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Derivate des Tetrahydro-echinocandin B
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Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Tetrahydro-echinocandin
B.
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Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I,
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und entweder R1 für (i) Wasserstoff,
(ii) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) Cycloalkyl mit 3 bis
7
Kohlenstoffatomen, (iv) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches monosubstituiert
ist durch Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (v) Phenyl oder Phenylalkyl
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring von jedem der beiden Reste
unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder durch ein Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35
oder Hydroxy mono- oder disubstituiert ist, mit der Massgabe, dass, wenn der Ring
disubstituiert ist, die Substituenten gleich sind, (vi) Hydroxyäthyl, (vii) Alkoxyäthyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (viii) Furylmethyl oder Tetrahydrofurylmethyl,
und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Xohlenstoffatomen stehen oder R1 und
R2 zusammen eine Gruppe -(CH2)2-A-(CH2)2- bedeuten, wobei A für eine Bindung -CH2-,
-0- oder -NR4- steht, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und R3 einen Rest der Formel II
darstellt, worin R5 (C2)16 CH3 bedeutet.
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m ist vorzugsweise die Zahl 0 oder 1.
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R1 stellt zweckmässigerweise Cycloalkyl, Alkyl monosubstituiert durch
Cycloalkyl, Hydroxyäthyl oder Alkoxyäthyl und insbesondere Wasserstoff oder Alkyl
dar R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
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Bedeutet R1 Alkyl, so enthält dieses zweckmässigerweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome,
vorzugsweise aber 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Alkylgruppe ist zweckmässigerweise
in der -Stellung verzweigt oder eine geradkettige Alkylgruppe.
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Jedes andere Alkylteilstück in R1 und/oder R2 enthält vorzugsweise
2 oder insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Jedes Cycloalkylteilstück enthält vorzugsweise
3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
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Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem
man a) eine Verbindung der Formel III, R3H III worin R3 obige Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel IV,
worin m, R1 und R2 obige Bedeutung haben, kondensiert, oder
b)
indem iran aus einer Verbindung der Formel V,
worin m obige Bedeutung besitzt, R11 die obige Bedeutung von R1 besitzt, mit der
Massgabe, dass es nicht durch Halogen, mono- oder disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl
bedeuten kann, R6 einen Rest der Formel II mit obiger Bedeutung darstellt, wobei
R5 für -(CH2)16-CH3 oder -(CH2)7-CH-CH-CH2-CH-CH-(CH2)4-CH3 steht und R7 eine unter
hydrogenolytischen Bedingungen abspaltbare Gruppe darstellt, die Aminoschutzgruppe
hydrogenolytisch abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel Ia
worin m, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, erhalten wird oder indem man c) eine
Verbindung der Formel VI,
worin m, R1 und R6 obige Bedeutung besitzen, reduktiv alkyliert, wobei eine Verbindung
der Formel Ib
worin m und R3 obige Bedeutung besitzen und entweder II R1 die obige Bedeutung von
R1 besitzt, indem es verschieden von Wasserstoff ist, und ein «-Kohlenstoffatom
mit mindestens einer Wasserstoffbindung besitzt, und R2 für Wasserstoff steht, oder
R1 die obige Bedeutung von R1 besitzt und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei das a-Kohlenstoffatom mindestens eine Wasserstoffbindung besitzt,
erhalten wird.
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Das Verfahren a) kann in Gegenwart einer starken organischen Säure,
z.B.
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p-Toluolsulfonsaure oder Methansulfonsäure oder einer Mineralsäure,
wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Vorzugsweise sind 8 bis 20
Mol eines Aminoalkohols pro Mol einer Verbindung der Formel III vorhanden. Vorzugsweise
ist ein aprotisches polares Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, vorhanden.
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Das Verfahren b) kann nach für eine milde Hydrogenolyse in Gegenwart
eines Katalysators an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeigneter
Katalysator ist Palladium auf Kohle. R7 ist zweckmässigerweise die Benzyloxycarbonylgruppe.
Die Reaktion findet zweckmässigerweise in einer Aethanol/Essigsäure-Mischung statt.
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Das Verfahren c) kann nach für die reduktive Alkylierung eines Amins
in Gegenwart eines Ketons oder Aldehydes an sich bekannten Methoden durchgeführt
werden.
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Es kann sich hierbei um eine Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium
auf Kohle oder Platinoxid als Katalysator handeln. Zweckmässigerweise ist ein inertes
Lösungsmittel wie z.B. Aethanol/Essigsäure oder Aethanol anwesend. Für Verbindungen,
die einen Halogensubstituenten enthalten, wird vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid,
beispielsweise in Methanol, verwendet.
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Es kann angenommen werden, dass eine Verbindung der Formel VI, worin
R1 Wasserstoff bedeutet, durch Anwendung eines Ueberschusses eines geeigneten Ketons
bzw. eines Aldehydes direkt in ein Dialkylderivat der Formel Ib, worin R1II und
R2I die gleiche Bedeutung besitzen, übergeführt werden kann. Besonders geeignet
ist es Dimethylderivate auf diese Weise herzustellen.
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Es kann angenommen werden, dass das Herstellungs- und das Aufarbeitungsverfahren
zweckmässigerweise unter milden Bedingungen stattfindet, z.B. unter neutralen oder
schwach sauren Bedingungen, um auf diese Weise ein Spaltung des cyclischen Tetrahydro-echinocandin
B-Peptidrestes zu vermeiden.
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Die Herstellungsverfahren werden vorzugsweise bei Temperaturen von
- 10 ° bis 50 ° C, insbesondere bei Temperaturen von 0 ° bis 20 ° C, durchgeführt.
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Zweckmässigerweise werden die Verbindungen der Formel I in Form ihres
Acetates isoliert, das anschliessend in das Salz einer Mineralsäure, z.B.
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Chlorwasserstoffsäure, oder in die freie Base auf an sich bekannte
Weise übergeführt werden kann.
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Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen oder umgekehrt.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel V können
analog zum Verfahren a) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
VII,
worin m, R1 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VIII,
R6H VIII worin R6 obige Bedeutung hat, kondensiert.
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Tetrahydro-echinocandin B (Formel III) ist auch unter der Bezeichnung
Tetrahydro-SL 7810/F bekannt und wird in der DOS 2,549,127 offenbart.
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Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders
beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden
oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren
hergestellt und gereinigt werden.
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Die Aminoalkyläther der Formel I und ihre Salze besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
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Die Verbindungen sind schwach oder nicht wirksam gegen die üblichen
Vertreter der grampositiven und gramnegativen Bakterienstämme. Sie zeigen hingegen
eine ausgeprägte antinykotische Wirksamkeit, sowohl gegen Hefen wie auch gegen Hyphomyceten,
wobei die Erreger verschiedenster Mykosen in Frage kommen. Die Verbindungen sind
deshalb zur Behandlung von Oberflächen-und Systemmykosen einsetzbar.
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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I allein oder in
geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
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In den folgenden Eeispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
und sind nicht korrigiert.
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Die Endprodukte werden, soweit nicht anders angegeben, im Vakuum während
15 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet.
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Beispiel 1: Tetrahtdro-echir.ocandin B-(2-am..inoathyl) -äther (Verfahren
a) a) 21,32 g Tetrahydro-echinocandin B werden in 180 ml Dimethylformamid gelöst
und unter Rühren 39,0 g 2-Aminoäthanol-hydrochlorid und 33,2 ml einer wasserfreien
Lösung von HC1 in Dimethylformamid (1,46 g gasförmiges HC1) zugegeben. Die Reaktion
erfolgt bei Raumtemperatur unter Rühren. Nach 7,5 Stunden wird die Säure durch Zugabe
von 35 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung abgestumpft und bei 60 ° im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei 30 bis 35 ° in 100 ml Methanol gelöst und auf eine Säule
von 1,2 kg Sephadex LH20 in Methanol aufgetragen und mit Methanol eluiert. Das Rohprodukt
aus der Gelfiltration wird in Chloroform-Methanol (1 : 1) gelöst, 40 g Kieselgel
zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Pulver auf eine Säule aufgetragen.
Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 . 17,5 : 2) + 0,5 e Eisessig liefert
Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat.
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b) Das Acetat wird in 20 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung 30
ml einer ca. 1 %igen ätherischen HCl-Lösung bis zur schwach sauren Reaktion zugetropft.
Nach Zugabe von 400 ml Aether wird die erhaltene Fällung abfiltriert und nach Waschen
mit Aether 15 Stunden bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei Tetrahydro-echinocandin
B-(2-aminoäthyl)äther-hydrochlorid als farbloses amorphes Pulver erhalten wird.
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Smp. 200 - 203 (a) D0 = - 47,7 ° (c = 1,128 in Methanol) c> 120
g Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl) äther-acetat werden in 250 ml Wasser
und 500 ml Ohloroform-Isopropanol (7 : 3) während 1 Stunde gerührt. Anschliessend
gibt man 450 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung zu und trennt die organische Phase ab.
Nach viermaligem Waschen der wässrigen Phase mit 500 ml Chloroform-Isopropanol (7
: 3) wird der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft.
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Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und diese Lösung
zu 3 Liter Aether getropft.
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Die entstandene Fällung wird abfiltriert und 15 Stunden im Vakuum
getrocknet, wobei Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther als farbloses amorphes
Pulver, Smp. 213 - 216 ° (nach 15 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur),
anfällt.
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20 ta]D = ~ 45,1 ° (c = 1,597 in Methanol) Beispiel 2: Tetrahvdro-echinocandin
B-[2-(1-pyrrclidinvl) äthvl äther (Verfahren a) Eine Lösung von 11,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)pyrrolidin
in 500 ml Dioxan wird mit 20,0 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 100 g Molekularsieb
Merck 4A versetzt.
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Nach 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Molekularsieb
abfiltriert und 10,63 g Tetrahydro-
echinocandin B zu der Lösung
gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird die überschüssige Säure mit 5 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert und analog Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei Tetrahydroechinocandin
B-[2-(1-pyrrolidinyl)äthyl]ätherhydrochlorid anfällt.
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Farbloses amorphes Pulver Smp. 191 - 195 20 = - 48,7 ° (c = 0,718
in Methanol) D Beispiel 3: Tetrahvdro-echinocandin B- (2-aminoäthyl) äther (Verfahren
b) a) Eine Suspension von 400 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) in 50 ml Aethanol-Eisessig
(9 : 1) wird 1 Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 4,0 g
bIono-(2-N-benzylox.yearbonylaminoäthyl)äther-Derivat von Tetrahydro-echinocandin
B in 50 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) zu. Nach 5 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter
Atmosphärendruck wird der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum
eingedampft, wobei die Titelverbindung als Acetat anfällt.
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b) 3,8 g Acetat werden in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung auf
0 ° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 12 ml einer ätherischen HCl-Lösung, die 99
mg HC1 enthält, zugegeben. Anschliessend wird das gebildete Hydrochlorid mit 500
ml Aether ausgefällt und nach Abfiltrieren mit Aether gewaschen.
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Tetrahydro-echinocandin B-(2-aminoäthyl)äther . HCI
fällt
als farbloses amorphes Pulver aus. Smp. 200 -203 °, nach 16 Stunden Trocknen im
Hochvakuum bei Raumtemperatur.
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[α]D20 = - 47,7 ° (c = 1,128 in Methanol) Das Ausgangsmaterial
wird wie folgt hergestellt: 10,8 g Tetrahydro-echinocandin B in 100 ml Dioxan suspendiert,
werden mit 9,95 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)äthanol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der
Reaktionsansatz mit 100 ml Aether verdünnt und das Rohprodukt mit 1 Liter Hexan
ausgefällt. Dieses Material wird nach Abfiltrieren in 500 ml Ohloroform-Isopropanol
(7 : 3) aufgenommen und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die organische
Phase liefert nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum
einen Rückstand. Die Substanz wird an Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine
Säule von Kieselgel gebracht.
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Die Elution erfolgt zunächst mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 :
17,5 : 2), dann mit Chloroform-Methanol-Wasser (80 : 11 : 1) und liefert das Ausgangsmaterial.
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Beispiel 4: Tetrahydro-echinocandin B-(2-aninoathyl) äther Eine Suspension
von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) in 5 ml Aethanol-Eisessig (9 : 1) wird eine
Stunde vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 1,080g ca. 85 Ziges Echinocandin
B-(2-N-benzyloxy-
carbonylaminoäthyl) äther [Smp. 172 - 176 °;
[α]D20 = p. D - 37,7 ° (c = 0,705 in Methanol)] in 5 ml Aethanol-Eisessig
(9 : 1) zu. Nach 7 Stunden Hydrieren bei 20 ° unter Atmosphärendruck wird der Katalysator
abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird
an 5 g Kieselgel imprägniert und das Pulver auf eine Säule von Kieselgel gebracht.
Die Elution mit Ohloroform-Methanol-Wasser (70 : 25 : 4) + 1 % Eisessig liefert
Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoathyl)äther-acetat. Dieses kann analog Beispiel
lb und lc in das Hydrochlorid und in die freie Base übergeführt werden.
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Beispiel 5: Tetrahvdro-echinocandin B- (3-isopropylaminopropyl)äther
(Verfahren c) Eine Suspension von 600 mg PtO2 in 60 ml Aethanol wird während 1 Stunde
vorhydriert. Anschliessend gibt man eine Lösung von 6,5 g Tetrahydro-echinocandin
B-(3-aminopropyl)äther-acetat in 60 ml Aethanol und 20 ml Aceton zu und hydriert
6 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck. Danach wird der Katalysator abfiltriert
und das klare Filtrat im Vakuum eingedampft.
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Das Rohprodukt wird an Kieselgel imprägniert und auf eine Säule von
Kieselgel aufgetragen. Die Elution mit Ohloroform-Methanol-Wasser (80 : 17,5 : 2)
+ 0,5 % Eisessig liefert Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-acetat.
Die Verbindung wird analog Beispiel Ib in Tetrahydro-echinocandin B-(3-isopropylaminopropyl)äther-hydrochlorid
als amorphes Pulver, Smp. 191 - 194 °, [α]D20 = - 44,1 ° (c = 0,645 in Methanol),
übergeführt.
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Beispiel 6: Tetrahxdro-echinocandin B- (2-dimethylaminoäthyl)ather
(Verfahren c) 500 mg Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) werden in 50 ml Alkohol-Eisessig
(9 : 1) 1 Stunde vorhydriert.
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Anschliessend wird eine Lösung von 5,0 g Tetrahydroechinocandin B-(2-aminoäthyl)äther
als Essigsäuresalz in 50 ml Alkohol-Eisessig (9 : 1) und 17,2 ml Formaldehydlösung
(35 Gewichtsprozent Formaldehyd) zugegeben und 18 Stunden bei 20 ° unter Atmosphärendruck
hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel imprägniert und auf eine Säule
von Kieselgel gebracht. Die Elution mit Chloroform-Methanol-Wasser (65 : 30 : 5)
+ 0,5 % Eisessig liefert die Titelverbindung in Form des Essigsäuresalzes. Das Acetat
wird analog zu Beispiel 3b in das- amorphe Hydrochlorid übergeführt. Smp. 197 -202
°; [α]D 20 = - 46,2 ° (c = 0,85 in Methanol).
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Beispiel 7: Tetrahvdro-echinocandin B- F2- (o-chlorbenzylamino) äthvl]
äther 315 mg Natriumcyanoborhydrid werden zu einer Lösung von 5,85 g Tetrahydro-echinocandin
B-(2-aminoäthyl) äther-acetat und 1,4 g o-Ohlorbenzaldehyd in 125 ml Methanol zugefügt.
Man rührt die Mischung während 2 Stunden und verdampft anschliessend im Vakuum bei
Zimmertemperatur. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und weiter wie
in Beispiel 5 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung in Form des amorphen Hydrochlorides
erhalten wird. Smp. 180 - 183' 0; 20 (al = - 47,3 ° (c = 0,70 in Methanol).
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Es wurden ferner die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
| 1 |
| Beispiel R1 R2 m Smp. IaJD |
| Nr. (c in C1130I1) |
| 82) H H 1 202 - 204 ° - 42,2 (0,74) |
| 92> H H 2 202 - 206 ° - 41,9 (0,70? |
| 103) CH3 H 0 191 - 194 ° - 41,8 (0,63) |
| 11> c II |
| C2H3 H 0 187 - 191 ° - 46,3 (0,90) |
| 123) CH(CH3)2 H 0 189 - 192 ° - 46,8 (1,18) |
| 3 |
| 13 CH(CH3)2 H 1 191 - 194 ° - 44,1 (0,65) |
| 14 -CH(CH3)-C2H5 H 0 196 - 200 ° - 47,6 (1,34) |
| 15 ) H o 192 3 ° 192 - -c R |
| 2 3 6 5 0 192 - 194 - 44, 3 (0, 80) |
| 163) -CH20CH3 H 0 183 - 186 ° - 44,8 (1,12) |
| 173) 'CH2-II O H O 184 - 188 ° - 46,6 (0,67) |
| 18 ) O H ° 190 - 192 o - 45,3 (1,82) |
| CH, CH3 Cll3 0 197 - 202 ° - 46,2 (0,85) |
| 20 ) C2H5 CH3 0 188 - 192 ° - 44,6 (0,79) |
| 214) C2115 C2H5 O 187 - 191 ° - 45,0 (0,84) |
1) Hydrochlorid 2) Hergestellt analog Beispiele 1 bis 4.
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3) Hergestellt analog Beispiele 1 bis 6, 4) Hergestellt analog Beispiele
1, 2, 5, 6.