 대한 USP 요건보다 상당히 더 적은 것이다.
물에 용해된 샘플은 흐릿했으며 육안으로 보기에 상당한 미립자 물질을 나타냈으므로, 광엄폐 방법에 의해 정확하게 측정된 미립자 물질의 수준을 훨씬 넘어서 함유했다. 수성 에탄올 희석제에서 복원된 샘플은 빙빙 돌리지 않고 흔들었다. 이 방법은 희석제로서 순수한 물을 사용했을 때 상당한 거품형성을 가져온다. 그 결과는 평가된 약물 로트들 모두에서 일정했다. 수성 에탄올 혼합물은 42개월 만큼 오랫 동안 저장된 복원된 아니듈라펀진 샘플의 복원 시간을 감소시키고 거품형성을 감소시키는 작용을 모두 한다.
Figure 112004058643037-pct00008
Figure 112004058643037-pct00009
실시예 3
복원된 아니듈라펀진의 미립자 물질, pH, 및 투명도
아니듈라펀진 고체 조성물을 20% 에탄올 수용액(SWFI)(w/w) 또는 100%의 물 (SWFI)을 사용하여 복원했다. 고체 조성물은 1) 35mg 아니듈라펀진(로트 CT12759), 175mg 만니톨 USP, 87.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 35mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 3.95mg 타르타르산; 또는 2) 25mg(로트 CT12758) 아니듈라펀진, 125mg 만니톨 USP, 62.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 25mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 2.5mg 타르타르산 NF로 구성되었으며, 36개월까지 고체 형태로 저장되었다. 샘플(지정된 로트 번호로부터)들은 Eli Lilly(인디애나 인디애나폴리스)로부터 입수했으며, 복원된 샘플의 외관, pH, 및 미립자 물질을 기초로 평가했다. 외관은 USP 24에 설명된 용액의 색 및 투명도에 근거하여 시각적으로 평가했다. pH 값은 USP 24 일반 챕터 791에 설명된 접근법에 따라서 측정했다. 미립자 물질은 USP 23장 788에 설명된 광엄폐에 의해서 측정했다. 이것은 전형적으로 시각적 검사에 의해 검출될 수 없는 미립자 물질을 측정하는 기기에 기반한 분석이다. 데이타는 수성 에탄올 복원된 샘플의 시각적 외관과 pH가 수성 샘플과 실질적으로 동일하지만, 미립자 물질은 상당히 감소된 것을 나타낸다. 결과를 표 6에 나타낸다. 초기 시간 지점, 그리고 다양한 저장 기간 후에 대해 샘플을 평가했다. 또한, 에탄올-물 혼합물에 용해된 샘플을 복원 후 1, 4, 8, 24 및 48시간에 평가했다. 샘플은 10mL(아니듈라펀진 35mg) 또는 7mL(아니듈라펀진 25mg)의 에탄올:정제수(SWFI)(20:80) 또는 100% 물(SWFI)에서 복원했다.
이 결과는 미립자 물질이 수성 에탄올 제제를 사용했을 때 감소되었다는 것을 증명했다. 표 6은 32개월 저장 후에 수성 에탄올을 사용한 복원이 단지 확인된 255개의 10㎛ 입자와 16개의 25㎛ 입자를 가져왔으며, 반대로 단지 25개월 저장 후에 순수한 물을 사용하여 복원된 용액에서는 평균 747개의 10㎛ 입자와 107개의 25㎛ 입자가 확인되었음을 나타낸다. 더 많은 수의 미립자는 제약학적 투여에 바람직하지 않으며, 6000개 이상의 10㎛ 입자는 제약학적 IV 용도에 허용되지 않는다.
Figure 112004058643037-pct00010
실시예 4
복원된 아니듈라펀진의 효능 및 총 관련 물질 TRS
36개월까지 고체 형태로 저장한 1) 35mg 아니듈라펀진(로트 CT12759), 175mg 만니톨 USP, 87.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 35mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 3.95mg 타르타르산; 또는 2) 25mg(로트 CT12758) 아니듈라펀진, 125mg 만니톨 USP, 62.5mg 폴리소르베이트 80 NF, 25mg 프럭토스 USP, 그리고 완충액으로서 2.5mg 타르타르산 NF를 함유하는 고체 조성물을 효능과 관련 물질들에 대해 측정했 다. 샘플(확인된 로트 번호로부터)들은 Eli Lilly로부터 입수했다. 효능(Pot) 및 TRS는 15cm x 4.6mm, 3.5 미크론 입자 크기 ZorbaxTmXDB-C18 칼럼을 장착한 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정했다. 아니듈라펀진 샘플을 희석제로서 메탄올을 사용하여 0.85%w/w 수성 인산 용액과 95% 수성 아세토니트릴 용액으로 용출시켰다. 1시간에 걸쳐 인산 용액과 아세토니트릴 용액의 비가 95:5 내지 59:41 내지 5:95 내지 95:5로 변하는 구배 용출 계획을 사용했다. 표 7에서 볼 수 있는 대로, 복원된 아니듈라펀진의 효능 및 총 관련 물질은 100% 물에서 복원한 것과 비교하여 복원 조성물에 에탄올의 첨가에 의해 본질적으로 변하지 않는다. 더구나, 데이타는 HPLC 크로마토그램에서 총 15개의 피크를 측정하였는데, 전부 에탄올의 존재하에서도 본질적으로 변하지 않았다.
아래 표 7은 효능 및 관련 물질 데이타를 예시한다. 물과 에탄올/물 혼합물이 시간에 따른 동일한 안정성을 나타냄을 볼 수 있으며, 이는 에탄올이 약물 제제와 상호작용하거나 분해하지 않음을 예시한다.
Figure 112004058643037-pct00011
실시예 5
복원된 아니듈라펀진 비경구 제품
제약학적으로 허용되는 동결건조된 아니듈라펀진 주사용 제제가 제공된다. 예를 들어, 바이알 당 35mg 또는 50mg이 제공된다. 35mg 제형의 바이알은 각각 아니듈라펀진 35mg; 만니톨 USP 175mg; 폴리소르베이트 80 NF 87.5mg; 프럭토스 USP 35mg; 완충액으로서 타르타르산 NF 3.94mg을 함유한다. 50mg 제형의 바이알은 각각 아니듈라펀진 50mg; 만니톨 USP 250mg; 폴리소르베이트 80 NF 125mg; 프럭토스 USP 50mg; 완충액으로서 타르타르산 NF 5.63mg을 함유한다.
복원 후 표시된 양을 전부 꺼내는 것을 허락하도록 제제의 2.5% 과충전된다. 동결건조된 약품은 제어된 실온(15-30℃)에서 저장된다. 개봉되지 않은 동결건조 아니듈라펀진 바이알은 바람직하게는 제어된 실온, 즉 15-30℃에서 저장된다. 바이알은 냉동되지 않으며, 개봉된 바이알은 재사용되지 않는다. 아니듈라펀진을 함유하는 복원된 바이알이나 주입 포장은 냉장고, 즉 2-8℃에서 저장된다. 바이알은 어떤 보존제를 함유할 수 없으므로, 내용물은 복원 후 즉시 사용된다. 주입 제품은 직접적인 일광 노출로부터 보호된다.
20% 알콜 USP/80% 주사용 USP 멸균수(w/w)를 사용하여 복원한 후(35mg 아니듈라펀진 바이알에 대해 10mL, 50mg 바이알에 대해 15mL) 아니듈라펀진을 사용하기 전에 덱스트로스 주사 5%(5% 덱스트로스 수용액, USP)를 사용하여 7배 희석한다. 덱스트로스 주사 5%로 희석되었을 때 약물은 2 내지 8℃에서 냉장고에 저장되며 24시간 안에 사용되거나 폐기된다.

Claims (45)

  1. 아니듈라펀진과 수성 용매를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제제로서, 이 제제가 5%w/v 내지 50%w/v 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 수성 용매가 물 또는 식염수인 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 제제는 10% 내지 40%w/v 에탄올과 0.2% 내지 2.0%w/v 아니듈라펀진을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 제제는 15 내지 30%w/v 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 제제는 20%w/v 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 중 적어도 하나를 10% 내지 50%w/v로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 안정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 안정제는 만니톨, 히스티딘, 리신, 글리신, 수크로스, 프럭토스, 트레할로스, 락토스 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 벌크화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 벌크화제는 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로서, 덱스트란, 히드록시에틸 스타치, 피콜 및 젤라틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 가용화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, 가용화제는 폴리소르베이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제 11 항에 있어서, 가용화제는 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제 1 항에 있어서, 완충액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 제 14 항에 있어서, 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 및 포스페이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제 1 항에 있어서, 등장제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제 16 항에 있어서, 등장제는 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산 나트륨 및 소르비톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제 1 항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제 18 항에 있어서, 항산화제는 아세톤 중아황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시 톨루엔, 시스테인, 시스테이네이트 HCl, 디티오나이트 나트륨, 겐티스산, 겐티스산 에탄올아민, 글루타메이트 모노나트륨, 포름알데히드 술폭실레이트 나트륨, 메타비술파이트 포타슘, 메타비술파이트 나트륨, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산나트륨, 티오글리콜레이트 나트륨, 및 아스코르브산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 제 1 항에 있어서, 제제는
    5.0 내지 30%w/v 에탄올;
    0.1 내지 2.0%w/v 아니듈라펀진;
    0.1 내지 1.0%w/v 안정제;
    0.1 내지 10.0%w/v 벌크화제;
    0.01 내지 5.0%w/v 완충액; 그리고
    0.1 내지 5.0%w/v 가용화제
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  21. 제 1 항에 있어서, 제제는
    5.0 내지 30%w/v 에탄올;
    0.1 내지 2.0%w/v 아니듈라펀진;
    0.1 내지 1.0%w/v 프럭토스;
    0.1 내지 10.0%w/v 만니톨;
    0.01 내지 5.0%w/v 타르타르산; 그리고
    0.1 내지 5.0%w/v 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  22. 제 1 항에 있어서, 제제는 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 중 적어도 하나를 2 내지 50%w/v로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  23. 제 1 항에 있어서, 아니듈라펀진은 상기 제제로 형성하기 전에 고체 형태로 9개월 이상 저장된 것을 특징으로 하는 제제.
  24. 제 1 항에 있어서, 아니듈라펀진은 상기 제제로 형성하기 전에 고체 형태로 12개월 이상 저장된 것을 특징으로 하는 제제.
  25. 아니듈라펀진이 용해되어 5% 내지 50%w/v 에탄올을 포함하는 수성 제제를 생성하도록 아니듈라펀진을 포함하는 고체 조성물과 에탄올계 수성 용매를 조합하는 단계를 포함하는 비경구 제약 제제를 제조하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 제제는 10% 내지 30%w/v 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 수성 용매는 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 혼합물이 투명해질 때까지 제제를 흔드는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 아니듈라펀진의 수성 용액을 동결건조함에 의해서 아니듈라펀진을 포함하는 고체 조성물을 형성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 고체 조성물은 아니듈라펀진의 수성 용액과 첨가제를 동결건조함에 의해서 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 첨가제는 안정제, 완충액, 등장제 및 항산화제로 구성되는 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 25 항에 있어서, 아니듈라펀진을 포함하는 고체 조성물은 제약 용도를 위해 제조되어 상기 조합 단계 전에 1년 이상 저장된 고체 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 아니듈라펀진을 포함하는 제약학적으로 허용되는 고체 제제를 함유하는 제 1 바이알과 제약학적으로 허용되는 10 내지 30%w/v 에탄올의 수성 용액을 포함하는 제 2 바이알을 포함하는 제약학적으로 허용되는 비경구 제약 제제의 수송에 사용되는 키트.
  35. 제 34 항에 있어서, 제 1 바이알은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 안정제, 완충액, 등장제 및 항산화제로 구성되는 군으로부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  36. 제 34 항에 있어서, 제 1 바이알은 25 내지 200mg의 아니듈라펀진을 포함하는 고체 제제를 함유하고, 제 2 바이알은 10 내지 30%w/v 에탄올을 포함하는 수성 용액 10 내지 60mL를 함유하는 것을 특징으로 하는 키트.
  37. 20 내지 200mg의 아니듈라펀진을 포함하는 제약학적으로 허용되는 고체 제제를 함유하는 제 1 바이알; 및
    10 내지 30%w/v 에탄올의 수성 용액 10 내지 60mL의 제약학적으로 허용되는 수성 용액을 포함하는 제 2 바이알을 포함하며,
    제 2 바이알에 있는 용액은 제 1 바이알에 있는 고체 제제를 이 고체 제제의 1년 저장 후 2분 미만 내에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용되는 액체 비경구 제약 제제의 수송에 사용되는 키트.
  38. 20 내지 200mg의 아니듈라펀진을 포함하는 제약학적으로 허용되는 고체 제제를 함유하는 제 1 바이알; 및
    제약학적으로 허용되는 수용액을 포함하는 제 2 바이알을 포함하며,
    제 2 바이알에 있는 용액은 제 1 바이알에 있는 고체 제제를 이 고체 제제의 1년 저장 후 2분 미만 내에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제약학적으로 허용되는 액체 비경구 제약 제제의 수송에 사용되는 키트.
  39. 제 38 항에 있어서, 제 2 바이알에 있는 용액은 제 1 바이알에 있는 고체 제제를 이 고체 제제의 2년 저장 후에 2분 미만 내에 용해시키는 것을 특징으로 하는 키트.
  40. 제 39 항에 있어서, 제 2 바이알에 있는 용액은 제 1 바이알에 있는 고체 제제를 이 고체 제제의 3년 저장 후 2분 미만 내에 용해시키는 것을 특징으로 하는 키트.
  41. 제 40 항에 있어서, 제 2 바이알에 있는 용액은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  42. 제 41 항에 있어서, 제 2 바이알에 있는 용액은 2 내지 20%w/v의 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  43. 아니듈라펀진이 200초 이하 안에 신속히 용해되도록 아니듈라펀진을 포함하는 고체 제제와 용매를 조합하는 단계를 포함하는 비경구 제제를 제조하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 아니듈라펀진은 제약학적 용도를 위해 제조되어 용매와 조합하기 전에 1년 이상 저장된 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 아니듈라펀진의 농도는 1.5 내지 5mg/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102162727B1 (ko) 2020-04-22 2020-10-07 주식회사 이뮤니스바이오 인간 세포 유래 소포체와 세포의 동시 투여를 통한 새로운 세포치료제 조성물

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743777B1 (en) * 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
CN100335122C (zh) * 1999-03-03 2007-09-05 伊莱利利公司 含有成胶束表面活性剂的棘白菌素药物制剂
BR0008712A (pt) 1999-03-03 2001-12-26 Lilly Co Eli Complexos equinocandina/carboidrato
US6991800B2 (en) * 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
EP1874272A4 (en) * 2005-04-13 2010-11-10 Elan Pharma Int Ltd NANOTEHOUS COMPOSITIONS FROM PROSTAGLANDIN DERIVATIVES WITH CONTROLLED RELEASE
US20100216848A1 (en) * 2007-10-10 2010-08-26 Peresypkin Andrey V Liquid pharmaceutical compositions for parenteral administration of a substituted amide
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
EP2470190A4 (en) * 2009-08-27 2013-07-17 Seachaid Pharmaceuticals Inc ECHINOCANDINDERIVATE
WO2012119065A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Seachaid Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents and uses thereof
DK3238709T3 (da) 2011-04-28 2020-09-28 Platform Brightworks Two Ltd Forbedrede parenterale formuleringer af lipofile farmaceutiske midler og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme
HRP20231151T1 (hr) 2012-03-19 2024-01-05 Cidara Therapeutics, Inc. Režimi za doziranje spojeva iz klase ehinokandina
RU2719579C2 (ru) * 2013-03-14 2020-04-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
EA201791100A1 (ru) * 2014-11-19 2017-11-30 Гуфик Байосайенсиз Лимитед Способ получения парентерального состава на основе анидулафунгина
CN105641678A (zh) * 2014-12-03 2016-06-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法
EP3058958B1 (en) * 2015-02-23 2018-09-19 Selectchemie AG Anidulafungin composition
JPWO2017047299A1 (ja) * 2015-09-15 2017-12-21 富士フイルム株式会社 注射用液剤組成物
WO2017120471A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for preventing and treating pneumocystis infections
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
CN106729723A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 青岛农业大学 一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法
FI3554474T3 (fi) * 2016-12-16 2024-02-21 Baxter Int Mikafungiinikoostumuksia
WO2019014333A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Cidara Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS
GB201721846D0 (en) * 2017-12-22 2018-02-07 Arecor Ltd Novel composition
CN109481665B (zh) * 2018-12-05 2019-08-06 广州迈达康医药科技有限公司 一种注射用阿尼芬净复溶药剂及其制备方法
CA3132923A1 (en) * 2019-03-08 2020-09-17 Emphascience, Inc. Stable pharmaceutical formulations of peptide and protein drugs
WO2021100030A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Leiutis Pharmaceuticals Private Limited Stable parenteral formulations of duloxetine
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030039667A1 (en) * 2001-08-27 2003-02-27 Vic Jira Anti-fungal composition
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US161176A (en) * 1875-03-23 Improvement in heaters for cheese-vats
US160942A (en) * 1875-03-16 Improvement in farm-boxes
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US151474A (en) * 1874-06-02 Improvement in corn-shellers
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US54981A (en) * 1866-05-22 Improvement in nail-machines
US3293482A (en) * 1962-06-21 1966-12-20 Rca Corp Plural output traveling wave tube
JPS5134916B2 (ko) * 1974-03-06 1976-09-29
DE2803581A1 (de) 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Derivate des tetrahydro-echinocandin b
CA1183127A (en) 1979-12-13 1985-02-26 Manuel Debono Process for the preparation of derivatives of cyclic peptide nuclei
US4293482A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company A-30912A Nucleus
US4304716A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Eli Lilly And Company S 31794/F-1 Nucleus
US4299763A (en) * 1979-12-13 1981-11-10 Eli Lilly And Company A-30912B Nucleus
US4293483A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912A nucleus
CA1170598A (en) 1979-12-13 1984-07-10 Bernard J. Abbott Process for the preparation of cyclic peptide nuclei
US4293489A (en) * 1979-12-13 1981-10-06 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912A nucleus
US4320052A (en) * 1979-12-13 1982-03-16 Eli Lilly And Company Derivatives of A-30912A nucleus
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US5141674A (en) * 1984-03-08 1992-08-25 Phares Pharmaceutical Research N.V. Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols
US4876241A (en) * 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
DK173802B1 (da) 1988-09-12 2001-11-05 Merck & Co Inc Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner
US5166135A (en) * 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
US4927831A (en) * 1988-10-20 1990-05-22 American Home Products Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
AU617541B2 (en) 1988-10-20 1991-11-28 Wyeth Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
US5202309A (en) * 1989-06-30 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic cyclopeptide fermentation product
JPH03240727A (ja) 1990-02-15 1991-10-28 Toyo Jozo Co Ltd ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤
CA2037957A1 (en) 1990-03-12 1991-09-13 Merck & Co., Inc. N-acylated cyclohexapeptide compounds
GB2241956A (en) 1990-03-16 1991-09-18 Merck & Co Inc N-acylated cyclohexapeptide compounds
US5049546A (en) 1990-03-19 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Antibiotic agents
US5330973A (en) 1990-03-19 1994-07-19 Merck & Co., Inc. Lipopeptide derivatives
US5386009A (en) 1990-03-19 1995-01-31 Merck & Co. Inc. Lipopeptide derivatives
IL97347A0 (en) 1990-03-19 1992-05-25 Merck & Co Inc Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them
IE910892A1 (en) 1990-03-19 1991-09-25 Merck & Co Inc Lipopeptide compounds
US5310726A (en) 1990-03-19 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Lipopeptide compounds
CA2043762C (en) 1990-06-07 2001-05-29 Adam J. Kreuzman Lipopeptide deacylase
IL98506A (en) 1990-06-18 1996-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptides, of antibiotics, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5198421A (en) * 1991-04-26 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Phosphorylated cyclic lipopeptide
EP0486011A3 (en) 1990-11-16 1992-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii
US5369093A (en) 1991-03-15 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Lipopeptide derivatives
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US5233023A (en) 1991-07-30 1993-08-03 Merck & Co., Inc. Process for phosphate ester compounds of certain cyclohexapeptides
JPH05271097A (ja) 1991-10-07 1993-10-19 Asahi Chem Ind Co Ltd アクレアシン類の可溶化剤および医薬組成物
US6743777B1 (en) * 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US6384013B1 (en) * 1992-03-19 2002-05-07 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
IL105048A (en) 1992-03-19 2001-06-14 Eli Lilly And Company U S Antifungal substances of the cyclic peptide type and a process for their preparation
US5965525A (en) * 1992-03-19 1999-10-12 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
DE69232220D1 (de) 1992-09-22 2002-01-03 Takeo Takayanagi Kohlenhydrate-Komplexe zur Vernichtung von Krebszellen
JPH06172205A (ja) 1992-12-11 1994-06-21 Asahi Chem Ind Co Ltd アクレアシン類含有脂肪乳剤
US5383324A (en) 1993-04-23 1995-01-24 Baxter International Inc. Method for manufacturing and storing stable bicarbonate solutions
AU674233B2 (en) * 1993-05-04 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5541160A (en) * 1994-04-04 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5646111A (en) * 1995-04-07 1997-07-08 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal Agents
US5786325A (en) * 1995-05-26 1998-07-28 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using
US5652213A (en) * 1995-05-26 1997-07-29 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5629290A (en) * 1995-05-26 1997-05-13 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5618787A (en) * 1995-05-26 1997-04-08 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5629289A (en) 1995-07-25 1997-05-13 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
US5693611A (en) * 1996-02-01 1997-12-02 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5696084A (en) * 1996-08-16 1997-12-09 Abbott Laboratories Amino-lipopetide antifungal agents
WO1998029141A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
CA2301184A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-11 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5972996A (en) * 1997-08-22 1999-10-26 Merck & Co., Inc. 4-cyano-4-deformylsordarin derivatives
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
CA2255140A1 (en) 1997-12-23 1999-06-23 Eli Lilly And Company Echinocandin binding domain of 1,3-.beta.-glucan synthase
DE19800287A1 (de) * 1998-01-07 1999-07-08 Bayer Ag Aliphatische sinterfähige thermoplastische Polyurethanformmassen mit reduzierter mechanischer Festigkeit
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US6284282B1 (en) * 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
US6423345B2 (en) * 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
US6451349B1 (en) * 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
WO2000011023A2 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Eli Lilly And Company Ring modified cyclic peptide analogs
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
DK1137663T3 (da) * 1998-12-09 2007-01-08 Lilly Co Eli Oprensning af Echinocandin-cyclopeptidforbindelser
BR0008712A (pt) 1999-03-03 2001-12-26 Lilly Co Eli Complexos equinocandina/carboidrato
CN100335122C (zh) 1999-03-03 2007-09-05 伊莱利利公司 含有成胶束表面活性剂的棘白菌素药物制剂
KR20020002476A (ko) * 1999-03-03 2002-01-09 피터 지. 스트링거 결정질 에키노칸딘 암모늄염의 형성 및 음이온 교환
CN1345230A (zh) 1999-03-03 2002-04-17 伊莱利利公司 口服ecb药物制剂和药物组合物的制备方法
US6258821B1 (en) * 1999-04-26 2001-07-10 Medimmune Oncology, Inc. Compositions comprising trimetrexate and methods of their synthesis and use
US6991800B2 (en) 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US20030039667A1 (en) * 2001-08-27 2003-02-27 Vic Jira Anti-fungal composition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102162727B1 (ko) 2020-04-22 2020-10-07 주식회사 이뮤니스바이오 인간 세포 유래 소포체와 세포의 동시 투여를 통한 새로운 세포치료제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US7198796B2 (en) 2007-04-03
IL165720A0 (en) 2006-01-15
AU2003248692A1 (en) 2003-12-31
NO20051648L (no) 2005-04-04
EP1511378A2 (en) 2005-03-09
TW200400831A (en) 2004-01-16
US20040223997A1 (en) 2004-11-11
WO2003105767A8 (en) 2005-05-19
WO2003105767A3 (en) 2004-04-01
AR040226A1 (es) 2005-03-16
US6991800B2 (en) 2006-01-31
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