CH649290A5 - Chinolincarbonsaeurederivat und verfahren zu seiner herstellung. - Google Patents

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CH649290A5
CH649290A5 CH1335/82A CH133582A CH649290A5 CH 649290 A5 CH649290 A5 CH 649290A5 CH 1335/82 A CH1335/82 A CH 1335/82A CH 133582 A CH133582 A CH 133582A CH 649290 A5 CH649290 A5 CH 649290A5
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Hiroshi Koga
Akira Ito
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

Gegenstand der Erfindung sind daher das Chinolinsäure-derivat del Formell
0
-/ \i
(II)
in der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, hydriert und die erhaltene Verbindung erforderlichenfalls hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
0
COOR
(V)
hpO
COOH
(D
20 und dessen, vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare, Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe, gewöhnlich neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen, enthalten. 25 Die Verbindung der obigen Formel I und deren Salze sind äusserst wirksam bei der Behandlung von durch grampositive und gramnegative Bakterien verursachten Infektionen, wobei sich überraschenderweise gezeigt hat, dass die Verbindung der Formel I nach der Verabreichung an Tiere 30 im Stoffwechsel teilweise zu l-Äthyl-6,8-difluor-],4-dihy-dro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinoIin-3-carbonsäure abgebaut wird, welche eine überlegene Wirkung gegen gramnegative Bakterien entfaltet.
Die Verbindung der Formel I kann durch Reduktion einer 35 Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R1 für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, mit einem p-Nitrobenzylhalogenid der allgemeinen Formel:
'O
CH2X'
(VI)
worin X' für ein Halogenatom steht, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
°2N"^3"CH2'I(3I
COOR
(II)
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hydriert und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls hydrolysiert.
4. Pharmazeutische Zubereitung mit antibakterieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.
(II)
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmoleku-45 lare Alkylgruppe steht, und erforderlichenfalls gefolgt von einer in an sich bekannter Weise durchgeführten Hydrolyse hergestellt werden. Die Reduktion bewirkt man vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle, Raney-Nickel, Platinoxid oder so dergleichen als Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther oder einer organischen Säure, oder durch Reduktion mit einem Metall, wie beispielweise Eisen, Zinn oder Zink oder dem Ha-logenid oder dem Sulfat davon in Gegenwart einer Säure, 55 wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure.
Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel I auch durch Aminieren einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel:
6° 0
Gegenstand der Erfindung sind ein neues Chinolincarbonsäurederivat und dessen Salze, die eine starke antibakterielle Wirkung ausüben, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen mit starker antibakterieller Wirkung.
OOR
(III)
3
649 290
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe steht, mit einem Piperazinderivat der nachfolgenden allgemeinen Formel:
.N
worin R2 und R3 für Wasserstoff atome oder Schutzgruppen, wie Acylgruppen stehen, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, einem Alkohol, einem Äther, einem Amin, einem Nitrii, Dimethylformamid oder Dimethylsulf-oxid, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 170°C und gewünschtenfalls gefolgt von einer in an sich bekannter Weise durchgeführten Hydrolyse mit Säuren oder Alkalien herstellen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit N-(p-Nitrobenzyl)-piperazin oder durch Behandeln einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:
COOR
/ \
HN N
F
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
°2n^ yH2x' m)
worin X' für ein Halogenatom steht.
Die Salze, beispielsweise das Methansulfonat, Benzol-sulfonat, Acetat, Maleat, Citrat, Malat, Lactat, Hydrochlo-rid, Sulfat, Phosphat, Natriumsalz, Kaliumsalz und die Amin-salze oder dergleichen, der Verbindung der Formel I erhält man in üblicher Weise.
Die Verbindung der Formel I oder deren Salze werden im allgemeinen auf oralem oder parenteralem Weg in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg/Tag an Menschen oder Tiere verabreicht. Man kann die Verbindung der Formel I oder deren Salze in Form pharmazeutischer Präparate anwenden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Injektionsflüssigkeiten, Granulaten, Pulver, Suppositorien oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Präparate können die Verbindung zusammen mit einem Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten und werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Man rührt eine Mischung aus 6,7 g l-Äthyl-6,8-difluor--l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure--hydrochlorid, 5,45 g Triäthylamin, 5,8 g p-Nitrobenzyl-bromid und 200 ml Dimethylformamid während 10,5 Stunden bei 90°C. Dann verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den Rückstand mit Wasser. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Dimethylformamid und Äthanol um und erhält 6,9 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihy-dro-7-[4-(p-nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-4-oxochinolin-3-car-bonsäure. F = 241 bis 242°C.
Analyse: C^H^NA:
berechnet: C 58,47 H 4,69 N 11,86 gefunden: C 58,50 H 4,59 N 11,95
Beispiel 2
Man hydriert eine Mischung aus 6,0 g l-Äthyl-6,8-di-fIuor-l,4-dihydro-7-[4-(-p-nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 150 ml Essigsäure und 1,0 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle. Man filtriert die erhaltene Auf-schlämmung ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, neutralisiert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Schicht und dampft ein, worauf man den Rückstand über Kieselgel chro-matographiert. Durch Eluieren mit einer Chloroform/Äthanol-Mischung (20/1) und durch Umkristallisieren aus einer Chloroform/Äthanol-Mischung erhält man 7-[4-(p-Amino-benzyl)-l-piperazinylJ-l-äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4--oxochinolin-3-carbonsäure. F = 220 bis 221°C.
Analyse: ^2:îH2: F» O 3
berechnet: C 62,43 H 5,47 N 12,66 gefunden: C 62,53 H 5,36 N 12,68
Beispiel 3 Pharmakologische Untersuchung
Experiment 1: Antibakterielle Wirkung (in vitro)
Man bestimmt die minimale inhibierende Konzentration (MIC) der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer Agar-Verdünnungstechnik (der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy) gegen Standardstämme grampositiver und gramnegativer Bakterien.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle I, in der die ermittelten Ergebnisse zusammengestellt sind, zu entnehmen ist, üben Nalidixinsäure und Pipemidinsäure eine antibakterielle Wirkimg im wesentlichen nur auf gramnegative Bakterien aus und sind gegenüber vielen Stämmen grampositiver Bakterien inaktiv.
Im Vergleich dazu ist die Verbindung der Formel I gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien wirksamer als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Insbesondere zeigt die Verbindung der Formel I eine wesentlich stärkere antibakterielle Wirkung gegen grampositive Bakterien des Genus Streptococcus spp., die auf Nalidixinsäure und Pipemidinsäure nicht reagieren.
Experiment 2: Antibakterielle Wirkung (in vivo)
Die bakterielle in vivo-Wirkung der Verbindung der Formel I wurde über systemische Infektionen an Mäusen ermittelt.
Die systemischen Infektionen wurden an männlichen Mäusen des Stammes ICR (mit einem Körpergewicht von 19 ± 2 g) durch intraperitoneale Animpfung mit Staphylococcus aureus Smith und E. coli ML4707 ausgelöst.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf oralem Wege in variierenden Dosierungen 0 bzw. 4 Stunden nach der Infektion verabreicht. Die therapeutische Wirkung der Wirkstoffe wurde über die Anzahl der Mäuse ermittelt, die nach einer Beobachtungsdauer von 7 Tagen überlebt hatten. Der Vergleich der antibakteriellen in vivo-Wirkung erfolgt auf der Grundlage der mittleren effektiven Dosis (ED50), die nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon berechnet wurde.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle II hervorgeht, ist die
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 290
4
antibakterielle in vivo-Wirkung der Verbindung der Formel I gegen S. aureus Smith signifikant stärker als die von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Die Wirkung der Verbindung der Formel I ist 172mal stärker als die von Nalidixinsäure und 62mal stärker als die von Pipemidinsäure.
Experiment 3: Gewebespiegel der Verbindung der Formel I nach einer einzigen oralen Verabreichung in einer Dosis von 50 mg/kg an Mäusen und Ratten Man bestimmt den Gewebespiegel der Verbindung der Formel I durch mikrobiologische Bestimmung nach der Dünnschichtbechermethode mit Bacillus subtilis ATCC 6633 als Testorganismus. Man berechnet den Serumspiegel und den Gewebespiegel der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer Eichkurve, die man in dem normalen Serum der Testtiere bzw. eines M/15-Phosphatpuffers (mit einem pH-Wert von 7,5) ermittelt hat. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt.
Nach einer einzigen oralen Verabreichimg der Verbindung der Formel I in einer Dosis von 50 mg/kg an Mäusen s und Ratten wird der maximale Serumspiegel von 8,6 bzw. 5,3 [ig/ml innerhalb von 30 bis 60 Minuten erreicht. Die Menge der Verbindung der Formel I in dem Gewebe der Lunge, der Leber und der Niere ist bei beiden Tierarten höher als die in dem Serum vorhandene Menge. Es ist daher io ersichtlich, dass die Überführung der Verbindung der Formel I in das Gewebe ausgezeichnet verläuft.
Experiment 4: Akute Toxizität der Verbindung der Formel I
Die akute Toxizität der Verbindung der Formel I wurde 15 an Mäusen des Stammes ICR mit einem Alter von 7 Wochen bestimmt. Die Beobachtungsdauer betrug 7 Tage nach einer einzigen oralen bzw. intravenösen Verabreichung.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle IV hervorgeht, zeigt die Verbindung der Formel I eine geringe Toxizität.
TABELLE I Antibakterielle in vitro-Wirkung
Organismus gram
Minimale inhibierende Konzentration ftig/ml)
Erfindungs- Stoffwech- Nalidixin- Pipemidin-gemässe selprodukt* säure säure
Verbindung
Bacillus subtilis PCI 219
+
0.1
0,2
6,25
6,25
Staphylococcus aureus 209P
+
0,1
0,78
100
25
S. aureus IID670 (Terajima)
+
0,2
0,78
>100
25
S. epidermidis IID866
+
0,2
0,78
Streptococcus pyrogenes IID692
+
0,78
3,13
>100
>100
S. pyrogenes S-8
+
0,78
12,5
>100
>100
S. pneumoniae IID552
+
0,39
6,25
>100
>100
S. faecalis IID682
+
0,78
3,13
>100
>100
E. coli NIHJ JC-2
-
0,20
0,05
3,13
1,56
E. coli ATCC 10536
-
0,39
0,05
3,13
1,56
Haemophilus influenzae IID986
-
0,20
0,025
1,56
3,13
Klebsiella pneumoniae IF03512
-
0,1
0,05
1,56
1,56
Proteus vulgaris IF03167
-
1,56
0,05
3,13
3,13
P. mirabilis IID994
-
1,56
0,05
P. morganii IID602
-
1,56
0,1
Enterobacter cloacae I1D977
-
1,56
0,1
Citrobacter freundii IID976
-
1,56
0,1
Shigella sonnei IID969
-
0,39
0,05
1,56
1,56
Salmonella enteritidis IID604
-
1,56
0,1
12,5
12,5
Yersinia enterocolitica IID981
-
1,56
0,1
Serratia marcescens IID618
-
3,13
0,1
Pseudomonas aeruginosa V-l
-
12,5
0,78
100
100
P. aeruginosa IFO12689
-
25
1,56
100
25
Acinetobacter enitratus IID876
-
0,78
0,78
Alcaligenes faecalis 0104002
3,13
0,78
Inokulumgrösse: 10® Zellen/ml
* l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
TABELLE II Antibakterielle in vivo-Wirkung
649 290
Stamm
Infizierende Dosis (Zellen/Tier)
Verbindung
Minimale inhibierende Konzentration (ixg/ml)
ED50 (mg/kg)
Staphylococcus aureus Smith
E. coli ML4707
2,4 X 105 (in Mucin enthaltender Gehirn-Herz-Infusion)
1,2 X 107 (in Salzlösung)
Erfindungsgemässe Verbindung Nalidixinsäure Pipemidinsäure
Erfindungsgemässe Verbindung Nalidixinsäure Pipemidinsäure
0,05
25 12,5
0,39
3,13 1,56
3,7
635 231
13.8
38,3
38.9
TABELLE III Gewebespiegel der erfindungsgemässen Verbindung
Tier
Gewebe
TABELLE IV
Akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung an männlichen Mäusen
0,5
Konzentration ([xg/ml) ch der Verabreichung (Stunde 1,0 2,0 4,0 6,0
Maus
Serum
8,6
6,5
5,0
2,7
1,8
Lunge
12,8
9,5
5,5
4,3
2,8
Leber
22,5
17,5
12,0
9,0
5,8
Niere
13,0
13,0
7,8
4,6
4,6
Ratte
Serum
4,8
5,3
1,2
0,2
0,2
Lunge
6,0
8,6
2,1
0,6
ND*
Leber
14,0
15,4
6,2
2,2
0,8
Niere
6,6
6,8
2,7
1,0
0,3
25 Verabreichungsweg
LD50 (mg/kg)
i.v.
250-300
p.o.
>4000
30
* ND = Nicht bestimmt v

Claims (2)

  1. 649 290
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Chinolincarbonsäurederivat der Formel:
    h2n und dessen Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    Antibakterielle Mittel, wie Nalidixinsäure, Piromidin-säure und Pipemidinsäure haben sich bei der Behandlung von durch gramnegative Bakterien verursachten Infektionen als äusserst wirksam erwiesen, leiden jedoch an dem erheb-5 liehen Nachteil, dass sie nur eine schwache Wirkimg gegen die meisten grampositiven Bakterien besitzen. Es hat sich (I) nun überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäs-sen Verbindungen besonders nützlich sind; indem sie eine starke antibakterielle Wirkung sowohl gegen grampositive io als auch gegen gramnegative Bakterien ausüben.
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