DE3205655A1 - Chinolincarbonsaeurederivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Chinolincarbonsaeurederivat und verfahren zu seiner herstellung

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DE3205655A1 DE19823205655 DE3205655A DE3205655A1 DE 3205655 A1 DE3205655 A1 DE 3205655A1 DE 19823205655 DE19823205655 DE 19823205655 DE 3205655 A DE3205655 A DE 3205655A DE 3205655 A1 DE3205655 A1 DE 3205655A1
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Description

BESCHREIBUNG
Gegenstand der Erfindung sind ein neues Chinolincarbonsäurederivat und dessen Salze, die eine starke antibakterielle Wirkung ausüben, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen mit starker antibakterieller Wirkung.
Antibakterielle Mittel, wie Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure haben sich bei der Behandlung von durch gramnegative Bakterien verursachten Infektionen als äußerst wirksam erwiesen, leiden jedoch an dem erheblichen Nachteil, daß sie nur eine schwache Wirkung gegen die meisten grampositiven Bakterien besitzen. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich sind, indem sie eine starke antibakterielle Wirkung sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien ausüben.
Gegenstand der Erfindung sind daher das Chinolinsäurederivat der Formel I
COOH
*-a / \ I U Il
(D
und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindung der obigen Formel I und deren Salze sind äußerst wirksam bei der Behandlung von durch grampositive und gramnegative Bakterien verursachten Infektionen,
TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER
"Kyorin Pharm. - 1452
wobei sich überraschenderweise gezeigt hat, daß die Verbindung der Formel I nach der Verabreichung an Tiere im Stoffwechsel teilweise zu l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-ß-carbonsäure abgebaut wird, welche eine überlegene Wirkung gegen gramnegative Bakterien entfaltet.
Die Verbindung der Formel I kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
-COOR
(II)
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, und erforderlichenfalls gefolgt von einer in an sich bekannter Weise durchgeführten Hydrolyse hergestellt werden. Die Reduktion bewirkt man vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle, Raney-Nickel, Platinoxid oder dergleichen als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther oder einer organischen Säure, oder durch Reduktion mit einem Metall, wie beispielsweise Eisen, Zinn oder Zink oder dem Halogenid oder dem Sulfat davon in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwe-
30 feisäure oder Essigsäure.
35
Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel I auch durch Aminieren einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel III
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
--■Kyorin Pharm. - 1452
-COOR-1
(III)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe steht, mit einem Piperazinderivat der nachfolgenden allgemeinen Formel IV
-N NI
(IV)
2 3
worin R und R für Wasserstoffatome oder Schutzgruppen, wie Acylgruppen stehen, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, ein Alkohol, einem Äther, einem Amin, einem Nitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 1700C und gewünschtenfalls gefolgt von einer in an sich bekannter Weise durchgeführten Hydrolyse mit Säuren oder Alkalien herstellen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit N-(p-Nitrobenzyl)-piperazin oder durch Behandeln einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel V
COOR
(V)
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Kyorin Pharm. - 1452
worin R ■ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin X1 für ein Halogenatom steht.
Die Salze, beispielsweise das Methansulfonat, Benzolsulfonat, Acetat, Maleat, Citrat, Malat, Lactat, Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Natriumsalz, Kaliumsalz und die Aminsalze oder dergleichen, der Verbindung der Formel I erhält man in üblicher Weise.
Die Verbindung der Formel I oder dessen Salze werden im allgemeinen auf oralem oder parenteralem Weg in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg/Tag an Menschen oder Tiere verabreicht. Man kann die Verbindung der Formel I oder deren Salze in Form pharmazeutischer Präparate anwenden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Injektionsflüssigkeiten, Granulaten, Pulver, Suppositorien oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Präparate können die.Verbindung zusammen mit einem Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten und werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
30
Beispiel 1
Man rührt eine Mischung aus 6,7 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 5,45 g Triäthylamin, 5,8 g p-Nitro-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEIsYer" Kyorin Pharm. - 1452
benzylbromid und 200 ml Dimethylformamid während 10,5 Stunden bei 9O0C. Dann verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den Rückstand mit Wasser. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Dimethylformamid und Äthanol um und erhält 6,9 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-/4-(p-nitrobenzyl) -l-piperazinyiy^-oxochinolin-S-carbonsäure. F = 241 bis 242°C.
Analyse: C 23H22F2N4°5:
berechnet: C 58,47 H 4,69 N 11,86 gefunden: C 58,50 H 4,59 N 11,95
Beispiel 2
Man hydriert eine Mischung aus 6,0 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(/4-(-p-nitrobenzyl} -1 -piperazinyl_7-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 150 ml Essigsäure und 1,0 g 5 % PaI-ladium-auf-Aktivkohle. Man filtriert die erhaltene Aufschlämmung ab und engt das FiItrat zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit Wasser,neutralisiert mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Schicht und dampft ein, worauf man den Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Chloroform/Äthanol-Mischung (20/1) und durch Umkristallisieren aus einer Chloroform/Äthanol-Mischung erhält man 7-</4-(ρ-Αΐηϊηο-benzyl)-l-piperazinyl7"l-äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure. F = 220 bis 221°C.
Analyse: C 23H24F2N4°3
berechnet: C 62 ,43 H 5 ,47 N 12, 66
gefunden: C 62 ,53 H 5 ,36 N 12, 68
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER'
Kyorin Pharm. - 1452
Beispiel
Experiment 1: Antibakterielle Wirkung (in vitro)
Man bestimmt die minimale inhibierende Konzentration (MIC) der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer Agar-Verdünnungstechnik (der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy) gegen Standardstämme grampositiver und gramnegativer Bakterien.
15
Wie aus der nachfolgenden Tabelle I, in der die ermittelten Ergebnisse zusammengestellt sind, zu entnehmen ist, üben Nalidixinsäure und Pipemidinsäure eine antibakteriel Ie Wirkung im wesentlichen nur auf gramnegative Bakterien aus und sind gegenüber vielen Stämmen grampositiver Bakterien inaktiv.
Im Vergleich dazu ist die Verbindung der Formel I gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien wirksamer als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Insbesondere zeigt die Verbindung der Formel I eine wesentlich stärkere antibakterielle Wirkung gegen grampositive Bakterien des Genus Streptococcus spp., die auf Nalidixinsäure und Pipemidinsäure nicht reagieren.
Experiment 2: Antibakterielle Wirkung (in vivo)
Die bakterielle in vivo-Wirkung der Verbindung der Formel I wurde über systemische Infektionen an Mäusen ermittelt.
Die systemischen Infektionen wurden an männlichen Mäusen des Stammes ICR (mit einem Körpergewicht von 19 + 2 g) durch intraperitoneale Animpfung mit Staphylococcus aureus Smith und E. coli ML4707 ausgelöst.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEIS'f ER* Kyorin Pharm. - 1452
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf oralem Wege in variierenden Dosierungen 0 bzw. 4 Stunden nach der Infektion verabreicht. Die therapeutische Wirkung der Wirkstoffe wurde über die Anzahl der Mäuse ermittelt, die nach einer Beobachtungsdauer von 7 Tagen überlebt hatten. Der Vergleich der antibakteriellen in vivo-Wirkung erfolgt auf der Grundlage der mittleren effektiven Dosis (ED,-n), die nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet wurde.
. Wie aus der nachfolgenden Tabelle II hervorgeht, ist die antibakterielle in vivo-Wirkung der Verbindung der Formel I gegen S. aureus Smith signifikant stärker als die von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Die Wirkung der Verbindung der Formel I ist 172-mal stärker als die von Nalidixinsäure und 62-mal stärker als die von Pipemidinsäure.
Experiment 3: Gewebespiegel der Verbindung der Formel I nach einer einzigen oralen Verabreichung
in einer Dosis von 50 mg/kg an Mäuse und Ratten.
Man bestimmt den Gewebespiegel der Verbindung der Formel I durch mikrobiologische Bestimmung nach der Dünnschichtbechermethode mit Bacillus subtilis ATCC 6633 als Testorganismus. Man berechnet den Serumspiegel und den Gewebespiegel der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer Eichkurve, die man in dem normalen Serum der Testtiere bzw. eines. M/15-Phosphatpuffers (mit einem pH-Wert von 7,5) ermittelt hat. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt.
Nach einer einzigen oralen Verabreichung der Verbindung der Formel I in einer Dosis von 50 mg/kg an Mäuse und Ratten wird der maximale Serumspiegel von 8,6 bzw. 5,3 μg/
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Kyorin Pharm. -1452
ml innerhalb von 30 bis 60 Minuten erreicht. Die Menge der Verbindung der Formel I in dem Gewebe der Lunge, der Leber und der Niere ist bei beiden Tierarten höher als die in dem Serum vorhandene Menge. Es ist daher ersichtlieh, daß die Überführung der Verbindung der Formel I in das Gewebe ausgezeichnet verläuft.
Experiment 4: Akute Toxizität der Verbindung der Formel I
Die akute Toxizität der Verbindung der Formel I wurde an Mäusen des Stammes ICR mit einem Alter von 7 Wochen bestimmt. Die Beobachtungsdauer betrugt 7 Tage nach einer einzigen oralen bzw. intravenösen Verabreichung.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle IV hervorgeht, zeigt die Verbindung der Formel I eine geringe Toxizität.
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMElSTER
Kyorin Pharm. - 1452
- 12 -
TABELLE I
Antibakterielle in yitro-Wirkung
Organismus Ϊ
gram		 + ae _ is 4mimale in
Erfindungs
gemäße Ver
bindung		 iibierende
(μg/ml)
Stoffwech
selprodukt*		 Konzentr
Nalidixin-
säure		 ation
Pipemi-
dinsäu-
re
Bacillus subtilis
PCI 219		 + + e - ica 0,1 0,2 6,25 6,25
Staphylococcus
aureus 209P		 + + - 0,1 0,78 100 ■ 25
S. aureus IID670
(Terajima)		 + + _ 0,2 0,78 > 100 25
S. epidermidis IID866 + - — 0,2 0,78
Streptococcus pyro-
genes IID692		 - Shigella sonnei IID969- 0,78 3,13 > 100 >100
S. pyrogenes S-8 Salmonella enteritid
IID604		 0,78 12,5 >100 >100
S. pneumoniae IID552 Yersinia enterocolit
IID981		 0,39 6,25 >100 >100
S. faecalis IID682 0,78 3,13 >100 >100
E. coli NIHJ JC-2 0,20 0,05 3,13 1,56
E. coli ATCC 10536 0,39 0,05 3,13 1,56
Haemophilus influenz
IID986 .		 0,20 0,025 1,56 3,13
Klebsieila pneumonia
IFO3512		 0,1 0,05 1,56 1,56
Proteus vulgaris
IFO3167		 1,56 0,05 3,13 3,13
P. mirabilis IID994 1,56 0,05
P. morganii IID602 1,56 0,1
Enterobacter cloacae
IID977		 1,56 0,1
Cit-robacter freundii
IID976		 1,56 0,1
0,39 0,05 1,56 1,56
1,56 0,1 12,5 12,5
1,56 0,1
TER MEER - MÜLLER · STEINMEISTER
Kyorin Pharm. - 1452
- 13 -
TABELLE I (Fortsetzung)
Organismus I
gram		 Minimale m
(I
Erfindungs
gemäße Ver-		 libierende
ig/ml)
Stoffwech
selprodukt*		 Konzent
NaIidi-
xinsäure		 ration
Pipemi-
dinsäure
Serratia marcescens
IID618		 3,13 0,1
Pseudomonas aerugi-
nosa V-I		 - 12,5 0,78 100 100
P. aeruginosa
IFO12689		 _ 25 1,56 >100 25
Acinetobacter eni-
tratus IID876		 _ 0,78 0,78
Alcaligenes faeca-
lis 0104002		 - 3,13 0,78
Inokulumgroße: 10 Zellen/ml
* l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
Tf-R MEtER . MDLLCiR ■ STEINMEISTER
Kyorin Pharm.-1452
- 14 -
TABELLE II
Antibakterielle in vivo-Wirkung
Stamm Infizierende Verbindung Minimale ED50
Dosis (Zellen/ inhibie D U
(mg/kg)
Tier) rende Kon
zentration
^g/ml) 3,7
Staphylococcus 2,4 χ 105 Erfindungs 0,05
aureus Smith (in Mucin gemäße Ver
enthaltender bindung 635
Gehirn-Herz-
Infusion)		 Nalidixin-
säure		 25 231
Pipemidin- 12,5 ·
säure 13,8
E. coli 1,2 χ 107 Erfin 0,39
ML4707 . (in Salz dungsge
lösung) mäße Ver
bindung 38,3
Nalidixin- 3,13
säure 38,9
Pipemidin- 1,56
säure
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- 15 -
TABELLE III
Gewebespiegel der erfindungsgemäßen Verbindung
Tier Gewebe Konzentration (μq/ml) nach der Verabreichung (Stunden] 2,0 4,0 6,0
Zeit 1,0 5,0 2,7 1,8
0,5 6,5 5,5 4,3 2,8
Serum 8,6 9,5 12,0 9,0 5,8
Lunge 12,8 17,5 7,8 4,6 4,6
Maus Leber 22,5 13,0 1,2 0,2 0,2
Niere 13,0 5,3 2,1 0,6 ND*
Serum 4,8 8,6 6,2 2,2 0,8
Ratte Lunge 6,0 15,4 2,7 1,0 0,3
Leber 14,0 6,8
Niere 6,6
* ND = Nicht bestimmt
TABELLE IV
Akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung an männlichen Mäusen
Verabreichungsweg
LD50 (mg/kg)
I.V.
p.o.
250 - 300 > 4000

Claims (4)

PAT E N TA N WA LTE TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandatalres agrees pres !'Office european des brevets Dipl.-Chem. Dr. N, tar Meer Dipl.-lng. H. Steinmeister Dipl.-lng, F. E. Müller Triftstrasse A, D-8000 MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD 1 Artur-Ladebeck-Strasse 51 tM/cb Case 1452 17. Februar 1982 KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. No. 5, Kanda Surugadai 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo/Japan Chinolincarbonsaurederivat und Verfahren zu seiner Herstellung Priorität: 06. März 1981, Japan, Nr. 32274/81 (Sho 56-32274) PATENTANSPRÜCHE
1. Chinolincarbonsaurederivat der Formel I
H„N-// \-CH_-N N
COOH
und dessen Salze.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Kyorin Pharm. - 1452
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
COOiR
(II)
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, hydriert und die erhaltene Verbindung erforderlichenfalls hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
COOR
(V)
worin R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem p-Nitrobenzylhalogenid der allgemeinen Formel VI
°2N
(VI)
worin X1 für ein Halogenatom steht, umsetzt und die erhal-
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
Kyorin Pharm - 1452
tene Verbindung der allgemeinen Formel II
-COORJ
(ID
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hydriert und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls hydrolysiert.
4. Pharmazeutische Zubereitung mit antibakterieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE19823205655 1981-03-06 1982-02-17 Chinolincarbonsaeurederivat und verfahren zu seiner herstellung Granted DE3205655A1 (de)

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