DE2803581A1 - Derivate des tetrahydro-echinocandin b - Google Patents
Derivate des tetrahydro-echinocandin bInfo
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Description
- Derivate des Tetrahydro-echinocandin B
- Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Tetrahydro-echinocandin B.
- Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und entweder R1 für (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (iv) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches monosubstituiert ist durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (v) Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring von jedem der beiden Reste unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder durch ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist, mit der Massgabe, dass, wenn der Ring disubstituiert ist, die Substituenten gleich sind, (vi) Hydroxyäthyl, (vii) Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (viii) Furylmethyl oder Tetrahydrofurylmethyl, und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Xohlenstoffatomen stehen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(CH2)2-A-(CH2)2- bedeuten, wobei A für eine Bindung -CH2-, -0- oder -NR4- steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 einen Rest der Formel II darstellt, worin R5 (C2)16 CH3 bedeutet.
- m ist vorzugsweise die Zahl 0 oder 1.
- R1 stellt zweckmässigerweise Cycloalkyl, Alkyl monosubstituiert durch Cycloalkyl, Hydroxyäthyl oder Alkoxyäthyl und insbesondere Wasserstoff oder Alkyl dar R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
- Bedeutet R1 Alkyl, so enthält dieses zweckmässigerweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome, vorzugsweise aber 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe ist zweckmässigerweise in der -Stellung verzweigt oder eine geradkettige Alkylgruppe.
- Jedes andere Alkylteilstück in R1 und/oder R2 enthält vorzugsweise 2 oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Jedes Cycloalkylteilstück enthält vorzugsweise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
- Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) eine Verbindung der Formel III, R3H III worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin m, R1 und R2 obige Bedeutung haben, kondensiert, oder b) indem iran aus einer Verbindung der Formel V, worin m obige Bedeutung besitzt, R11 die obige Bedeutung von R1 besitzt, mit der Massgabe, dass es nicht durch Halogen, mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten kann, R6 einen Rest der Formel II mit obiger Bedeutung darstellt, wobei R5 für -(CH2)16-CH3 oder -(CH2)7-CH-CH-CH2-CH-CH-(CH2)4-CH3 steht und R7 eine unter hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbare Gruppe darstellt, die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia worin m, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, erhalten wird oder indem man c) eine Verbindung der Formel VI, worin m, R1 und R6 obige Bedeutung besitzen, reduktiv alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel Ib worin m und R3 obige Bedeutung besitzen und entweder II R1 die obige Bedeutung von R1 besitzt, indem es verschieden von Wasserstoff ist, und ein «-Kohlenstoffatom mit mindestens einer Wasserstoffbindung besitzt, und R2 für Wasserstoff steht, oder R1 die obige Bedeutung von R1 besitzt und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das a-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung besitzt, erhalten wird.
- Das Verfahren a) kann in Gegenwart einer starken organischen Säure, z.B.
- p-Toluolsulfonsaure oder Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Vorzugsweise sind 8 bis 20 Mol eines Aminoalkohols pro Mol einer Verbindung der Formel III vorhanden. Vorzugsweise ist ein aprotisches polares Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, vorhanden.
- Das Verfahren b) kann nach für eine milde Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Kohle. R7 ist zweckmässigerweise die Benzyloxycarbonylgruppe. Die Reaktion findet zweckmässigerweise in einer Aethanol/Essigsäure-Mischung statt.
- Das Verfahren c) kann nach für die reduktive Alkylierung eines Amins in Gegenwart eines Ketons oder Aldehydes an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
- Es kann sich hierbei um eine Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platinoxid als Katalysator handeln. Zweckmässigerweise ist ein inertes Lösungsmittel wie z.B. Aethanol/Essigsäure oder Aethanol anwesend. Für Verbindungen, die einen Halogensubstituenten enthalten, wird vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, beispielsweise in Methanol, verwendet.
- Es kann angenommen werden, dass eine Verbindung der Formel VI, worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch Anwendung eines Ueberschusses eines geeigneten Ketons bzw. eines Aldehydes direkt in ein Dialkylderivat der Formel Ib, worin R1II und R2I die gleiche Bedeutung besitzen, übergeführt werden kann. Besonders geeignet ist es Dimethylderivate auf diese Weise herzustellen.
- Es kann angenommen werden, dass das Herstellungs- und das Aufarbeitungsverfahren zweckmässigerweise unter milden Bedingungen stattfindet, z.B. unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, um auf diese Weise ein Spaltung des cyclischen Tetrahydro-echinocandin B-Peptidrestes zu vermeiden.
- Die Herstellungsverfahren werden vorzugsweise bei Temperaturen von - 10 ° bis 50 ° C, insbesondere bei Temperaturen von 0 ° bis 20 ° C, durchgeführt.
- Zweckmässigerweise werden die Verbindungen der Formel I in Form ihres Acetates isoliert, das anschliessend in das Salz einer Mineralsäure, z.B.
- Chlorwasserstoffsäure, oder in die freie Base auf an sich bekannte Weise übergeführt werden kann.
- Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen oder umgekehrt.
- Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V können analog zum Verfahren a) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin m, R1 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VIII, R6H VIII worin R6 obige Bedeutung hat, kondensiert.
- Tetrahydro-echinocandin B (Formel III) ist auch unter der Bezeichnung Tetrahydro-SL 7810/F bekannt und wird in der DOS 2,549,127 offenbart.
- Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
- Die Aminoalkyläther der Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
- Die Verbindungen sind schwach oder nicht wirksam gegen die üblichen Vertreter der grampositiven und gramnegativen Bakterienstämme. Sie zeigen hingegen eine ausgeprägte antinykotische Wirksamkeit, sowohl gegen Hefen wie auch gegen Hyphomyceten, wobei die Erreger verschiedenster Mykosen in Frage kommen. Die Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Oberflächen-und Systemmykosen einsetzbar.
- Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
- In den folgenden Eeispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
- Die Endprodukte werden, soweit nicht anders angegeben, im Vakuum während 15 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet.
- Beispiel 1: Tetrahtdro-echir.ocandin B-(2-am..inoathyl) -äther (Verfahren a) a) 21,32 g Tetrahydro-echinocandin B werden in 180 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren 39,0 g 2-Aminoäthanol-hydrochlorid und 33,2 ml einer wasserfreien Lösung von HC1 in Dimethylformamid (1,46 g gasförmiges HC1) zugegeben. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur unter Rühren. Nach 7,5 Stunden wird die Säure durch Zugabe von 35 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung abgestumpft und bei 60 ° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 30 bis 35 ° in 100 ml Methanol gelöst und auf eine Säule von 1,2 kg Sephadex LH20 in Methanol aufgetragen und mit Methanol eluiert. Das Rohprodukt aus der Gelfiltration wird in Chloroform-Methanol (1 : 1) gelöst, 40 g Kieselgel zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Pulver auf eine Säule aufgetragen. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 . 17,5 : 2) + 0,5 e Eisessig liefert Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat.
- b) Das Acetat wird in 20 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung 30 ml einer ca. 1 %igen ätherischen HCl-Lösung bis zur schwach sauren Reaktion zugetropft. Nach Zugabe von 400 ml Aether wird die erhaltene Fällung abfiltriert und nach Waschen mit Aether 15 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)äther-hydrochlorid als farbloses amorphes Pulver erhalten wird.
- Smp. 200 - 203 (a) D0 = - 47,7 ° (c = 1,128 in Methanol) c> 120 g Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat werden in 250 ml Wasser und 500 ml Ohloroform-Isopropanol (7 : 3) während 1 Stunde gerührt. Anschliessend gibt man 450 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung zu und trennt die organische Phase ab. Nach viermaligem Waschen der wässrigen Phase mit 500 ml Chloroform-Isopropanol (7 : 3) wird der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
- Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und diese Lösung zu 3 Liter Aether getropft.
- Die entstandene Fällung wird abfiltriert und 15 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther als farbloses amorphes Pulver, Smp. 213 - 216 ° (nach 15 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur), anfällt.
- 20 ta]D = ~ 45,1 ° (c = 1,597 in Methanol) Beispiel 2: Tetrahvdro-echinocandin B-[2-(1-pyrrclidinvl) äthvl äther (Verfahren a) Eine Lösung von 11,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)pyrrolidin in 500 ml Dioxan wird mit 20,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 100 g Molekularsieb Merck 4A versetzt.
- Nach 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Molekularsieb abfiltriert und 10,63 g Tetrahydro- echinocandin B zu der Lösung gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird die überschüssige Säure mit 5 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und analog Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei Tetrahydroechinocandin B-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]ätherhydrochlorid anfällt.
- Farbloses amorphes Pulver Smp. 191 - 195 20 = - 48,7 ° (c = 0,718 in Methanol) D Beispiel 3: Tetrahvdro-echinocandin B- (2-aminoäthyl) äther (Verfahren b) a) Eine Suspension von 400 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) in 50 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) wird 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 4,0 g bIono-(2-N-benzylox.yearbonylaminoäthyl)äther-Derivat von Tetrahydro-echinocandin B in 50 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) zu. Nach 5 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als Acetat anfällt.
- b) 3,8 g Acetat werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 0 ° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 12 ml einer ätherischen HCl-Lösung, die 99 mg HC1 enthält, zugegeben. Anschliessend wird das gebildete Hydrochlorid mit 500 ml Aether ausgefällt und nach Abfiltrieren mit Aether gewaschen.
- Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)äther . HCI fällt als farbloses amorphes Pulver aus. Smp. 200 -203 °, nach 16 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur.
- [α]D20 = - 47,7 ° (c = 1,128 in Methanol) Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 10,8 g Tetrahydro-echinocandin B in 100 ml Dioxan suspendiert, werden mit 9,95 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)äthanol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Reaktionsansatz mit 100 ml Aether verdünnt und das Rohprodukt mit 1 Liter Hexan ausgefällt. Dieses Material wird nach Abfiltrieren in 500 ml Ohloroform-Isopropanol (7 : 3) aufgenommen und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase liefert nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum einen Rückstand. Die Substanz wird an Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine Säule von Kieselgel gebracht.
- Die Elution erfolgt zunächst mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 17,5 : 2), dann mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 11 : 1) und liefert das Ausgangsmaterial.
- Beispiel 4: Tetrahydro-echinocandin B-(2-aninoathyl) äther Eine Suspension von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) in 5 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) wird eine Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 1,080g ca. 85 Ziges Echinocandin B-(2-N-benzyloxy- carbonylaminoäthyl) äther [Smp. 172 - 176 °; [α]D20 = p. D - 37,7 ° (c = 0,705 in Methanol)] in 5 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) zu. Nach 7 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird an 5 g Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution mit Ohloroform-Methanol-Wasser (70 : 25 : 4) + 1 % Eisessig liefert Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoathyl)äther-acetat. Dieses kann analog Beispiel lb und lc in das Hydrochlorid und in die freie Base übergeführt werden.
- Beispiel 5: Tetrahvdro-echinocandin B- (3-isopropylaminopropyl)äther (Verfahren c) Eine Suspension von 600 mg PtO2 in 60 ml Aethanol wird während 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 6,5 g Tetrahydro-echinocandin B-(3-aminopropyl)äther-acetat in 60 ml Aethanol und 20 ml Aceton zu und hydriert 6 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft.
- Das Rohprodukt wird an Kieselgel imprägniert und auf eine Säule von Kieselgel aufgetragen. Die Elution mit Ohloroform-Methanol-Wasser (80 : 17,5 : 2) + 0,5 % Eisessig liefert Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-acetat. Die Verbindung wird analog Beispiel Ib in Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-hydrochlorid als amorphes Pulver, Smp. 191 - 194 °, [α]D20 = - 44,1 ° (c = 0,645 in Methanol), übergeführt.
- Beispiel 6: Tetrahxdro-echinocandin B- (2-dimethylaminoäthyl)ather (Verfahren c) 500 mg Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) werden in 50 ml Alkohol-Eisessig (9 : 1) 1 Stunde vorhydriert.
- Anschliessend wird eine Lösung von 5,0 g Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther als Essigsäuresalz in 50 ml Alkohol-Eisessig (9 : 1) und 17,2 ml Formaldehydlösung (35 Gewichtsprozent Formaldehyd) zugegeben und 18 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel imprägniert und auf eine Säule von Kieselgel gebracht. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (65 : 30 : 5) + 0,5 % Eisessig liefert die Titelverbindung in Form des Essigsäuresalzes. Das Acetat wird analog zu Beispiel 3b in das- amorphe Hydrochlorid übergeführt. Smp. 197 -202 °; [α]D 20 = - 46,2 ° (c = 0,85 in Methanol).
- Beispiel 7: Tetrahvdro-echinocandin B- F2- (o-chlorbenzylamino) äthvl] äther 315 mg Natriumcyanoborhydrid werden zu einer Lösung von 5,85 g Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat und 1,4 g o-Ohlorbenzaldehyd in 125 ml Methanol zugefügt. Man rührt die Mischung während 2 Stunden und verdampft anschliessend im Vakuum bei Zimmertemperatur. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und weiter wie in Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung in Form des amorphen Hydrochlorides erhalten wird. Smp. 180 - 183' 0; 20 (al = - 47,3 ° (c = 0,70 in Methanol).
- Es wurden ferner die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
1 Beispiel R1 R2 m Smp. IaJD Nr. (c in C1130I1) 82) H H 1 202 - 204 ° - 42,2 (0,74) 92> H H 2 202 - 206 ° - 41,9 (0,70? 103) CH3 H 0 191 - 194 ° - 41,8 (0,63) 11> c II C2H3 H 0 187 - 191 ° - 46,3 (0,90) 123) CH(CH3)2 H 0 189 - 192 ° - 46,8 (1,18) 3 13 CH(CH3)2 H 1 191 - 194 ° - 44,1 (0,65) 14 -CH(CH3)-C2H5 H 0 196 - 200 ° - 47,6 (1,34) 15 ) H o 192 3 ° 192 - -c R 2 3 6 5 0 192 - 194 - 44, 3 (0, 80) 163) -CH20CH3 H 0 183 - 186 ° - 44,8 (1,12) 173) 'CH2-II O H O 184 - 188 ° - 46,6 (0,67) 18 ) O H ° 190 - 192 o - 45,3 (1,82) CH, CH3 Cll3 0 197 - 202 ° - 46,2 (0,85) 20 ) C2H5 CH3 0 188 - 192 ° - 44,6 (0,79) 214) C2115 C2H5 O 187 - 191 ° - 45,0 (0,84) - 3) Hergestellt analog Beispiele 1 bis 6, 4) Hergestellt analog Beispiele 1, 2, 5, 6.
Claims (3)
- PatentansL;rüche : 1. Neue Verbindungen der Formel I, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und entweder R1 für (i) Wasserstoff, (ii) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (iv) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches monosubstituiert ist durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (v) Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring von jedem der beiden Reste unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kchlenstoffatomen, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist, mit der Massgabe, dass, wenn der Ring disubstituiert ist, die Substituenten gleich sind, (vi) Elydroxyäthyl, (vii) Alkoxyäthyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (viii) Furylmethyl oder Tetrahydrofurylmethyl, und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(C112)2-A-(CH2)2- bedeuten, wobei A für eine Bindung -CH2-, -0- oder -NR4- steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 einen Rest der Formel II darstellt, worin R5 -(CH2)16-CH3 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin rr., R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III, R3H III worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin m, R1 und R2 obige Bedeutung haben, kondensiert, oder dass man b) aus einer Verbindung der Formel V, worin m obige Bedeutung besitzt, R11 die obige Bedeutung von R1 besitzt, mit der Massgabe, dass es nicht durch Ilalogen, mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten kann, R6 einen Rest der Formel II mit obiger Bedeutung darstellt, wobei R5 für -(CH2)16 -CH3 oder c c -(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH3 steht OH 3 steht und R7 eine unter hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbare Gruppe darstellt, die Aminoschutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia worin m, R1I und R3 obige Bedeutung besitzen, erhalten wird oder dass man c) eine Verbindung der Formel VI, worin m, R1 und R6 obige Bedeutung besitzen, reduktiv alkyliert, wobei eine Verbindung der Formel Ib worin m und R3 obige Bedeutung besitzen und entweder II die obiqe Bedeutung von R1 besitzt, indem es verschieden von Wasserstoff ist, und ein a-Kohlenstoffatom mit mindestens einer Wasserstoffbindung besitzt, und R2 für Wasserstoff steht, oder Rl die obige Bedeutung von R1 besitzt und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das a-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung besitzt, erhalten wird und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
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