KR20020002476A - 결정질 에키노칸딘 암모늄염의 형성 및 음이온 교환 - Google Patents
결정질 에키노칸딘 암모늄염의 형성 및 음이온 교환 Download PDFInfo
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Abstract
나노여과하여 농축물을 만드는 단계, 알데히드 불순물과 상호작용하는 알데히드 유도체화제를 첨가하는 단계, 산/금속 염을 가하여 원하는 음이온을 갖는 용해된 에키노칸딘 핵 염을 형성하는 단계, 및 이어서 혼합물을 냉각하여 염을 결정화하는 단계에 의해 결정질 에키노칸딘 핵 염을 그것의 혼합브로스 및/또는 부분정제된 공정스트림으로부터 형성하기 위한 방법을 기술한다.
Description
에키노칸딘 시클로펩티드는 천연 항진균 제품이다. 에키노칸딘 시클로펩티드 부류에는 에키노칸딘 B(ECB), 에키노칸딘 C, 아쿨레아신 Aγ, 물룬도칸딘, 스포리오펀진 A, 뉴모칸딘 A0, WF11899A, 및 뉴모칸딘 B0와 같은 천연생성물이 포함된다. 이들은 전형적으로 여러가지 미생물을 배양함으로써 생성된다. 예를 들면, 에키노칸딘 B는 진균,Aspergillus nidulans의 발효로부터 생성된다.
더 활성인 물질에 대한 연구에서, 천연생성물은 여러가지 방법으로 변형되어 왔다. 가장 통상적인 변형 중 하나는 반합성 유도체를 생성하기 위한 천연생성물상의 N-아실 측쇄의 치환이었다. 예를 들면, 미국특허 Nos. 4,293,489; 4,320,052; 5,166,135; 및 5,541,160; 그리고 EP 359529; 448353; 447186; 462531; 및 561639는 다양한 정도의 항진균 활성을 갖는 다양한 N-아실 유도체화된 에키노칸딘 화합물을 기술한다.
N-아실 유도체는 천연생성물을 탈아실화하고 이어서 다른 아실기로 재아실화함으로써 생성된다. 탈아실화는 전형적으로 효소(예를 들면, 디아실라제 효소)에 의해 달성된다. 디아실라제 효소는 미생물Actinoplanes utahensis또는Pseudomonas종으로부터 얻어질 수 있다(즉, 미국특허 Nos. 4,293,482와 4,304,716; 및 EP 460,882 참조). 탈아실화 화합물은 전형적으로 대응하는 천연생성물의 핵을 말한다(즉, 에키노칸딘 B의 탈아실화 생성물은 에키노칸딘 B 핵(ECBN)을 말한다). 불행하게도, 아실화 및 비아실화 생성물은 모두 이들의 제한된 용해도 및 비정질 상태로 인해 정제하기가 어렵다. 게다가, 자유아미노 화합물(예를 들어, ECBN)은 일반적으로 불안정하여 쉽게 고리개방이 일어난다.
일반적으로 결정질재료는 그것의 비정질 재료에 비해 정제하기 쉽다는 것은 당해분야에서 잘 알려져 있다. 따라서, 최적의 순도를 얻기위해 시클로화합물을 그것의 결정질 상태로 생산하는 것이 바람직하다. 최종 제약생성물의 효능이 최종생성물 만들기 위해 사용된 중간물질의 순도에 의존하기 때문에, 제조공정의 어떤 단계에서 순도의 개선은 크게 바람직하다. 이상적으로는, 불순물이 제조공정에서 가능한한 가장 이른 단계에서 제거되는 것이다. 따라서, 이후의 아미노치환체의 부착에 앞서 자유 아미노기를 함유하는 시클로펩티드 화합물의 정제를 단순화하고 개선시키는 공정이 요구된다.
본 발명은 에키노칸딘 핵의 결정질 염, 특히 Echinocandin B 핵의 염의 형성 및 음이온 교환 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (i) 에키노칸딘 핵, 그것의 비정질염, 알데히드 불순물 및 용매를 나노여과 공정으로 농축하여 농축물을 형성하는 단계; (ii) 알데히드 유도체화제를첨가하는 단계; (iii) pH를 4.0미만(바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0)으로 맞추는 단계; (iv) 산 또는 금속염을 가하는 단계; 및 (v) 농축물을 냉각하여 단계(iv)에서 첨가된 산 또는 금속염의 음이온에 상당하는 음이온을 갖는 에키노칸딘 핵을 결정화하는 단계에 의해 결정질 에키노칸딘 핵염을 그것의 혼합브로스 또는 부분정제된 공정스트림으로부터 형성하는 방법을 제공한다. 결정화를 개시시키기 위해 시드결정을 선택적으로 첨가할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구체예에서는, 에키노칸딘 암모늄염(그것의 단순한 유도체를 포함)의 음이온 교환을 위한 공정을 제공할 뿐만 아니라 결정질 에키노칸딘 핵염의 다양한 형태를 제공한다.
정의
"에키노칸딘 화합물"은 그것의 단순 유도체를 포함하는 다음의 일반구조식I를 갖는 화합물 및 그것들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화합물을 말한다:
식중, R은 수소 또는 -C(O)R′이고, 여기에서 R′는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며; R1은 -H 또는 -OH이며; R2는 -H, -NH2또는 CH3이며; R3은 -H, -CH3, -CH2CONH2또는 -CH2CH2NH2이며; R4는 -H 또는 -OH이며; R5는 -OH, -OSO3H, 또는 -OPO2HRa이며, 여기에서 Ra는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 페녹시,p-할로페닐,p-할로페녹시,p-니트로페닐,p-티트로페녹시, 벤질, 벤질옥시,p-할로벤질,p-할로벤질옥시,p-니트로벤질, 또는p-니트로벤질옥시이며; R6은 -H, -OH, 또는 -OSO3H이며; R7은 -H 또는 -CH3이다. 비록 특수한 키랄센터가 묘사되어 있지만 상기 도시된 구조식 I의 여러가지 거울이성질체 형태 또한 에티노칸딘의 의미내에 포함된다. "에키노칸딘핵"은 R이 수소인 탈아실화된 에키노칸딘 화합물을 말한다. "ECBN"은 에키노칸딘 B핵을 말하며, 여기에서 R1, R4 및 R5는 히드록실기이고, R2, R3, 및 R7은 메틸기이며; 그리고 R 및 R6은 수소이다.
"알킬"은 달리 표시되지 않으면 1 내지 30 탄소원자를 함유하는 일반식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 말한다. 알칸 라디칼은 곧은 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등), 분지(예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 등), 고리(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 등), 또는 다고리(예를 들면, 비시클로[2.2.1]헵탄, 스피로[2.2]펜탄, 등)이 될 수 있다. 알칸 라디칼은 치환되거나 비치환될 수도 있다. 마찬가지로, 알콕시기 또는 알카노에이트의 알킬부분은 상기와 같은 정의를 갖는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 비고리 탄화수소를 말한다. 알켄라디칼은 곧은, 분지, 고리, 또는 다고리가 될 수 있다. 알켄라디칼은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 비고리 탄화수소를 말한다. 알킨라디칼은 곧은 또는 분지가 될 수 있다. 알킨라디칼은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴"은 단일(예를 들면, 페닐) 또는 융합고리 시스템(예를 들면, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 등)을 갖는 방향족 부분을 말한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 부분을 말한다(예를 들면, 피롤, 피리딘, 인돌, 티오펜, 푸란, 벤조푸란, 이미다졸, 피리미딘, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 등). 방향족 부분은 단일 또는 융합 고리 시스템으로 구성될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
유기화학분야내에서 및 구체적으로 유기생화학의 분야내에서, 화합물의 상당한 치환이 허용되거나 또는 유용하기도 함은 크게 이해되고 있다. 본 발명에서, 예를 들면, 용어 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 이소옥틸, 도데실, 스테아릴, 등과 같은 종래의 알킬인 치환체를 허용한다. 이 용어는 구체적으로 비치환 알킬부분을 포함할 뿐만 아니라, 히드록시, 할로겐, 알콕시, 카르보닐, 케토, 에스테르,카르바마토, 등과 같은 본 분야에 통상적인 알킬에 대한 치환을 고려하고 허용한다. 그러나, 치환체는 화합물의 약리학적 특성에 불리하게 영향을 미치지 않고 또는 의약의 사용을 불리하게 방해하지 않도록 선택되어야한다. 상기 정의된 어떤 기에 대한 적합한 치환체들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 4차 암모늄염, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 아미노알킬티오, 카르바밀, 카르보닐, 카르복시, 글리콜릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐, 및 그것들의 조합을 포함한다.
"용매화합물"은 물, 에탄올, 등과 같은, 하나 이상의 용매분자와 더불어, 화합물 I과 같은, 하나이상의 용질 분자를 포함하는 집합체를 의미한다.
"적합한 용매"는 진행중인 반응에 불활성이며, 반응물을 충분하게 용해하여 내부의 매질이 원하는 음이온 교환 또는 염형성을 실행할 수 있게하는 어떤 용매, 또는 용매들의 혼합물을 말한다.
"혼합 브로스"는 발효 브로스를 정제없이 탈아실화 효소로 직접 처리하여 탈아실화 생성물(예를 들면, ECBN)을 생성하는 전환 혼합물을 말한다.
본원에서 기술된 고리 펩티드의 조혼합물은 당해분야에서 기술된 것과 같은 공지의 미생물을 발효시킴으로써 제조될 수 있다. 이어지는 탈하실화는 전형적으로 당해분야에서 기술된 공지의 재료 및 절차에 의해 탈아실화제 효소를 사용하여 효소학적으로 수행된다.
예를 들어, R1및 R4가 각각의 히드록시이고, R2, R3및 R7이 각각의 메틸인고리 펩티드I(즉, A-30912A에 상응하는 고리 핵)는 미국특허 제 4,293,482호에서 상세히 설명된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. R1이 히드록시이고, R2, R3및 R7이 각각의 메틸이고, R4가 수소인 고리 펩티드II(즉, A-30912B에 상응하는 고리 핵)는 미국특허 제 4,299,763호에서 상세히 설명된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 아쿨레아신은 미국특허 제 3,978,210호에서 상세히 설명된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. R3이 CH2C(O)NH2이고, R7이 메틸이고, R2가 수소이고, R1및 R4가 히드록시인 고리 펩티드I은 미국특허 제 5,198,421호에서 상세히 설명된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
발효 및 혼합 브로스는 원하는 시클로펩티드 생성물로부터 분리하기 매우 어려운 많은 관련된 부산물을 함유한다. 역상의, 액체 크로마토그래피(RP-LC)는 과거에 적절히 성공적으로 사용되었다; 그러나, 더욱 높은 고순도 화합물에 대한 필요는 더욱 개선된 정제 방법을 요구하고 있다.
혼합브로스 용액 또는 발효공정에서 분리된 생성물은 일반적으로 미립자들을 제거하기 위해 사전여과된다. 사전여과는 중력여과, CeliteTM필터 보조물 등을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 세라믹 필터를 통한 진공여과를 포함하는 당해분야에서 공지의 어떠한 수의 수단들에 의해 달성될 수 있다. 발효 브로스에서 고형물은 또한 원심분리에 이어서 고형물로부터 액체를 따라냄으로써 제거될 수 있다. 혼합브로스로부터의 농축물은 발효혼합 브로스의 여과 또는 원심분리로부터 직접얻어지는 것들을 말한다.
만약 여과된 용액에 그 이상의 정제가 요구된다면, 농축액을 어떠한 결정화 시도 이전에 예비 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.
크로마토그래피 분할로 생성되는 농축물은 부분적으로 정제된 공정스트림으로 부터의 용액의 실례이며 "연마된 농축액"이라 한다.
당해분야에서 잘 알려진 크로마토그래피법을 사용하여 생성물의 원하는 분리를 제공할 수 있다. 바람직한 크로마토그래피법은 산성 용리구조를 갖는 역상 매질을 사용한다. 바람직하게는 아세트산을 함유하는 용리제이다. 예를 들어, Kroeff 등이 "시클로펩티드 화합물의 정제"라는 제목으로 1998년 12월 9일 제출한 것에 기술된 크로마토그래피법을 사용하여 정제될 수 있다. 정제법은 혼합물을 소수성, 역상 크로마토그래피 매질에 흡착시키는 것 및 수중 부피비율로 0.1% 아세트산 내지 약 10% 아세트산, 바람직하게는 약 0.5%(pH=5.5) 내지 4%(pH=2.5)아세트산에 이르는 연속적인 거의 선형의 아세트산 구배로 용리하는 것을 포함한다.
ECBN염을 결정화하기 위해, 혼합브로스 또는 크로마토그래피 공정에서 수집된 부분을 가장먼저 농축한다. 전통적으로, 용액은 증발법(예를 들어, 증류)에 의해 농축되었다. 그러나, 본 출원인들은 나노여과 시스템이 더욱 효과적이고 보다 양질의 농축물을 제공한다는 것을 발견하였다. 이 공정은 대략 400분자량의 역삼투 멤브레인상에서 시클로펩티드 핵의 묽은(약 1g/liter)용액의 200배 농축을 포함한다. 멤브레인은 저분자량의 불순물을 통과시키면서 시클로펩티드 핵을 보유한다. 나노여과법은 종래의 증발법에 대해 더욱 높은 효능, 핵의 동결건조에 대한 필요성제거, 더욱 짧은 사이클시간, 및 농축중 열화생성물의 상당한 감소와 같은 여러가지 이점들을 제공한다. 증류와는 달리, 나노여과는 중대한 열화없이 약 18 내지 22%의 중량퍼센트를 갖는 농축물을 생성할 수 있게 한다.
다른 관련된 불순물뿐 아니라, 에키노칸딘 B에 대한 발효브로스는 이후의 화학식 Ia를 갖는 다양한 수준의 트리펩티드-알데히드(Asn-Gln-Leu-H) 부산물을 함유한다. 트리펩티드-알데히드 부산물은 효소학적 탈아실화 공정중 에키노칸딘 B 뿐만 아니라 탈아실화 되어 대응하는 탈아실화 트리펩티드-알데히드(화학식 Ib)를 형성한다.
상기식에서, R은 C(O)CH2CH(OH)C9H19(화학식 Ia-발효 부산물) 또는 수소(화학식 Ib-혼합브로스로부터의 탈아실화 부산물)이다.
놀랍게도, 탈아실화 트리펩티드-알데히드의 보유시간은 최적 용리조건하에서도 역상, 액체 크로마토그래피(RP-LC)에서 ECBN과 매우 유사하여, 따라서 원하는 ECBN으로부터 탈아실화 트리펩티드-알데히드(화학식 Ib)를 분리하기가 매우 어렵게 만든다. 나노여과 공정은 또한 탈아시화된 트리펩티드-알데히드를 충분히 제거하지않는다. 트리펩티드 불순물이 ECBN염을 결정화시키는 능력에 영향을 미친다는 것을 보여주고 있다. 비록 하나의 이론에 국한되길 바라지는 않지만, 트리펩티드 불순물(화학식 Ib)은 ECB핵의 결정화 속도를 감소시키거나, 또는 그렇지 않으면 억제시키는 용액중에서 ECB핵과 약한 착화합물을 형성하여, 생성물 회수에 나쁘게 기여하는 것으로 생각된다. 결과적으로, 트리펩티드 부산물은 바람직하게는 결정질 ECBN의 분리에 앞서 제거되고 변환된다.
트리펩티드-알데히드 부산물은 알데히드를 결정화에 앞서 유도체화제와 반응시킴으로써 ECBN 농축물로 변환될 수 있다. 유도체화제는 선택적으로 알데히드와 상호작용하여 알데히드 및 ECBN간의 어떠한 상호작용을 감소시키거나 제거한다. "유도체화제"는 트리펩티드 부산물의 알데히드 관능성과 상호작용(즉, 반응 또는 착화합물화)하여 원하는 ECBN염으로부터 트리펩티드 중간물질의 분리를 허용하는 소수성에서 충분히 다른 중간물질을 생성할 수 있는 시약을 말한다. 예를 들어, ECBN염이 선택적으로 용액에 알데히드를 남긴 채 용액으로부터 결정화하도록 알데히드의 용해도를 증가시킨다. 적합한 유도체화제는 중아황산나트륨, 히드라진, 히드록실아민 및 세미카바자이드 염산염을 포함한다. 유도체화제의 적어도 1당량을 알데히드 불순물 1당량당 첨가한다. 바람직하게는, 약간 과잉의 유도체화제를 첨가한다(즉, 대략 1.2 당량).
유기 또는 무기산을 농축물에 가하여 농축액의 pH를 4.0 미만, 바람직하게는 약 4.0 내지 2.0, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 2.5로 맞춘다. 최적의 pH(즉, 양성자 수용 정도)는 아민 관능기의 국부적인 화학적 환경에 의존할 것이다. 달리말해서, pH를 암모늄염의 형성이 우세하도록 맞춘다. ECBN염은 원하는 음이온을 함유하는 산 또는 금속염을 첨가한후 혼합물을 서냉하여 결정화를 개시시킴으로써 산성 농축액으로부터 결정화될 수 있다. 산/금속 염은 부분으로 첨가될 수 있다. 부분은 균등 또는 불균등한 양으로 첨가될 수 있다. 부분식 첨가가 결정성장 공정을 제어하는 것으로 생각된다. 전형적으로, 제 1부분은 제 2 또는 제 3부분의 거의 2배의 양을 함유한다. 바람직하게는, 금속염은 상이한 온도에서 부분으로 첨가된다. 예를 들어, 금속염의 제 1부분은 약 22 내지 28℃에서 첨가되고, 제 2부분은 약 15 내지 20℃에서 첨가되고, 그리고 제 3부분은 약 8 내지 12℃에서 첨가된다. 온도를 28℃에서 약 10℃로 낮추는 것은 ECBN염의 용해도를 감소시키는데 도움을 주어 ECBN염의 결정화를 도와주지만; 그러나, 온도를 10℃이하로 더욱 낮추는 것은 ECBN염의 용해도에 상당한 효과를 나타내지 않는다. 농축물에 가해진 산/금속염의 증가된 양은 풍부한 음이온 원을 제공할 뿐만아니라, ECBN염의 용해도를 감소시키는 것으로 생각된다. 농축물에 가해진 산/금속 염의 총량은 일반적으로 농축물의 약 14 내지 약 16 중량%이다. 바람직하게는, 시드결정을 첨가하여 결정화 공정의 개시를 돕는다.
시클로펩티드가 에키노칸딘 B의 핵일때, 아세테이트 염은 비정질 고체이다. 본 출원인들은 비정질 암모늄 시클로펩티드염이 다른 하나의 음이온 원(산 또는 금속염)의 존재하에서 쉽게 교환되어 결정질 염을 형성할 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, ECBN을 함유하는 HPLC 분할부분은 전형적으로 용리제가 아세트산이기 때문에 암모늄 아세테이트 염의 형태이다. 음이온-교환은 다른 하나의 음이온 원으로작용하는 적절한 산/금속 염을 결정화 이전의 어느 단계에서 가함으로써 성취될 수 있다. ECBN에 대한, 바람직한 음이온 원은 HCl/염화나트륨이다.
요약하여, ECBN염의 형성은 다음의 단계를 포함한다:(i) ECBN 또는 그것의 비정질 염 및 알데히드 불순물을 함유하는 용액을 나노여과 공정을 사용하여 농축하는 단계; (ii) 알데히드 불순물과 상호작용하는 유도체화제(바람직하게는 중아황산나트륨)를 첨가하는 단계; (iii) pH를 4.0 미만으로 맞추는 단계; (iv) 금속염(바람직하게는 NaCl)을 첨가하는 단계; 및 (v) 혼합물을 냉각하여 ECBN염의 결정화를 개시시키는 단계. ECBN염의 시드결정은 결정화의 개시를 돕기위해 선택적으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 염화나트륨은 3개 부분으로 첨가된다(제 1부분은 약 22 내지 28℃에서 첨가되고; 제 2부분은 약 15 내지 20℃에서 첨가되고; 그리고 제 3부분은 약 8 내지 12℃에서 첨가된다). 게다가, 제 1부분은 바람직하게는 제 2 또는 제 3 부분의 중량비로 거의 2배의 양을 함유한다.
분리된 ECBN염의 음이온은 시클로펩티드 암모늄염을 적절한 용매중에서 원하는 음이온을 함유하는 산(금속염)으로 슬러리화하고, 슬러리를 가열하여 반응물을 용해한 다음 용액을 냉각하여 원하는 결정질염을 형성함으로써 교환될 수 있다.
결정질 형태는 혼합된 발효브로스 및/또는 공정스트림으로부터 시클로펩티드의 더욱 쉬운 분리, 중간물질의 개선된 정제, 개선된 보관수명, 및 최종의 아실화 생성물의 증가된 수율과 같은 여러 이점을 제공한다. 이들 각각의 이점이 실현되는 정도는 특정한 염형태 및 염이 생성되는 공정에 의존한다.
결정질 염은 여러 결정질 형태(예를 들어, 단순 염, 및 내부염(inner- salt)형태, 용매화된 및/또는 수화된 형태, 등)로 분리된다. 단순한 양성자 첨가된 암모늄 염은 CP-NH3 +A-, (CP-NH3 +)2A-2, 및 (CP-NH3 +M+)A-2와 같은 모노-산 부가염 또는 디-산 부가염의 형태일 수 있으며 여기에서 CP-NH3 +은 양성자 첨가된 1차 아미노기(예를 들어, ECBN)을 함유하는 시클로펩티드를 나타내며, A는 1가 또는 2가의 음이온이고 M+는 1가의 금속이다. 적합한 1가의 음이온은 염화물, 브롬화물, 요드화물, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 설페이트, 히드로겐 옥살레이트, 히드로겐 타르트레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 적합한 2가의 음이온은 설페이트, 옥살레이트, 히드로겐 포스페이트, 타르트레이트 및 푸마레이트를 포함한다. 적합한 금속 양이온은 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨 및 테라알킬암모늄을 포함한다.
내부염 형태는 (CP-NH3 +A-)(M+A-) 및 ((CP-NH3 +)2A-2)(M+2A-2)와 같은 화학식으로 나타낼 수 있으며, 여기에서 M+2는 2가의 금속이다. 적합한 2가의 금속은 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
상기 논의된 기본 염형태뿐 아니라, 염은 용매화합물로서 분리될 수 있다. 용매화된 형태의 예들은 다음의 화학식을 갖는 것들을 포함한다: (CP-NH3 +A-)(H2O)a(S)b, 여기에서 S는 유기용매이고 첨자 a와 b는 용매화합물 화학양론을 나타낸다. 적합한 용매화합물 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤, 에세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 포함한다.
비용매화 및 용매화 형태는 다형성을 나타낸다. 예를 들어, 결정질 형태는 결정화의 조건에 의존할 수 있다. 비록 화학양론이 동일할 지라도, 다른 물리적 그리고 화학적 특성을 갖는 상이한 3차원 고체상 결정질구조를 나타낼 수 있다. 당해분야의 당업자들은 이후의 것은 예증하는 실시예이며 다른 시클로펩티드 암모늄 염을 하기의 절차를 사용하여 정제하고 생성할 수 있다는 것을 알 것이다. 여기 인용된 모든 참고문헌은 본원에서 참고로서 포함된다.
다음의 조제물에서 사용된 재료는 달리 지정되지 않는 다면 Aldrich Chemical(밀워키, 위스콘신)에서 구입할 수 있다.
다음의 축어가 사용된다: ACN - 아세토니트릴; TFA - 트리플루오로아세트산; 및 TRS-총관련 물질(즉, 불순물)
샘플의 분석 특성화:
ECBN 여과물 샘플의 질과 양을 다음의 분석법을 사용하여 평가하였다.
인산염 시스템: ZorboxTMSB C-18, 3.5 미크론 입자 컬럼(0.46 ㎝ID ×15 ㎝)를 1.5ml/분의 유속으로 1.0% 인산/ACN 유동상으로 용리하였다. 컬럼을 30℃에서 조작하고 유출물을 210nm에서 모니터하였다. 1% ACN에서 평형화시키고 샘플 주입후 9분에 걸친 5 내지 61.0% ACN에 이르는 구배를 사용하여 ECBN을 용리하였다.용리후, 컬럼을 50% ACN으로 세척하여 고도로 보유된 성분들을 용리하였다.
인산염/옥타술폰산(OSA 시스템): 이 시스템은 상기 논의한 인산염 시스템과 유사하나, 단 유동상이 30mM OSA 및 0.2% 인산을 함유한다. 컬럼을 10% ACN으로 평형화시킨다. 샘플을 주입후, 9분에 걸친 10 내지 28% ACN에 이르는 구배로 ECBN의 용리를 달성하였다. 그 다음, 컬럼을 50% ACN으로 세척하여 고도로 보유된 성분들을 용리하였다. 컬럼 유속 및 검출기 파장은 상기와 같았고, 컬럼 온도는 50℃이었다. 이 시스템은 Asn-Gln-Leu-H 트리펩티드-알데히드 성분을 정량하기 위해 특히 유용하다.
TFA 시스템: 분석(assay)를 위해 VydacTMC-18, 3.5 미크론 컬럼(0.46 ×25㎝)을 사용하였다. 유동상은 0.1% TFA를 함유하였고 20분간에 걸친 0 내지 10%의 선형 ACN구배를 사용하고 이어서 50%의 컬럼 세척을 하여 용리를 달성하였다. 컬럼 유속, 온도, 및 검출기 파장은 상기한 인산염 시스템에 대한 것과 같았다.
일반절차
나노여과 공정:
~3% 아세트산 및 5% 아세토니트릴을 함유하는 물중에 용해된 대략 30Kg의 ECBN을 함유하는 수지 용리제 10,000리터를 600ft2의 Millipore Nanomax 50 멤브레인이 장착된 나노여과 시스템에 채운다. 나노여과 시스템을 600psig, 15℃, 및 50 내지 200lpm의 재순환 유속으로 작동한다. pH는 농축 HCl로 2.7 s내지 3.0으로 맞춘다. 시스템을 ~1000 리터의 물(즉, 총체적을 대략적으로 300리터로 일정하게 유지하면서, 수세한다. 예를 들어 여과물이 멤브레인을 통과하는 속도와 동일한 속도로 물을 가한다)로 여과한다. 세척후, 용액을 100 내지 150 리터(200 내지 300g/리터)의 최종 체적으로 농축한다. 그 다음 이것을 직접 결정화단계에 도입한다.
실시예 1
실시예 1은 농축물의 트리펩티드-알데히드 불순물의 결정화 공정 및 착화합물화를 예증한다.
상기의 일반공정을 사용하여 나노여과된 다양한 생산로트로부터 수성의 ECB 핵 농축액의 특성을 밝히는 분석샘플을 칭량하였다.(이어지는 처리에 대한 표 1을 참조한다). 몇몇의 경우에, 중아황산나트륨을 가하고 혼합물을 중아황산나트륨이 용해될 때까지 교반한다. 모든 경우에서, 염산의 희석용액(~10 중량%)를 적가하면서 결과 용액의 pH를 3.2 내지 2.9로 조정하였다. 계산된 양의 염화나트륨을 결과의 pH 조정된 용액에 첨가하고 혼합물을 고형분이 용해될 때까지 교반하였다. 결과의 용액을 100ml 자켓이 달린, 기계적인 교반기가 장착된 결정화기로 옮겼다. 정해진 양의 결정질 ECB 핵 시드결정(690mg)을 교반된 용액에 첨가하였다. 결과의 시드 슬러리를 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 염화나트륨의 2차 양을 첨가하였다. 교반된 슬러리의 온도를 17℃로 조정하고 내용물을 약 24시간동안 교반하였다. 마지막으로, 염화나트륨의 3차 양을 첨가하였다. 교반된 슬러리의 온도를 10℃로 조정하고 내용물을 24시간동안 교반하였다. ECB 핵 결정질 슬러리로부터, 결과의 고형분을 진공여과에 의해 분리하였다. 결정질의 젖은 케이크 생성물을 염화나트륨 수용액(약 10ml, 14중량%)으로 세척하고, 끌어당겨 건조하였다. 결정을 상대습도 75%의 챔버중에서 밤새 건조하였다. 분리된 생성물을 칭량하고, 효능을 표 2에 기록된 바와 같이 효능을 분석하였으며, 표에서는 효능이 불충분한 건조로 인해 낮을 수 있다는 것을 나타내고 있다.
실시예 2
실시예 2는 비정질 ECBN 아세테이트 암모늄염의 다양한 결정질 염으로의 전환을 예시한다.
ECBN 암모늄 아세테이트 염(5.0g, 88.4% 효능, 4.15% TRS)을 50ml Erlenmeyer 스크류 톱 플라스크에 배치하였다. 그 다음 물중의 산염 용액을 가했다(표 3에서1TRS는 총 관련물질(예를 들어, 불순물)이고; 그리고2KF는 Karl Fisher 분석이다). 결과의 슬러리를 교반하여 고형분을 용해하였다. 적은 양의 시드결정을 가하고 플라스크를 밀봉하였다. 플라스크를 -25℃로 유지된 오비털 셰이커에 배치하고 5일 동안 흔들어 침전물을 형성시켰다. 침전물의 4/5 부분을 진공여과로 분리하였다. 분리된 젖은 케이크를 2 부분으로 나누었다: (A) 젖은 케이크 부분; 및 (B) 반-건조 부분. 젖은 케이크 부분을 밀봉된 약병에 저장하였다.
반-건조된 부분을 물중의 아세토니트릴 용액(부피비로 95:5, 2ml)으로 세척하였다. 세척된 케이크를 대기온도 및 대기압에서 약 15 분간(ACN 향이 사라지게 하는 충분한 시간) 건조하였다. 자유롭게 흐르는 반-건조 젖은 케이크 분말을 밀봉된 약병에 저장하였다.
분리된 반-건조 케이크를 이온 크로마토그래피에 의해 음이온 및 양이온에 대해 분석하였다. 효능 및 불순물(TRS)을 고성능의 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
각 샘플에 대한 분리된 젖은 케이크를 편광하에서 미세현미경으로 관찰하고 결정질 재료의 전형적인 복굴절 거동을 밝혔다. 더욱이, 현미경사진은 결정질 형태를 나타냈다. 모든 분리된 재료는 x-선 분말 회절(XRPD)로 분석하였을 때 결정질 재료의 존재와 일치하는 특징적인 회절패턴을 보였다.
실시예 3
실시예 3은 증류(방법 A) 대 나노여과(방법 B)를 통해 농축된 ECBN의 질을 비교한다.
방법 A
컬럼 용리로부터 결합된 부분("매인스트림" 이라함, ~10,000 L)을 부분적으로 증류장치로 이송한다. 아세토니트릴, 아세트산 및 물을 포함하는 휘발성 성분을 감압하에서 증류하여 부분적으로 제거하였다. 전형적인 증류온도는 40℃ 내지 45℃이다. 메인스트림의 증류장치로의 이송 및 증류는 농축물의 총 체적이 약 200L일 때까지 계속한다. 전형적인 증류시간은 24 내지 36 시간이다.
방법 B
컬럼 용리로 부터 결합된 부분(~ 10,000 L)을 가압하에서 나노여과 장치를 통해 재순환시킨다. 재순환작업 동안, 대부분의 아세토니트릴, 물 및 아세트산이 제거된다. 칼슘 및 마그네슘 염을 포함하는 다른 불순물 또한 제거된다. 제거된 제료를 "침투액(permeate)"이라 불리는 공정스트림중에 용해한다. 보유 물질을 함유하고 있는 농축된 부분을 "농축수(retentate)"라 한다. 농축수의 체적이 약 500L가 될 때까지 재순환 작업을 계속한다.
염화나트륨(10kg), 염산(농축수의 pH를 3.0으로 맞추기 위한), 및 물(2600L)을 농축수에 가한다. 농축수의 체적이 약 200L가 될 때까지 농축수 혼합물을 나노여과 장치를 통해 재순화시킨다. 전형적인 나노여과 시간은 약 9시간이다.
결과
나노여과(방법 B)에 의해 제조된 ECB 핵 농축액은 증류(방법 A)에 의해 제조된 용액 보다 양질이다. ECB 핵 물질의 HPLC 크로마토그램은 존재하는 불순물의 형식 및 양이 방법 A로 제조된 증류된 재료에 비해 방법 B로 제조된 나노여과된 재료에서는 적거나 없다는 것을 보여준다. 예를 들어, 크로마토그램은 열적 열화와 관련된 불순물이 나노여과로 제조된 농축물 보다 증류로 제조된 농축물에서 훨씬 많다는 것을 보여준다. 8개의 증류 농축물에서 평균 열화불순물 수준은 6.5%(중간 = 7.9%, 범위 = 4.72% 내지 11.1%)이었다. 한편, 18 개의 나노여과 농축물에서 평균 열화불순물 수준은 3.2%(중간 = 4.7%, 범위 = 0.42% 내지 8.95%) 이었다.
나노여과로 제조된 ECB 핵 농축물로부터 결정질 ECB 핵의 회수율은 전형적으로 증류로 제조된 농축액물로부터의 회수율보다 크다. 8개의 증류농축액으로부터 결정질 ECB 핵의 평균회수율은 25.6%(중간 = 25.8%, 범위 = 4.0% 내지 47.6%)이었다. 대조적으로, 18개의 나노여과 농축액으로부터 결정질 ECB 핵의 평균회수율은 60.6%(중간 = 51.0%, 범위 = 23.3% 내지 78.7%) 였다.
Claims (11)
- 에키노칸딘 핵 또는 그것의 비정질 염, 알데히드 불순물 및 용매를 포함하는 용액를 제공하는 단계;나노여과 공정에 의해 상기 용액을 농축하여 농축물을 만드는 단계;상기 알데히드 불순물과 선택적으로 상호작용하는 유도체화제를 첨가하는 단계;상기 농축물의 pH를 4.0 미만으로 조정하는 단계;산 또는 금속염을 첨가하는 단계; 및상기 농축물을 냉각하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 에키노칸딘 핵 염을 그것의 혼합브로스 또는 부분정제된 공정스트림으로부터 형성하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, (vii) 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 핵은 다음 구조식으로 표시되는 ECBN인것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 유도체화제는 중아황산나트륨이고, 상기 무기산은 염화수소이며, 그리고 상기 알데히드 불순물은 다음의 구조식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 금속염을 부분들로 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 부분들을 상이한 온도에서 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 에키노칸딘 B 핵 또는 그것의 비정질 염, 알데히드 불순물 및 용매를 포함하는 용액를 제공하는 단계;나노여과 공정에 의해 상기 용액을 농축하여 농축물을 형성하는 단계;중아황산나트륨을 첨가하는 단계;상기 농축물의 pH를 4.0 미만으로 조정하는 단계;염화물 금속염을 첨가하는 단계; 및상기 농축물을 냉각하는 단계로 제조된 에키노칸딘 B 핵의 결정질 염산염.
- 제 7 항에 있어서, 상기 염화물 금속염을, 약 22 내지 28℃에서 첨가하는 제 1부분, 약 15 내지 20℃에서 첨가하는 제 2부분 그리고 약 8 내지 12℃에서 첨가하는 제 3부분으로 구성되는 3개의 부분으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 결정질 염산염.
- 제 8 항에 있어서, 상기 제 1부분은 상기 제 2부분 또는 제 3부분보다 무게비로 거의 2배 많은 염화물 금속염을 함유하는 것을 특징으로 하는 결정질 염산염.
- 결정질 염 형태의 다음의 화학식으로 표시되는 에키노칸딘 B 핵 및 약학적으로 허용가능한 그것들의 용매화합물 또는 수화물.CP-NH3 +A-, (CP-NH3 +)2A-2, 또는 (CP-NH3 +M+)A-2여기에서 CP-NH3 +은 구조식으로 표현되며,A-는 염화물, 브롬화물, 요드화물, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 설페이트, 히드로겐 옥살레이트, 히드로겐 타르트레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 또는p-톨루엔술포네이트이고;M+는 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 테라알킬암모늄이고;A-2는 설페이트, 옥살레이트, 히드로겐 포스페이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트이다.
- 결정질 내부 염 형태의 다음의 화학식으로 표시되는 에키노칸딘 핵 및 약학적으로 허용가능한 그것들의 용매화합물 또는 수화물.(CP-NH3 +A-)(M+A-) 또는 ((CP-NH3 +)2A-2)(M+2A-2)여기에서 CP-NH3 +는 구조식로 표시되며;A-는 염화물, 브롬화물, 요드화물, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 설페이트, 히드로겐 옥살레이트, 히드로겐 타르트레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 또는p-톨루엔술포네이트이고;M+는 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 테라알킬암모늄이고;A-2는 설페이트, 옥살레이트, 히드로겐 포스페이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트이다.M+2는 칼슘 또는 마그네슘이다.
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