JP4936595B2 - ミセル形成界面活性剤を含有するエキノカンジン薬学的処方物 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、エキノカンジン(echinocandin)化合物を含む薬学的処方物、詳細には、安定性および水溶性を増強するミセル形成界面活性剤の取り込みに関する。
【0002】
(発明の背景)
薬学的薬物の非経口(ip)処方物は、筋肉内(im)、静脈内(iv)または皮下の方法論を通じて患者に投与され得る。特定の薬物に開発された処方物は、種々の問題に依存している。例えば、処方物は、水溶性かつ安定であるべきであることが当該分野において周知である。フリーズドライ(凍結乾燥)される場合、処方物は、十分に形成された塊を形成し得、そして容易に再構成可能(通常1分未満)であるべきである。最終的に、処方物は、受容可能な外観を有し、そして一般的に受容される安全な賦形剤から調製されるべきである。
【0003】
安定性は、処方物を設計する場合に、特にip適用について重要な問題である。現実的な理由に関して、処方物を少なくとも2年間は貯蔵することが可能でなければならない。従って、処方物をフリーズドライして、より良好な保管期限および室温での貯蔵を達成することが、しばしば所望される。
【0004】
エキノカンジン化合物の不安定性および水溶性の低さ(<0.1mg/ml)は、この化合物の処方を特に困難にする。現在までに試験されたほとんどの処方物は、1年未満の保管期限を有する。一般的に、2年以上の保管期限が、必要とされる。結果的に、エキノカンジン化合物を含む処方物は、必要な安定性を達成するために、フリーズドライを必要とし得る。
【0005】
エキノカンジン化合物の水溶性の低さは、エキノカンジン活性物質を含むip処方物を処方する際にさらなるチャレンジを提供する。このような化合物を処方する1つの方法は、薬物の溶解度を増強させる界面活性剤の添加によってである。しかし、一般的に、上記の界面活性剤の特定の濃度の使用は、一般に、処方物がフリーズドライする能力を制限することが当該分野において周知である。代表的なフリーズドライ処方物は、5重量%未満の界面活性剤濃度を有する。界面活性剤を含むフリーズドライ薬学的処方物の市場調査に従うと、界面活性剤の濃度は、通常、フリーズドライされた生成物において5重量%未満である。Carpenterら、Pharm.Res.14(8),969〜975,1977〜1997,Physicians’ Desk Reference,第50版,Medical Economics,Co.NJ(1996)を参照のこと。一般に、より高い濃度の界面活性剤を含む処方物は、所望の特徴を有するフリーズドライ生成物を形成しないようであると考えられている。詳細には、界面活性剤の存在は、フリーズドライされた塊が「崩壊」することを引き起こして、十分に形成された塊の変わりに、バイアルの底に残留物を生じる。この残留物は、一般的に、安定ではなく、再構成が困難であり、そして再現性がない。
【0006】
エキノカンジン化合物の水溶性の低さのために、一般的に、2〜4重量%/容量の界面活性剤が、溶液中で受容可能な濃度のエキノカンジン化合物を得るために必要とされる。上記で議論されるように、フリーズドライは、このレベルの界面活性剤で妨害される。従って、最適な安定性を得るためにフリーズドライをなお可能にする、水中でのエキノカンジン化合物の溶解度を改善する処方物についての必要性が存在する。
【0007】
(発明の要旨)
本出願は、より高い濃度でエキノカンジン化合物を溶解し、そして驚くべきことに、処方物をフリーズドライする能力を保持する界面活性剤の群を発見した。本発明の1つの実施形態において、以下を含む非経口薬学的処方物が提供される:(i)エキノカンジン化合物(またはその薬学的に受容可能な塩)、(ii)薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤(例えば、ポリソルベート、レシチン、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油およびそれらの混合物)、ならびに(iii)非毒性の水性溶媒。薬学的溶液処方物は、必要に応じて、1以上の安定化剤、緊張度調節剤(tonicity agent)、および/または緩衝液を含み得る。エキノカンジン対界面活性剤の重量比は、約1:1.75〜約1:25(より好ましくは、約1:2〜約1:3の比)であり、そしてエキノカンジン化合物は、1mg/ml以上の量で存在する。この界面活性剤は、一般に、1重量%/容量よりも多い量で存在する。
【0008】
本発明の1つの実施形態において、以下を含むフリーズドライ薬学的処方物が、提供される:(i)エキノカンジン化合物(またはその薬学的に受容可能な塩)、(ii)薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤(例えば、ポリソルベート、レシチン、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油およびそれらの混合物)、ならびに(iii)充填剤(bulking agent)。ミセル形成性界面活性剤は、フリーズドライ生成物において5重量%よりも多くの量で存在し、そしてエキノカンジン対界面活性剤の比は、約1:1.75〜約1:25(好ましくは、約1:2〜約1:3の比)である。このフリーズドライ薬学的処方物は、必要に応じて、1以上の安定化剤および/または緩衝液を含み得る。フリーズドライ処方物から調製される非経口薬学的処方物もまた、提供される。
【0009】
本発明のなお別の実施形態において、非経口処方物を調製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、水性溶媒中で、エキノカンジン化合物(またはエキノカンジン/糖類複合体)および薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤を混合する工程を包含する。
【0010】
本発明のなお別の実施形態において、フリーズドライ処方物を作製するためのプロセスが提供される。このプロセスは、以下の順番で以下の工程を包含する:(i)薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤の存在下で、水性溶媒中にエキノカンジン化合物(またはエキノカンジン/糖類複合体)を溶解させる工程であって、この界面活性剤が、1重量%/容量よりも多い量で存在する、工程、(ii)この溶液を滅菌濾過する工程;ならびに(iii)この溶液をフリーズドライさせる工程。一般的に、充填剤は、溶液をフリーズドライする前に添加される。必要に応じて、工程(iii)の前に、1以上の緩衝液、安定化剤、緊張度調節剤またはそれらの組合せを添加し得る。
【0011】
フリーズドライ処方物についての代替的な調製もまた提供される。この調製は、以下を包含する:(i)pH4.0と5.0との間に非毒性水性溶媒を緩衝化して、緩衝化溶液を形成する工程;(ii)この緩衝化溶液に薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤を添加する工程;(iii)工程(ii)からの溶液を冷却して、5℃と15℃と間(好ましくは、7℃と10℃との間)の温度にして、冷却された溶液を形成させる工程;(iv)エキノカンジン化合物またはエキノカンジン/糖類複合体および第2の非毒性水性溶媒を含むスラリーを、冷却された溶液に添加する工程;(v)工程(iv)からの上記溶液を滅菌濾過する工程;ならびに(vi)工程(v)からの上記溶液をフリーズドライさせる工程。1以上の充填剤、安定化剤、および/または緊張度調節剤が、必要に応じて、工程(v)の前に添加され得る。
【0012】
本発明の別の実施形態において、非経口薬学的生成物が提供される。この生成物は、以下によって調製される:薬学的に受容可能なミセル形成性界面活性剤の存在下で、エキノカンジン化合物(またはエキノカンジン/糖類複合体)を水性溶媒中に溶解させることによって溶液を形成する工程であって、この界面活性剤は、1重量%/容量よりも多い量で存在する、工程;(ii)この溶液を滅菌濾過する工程;および(iii)バイアル中でこの溶液をフリーズドライさせる工程であって、エキノカンジン対界面活性剤の重量比が、約1:1.75〜約1:25である、工程。使用のための準備ができたときに、非毒性の水性溶媒がバイアルに添加される。
【0013】
本発明のなお別の実施形態において、処置を必要とする哺乳動物において抗真菌感染を処置するための方法が提供される。この方法は、上記の非経口処方物、または上記のフリーズドライ処方物の1つに薬学的に受容可能な水性溶媒を添加することによって調製された非経口処方物を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【0014】
量および百分率は、他に述べられない限り、重量単位として本明細書中に記載される。
【0015】
用語「エキノカンジン」は、以下の一般構造:
【0016】
【化9】
を有し、Rがアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはそれらの組合せであり;R1、R2、R3、R6、R7およびR10が、独立して、ヒドロキシまたは水素であり;R4が水素、メチルまたは−CH2C(O)NH2であり;R5およびR11が、独立して、メチルまたは水素であり;R8が、−OH、−OPO3H2、−OPO3HCH3、−OPO2HCH3、または−OSO3Hであり;そしてR9が、−H、−OH、または−OSO3Hである、化合物をいう。
【0017】
用語「アルキル」は、他に示されない限り1〜30個の炭素原子を含む一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルをいう。アルカンラジカルは、直鎖、分岐、環式、または多環式であり得る。アルカンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。同様に、アルコキシ基またはアルカノエートのアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。
【0018】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素間二重結合を含む非環式炭化水素をいう。アルケンラジカルは、直鎖、分岐、環式、または多環式であり得る。アルケンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。
【0019】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素間三重結合を含む非環式炭化水素をいう。アルキンラジカルは、直鎖であっても分岐していてもよい。アルキンラジカルは、置換されても置換されていなくともよい。
【0020】
用語「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または融合環系(例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族部分をいう。アリール基は、置換されても置換されていなくともよい。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖(例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど)を含む。
【0021】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族環系内に少なくとも1つのヘテロ原子を含む芳香族部分(例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ベンズイミダゾール、キノリンなど)をいう。芳香族部分は、単環または融合環系からなり得る。ヘテロアリール基は、置換されても置換されていなくともよい。
【0022】
有機化学の分野において、および特に有機生化学の分野において、化合物の重要な置換が慣用されるかまたは有用でさえあることが、広範に理解されている。本発明において、例えば、用語アルキル基は、古典的アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、三級ブチル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ステアリルなど)である置換基を許容する。この用語の基は、当該分野で一般的なアルキル上の置換基(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カルバメート(carbamato)など)を特異的に想定し、かつ許容し、そして非置換アルキル部分を含む。しかし、一般的に、置換基は、この化合物の薬理学的特徴に有害に影響しないか、または医薬の使用と有害に相互作用しないように選択されるべきであることが、当業者によって理解される。上記の基のいずれかについて適切な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、4級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキアルキルアミノ、アミノアルキルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリセイル、ヒドラジノ、グアニル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【0023】
「エキノカンジン/糖類複合体」は、エキノカンジンが糖類の存在下で溶媒から再結晶化される場合に、エキノカンジン化合物と糖類との間に形成される結晶性複合体をいう。エキノカンジン/糖類複合体のより詳細な記載は、1999年3月3日出願のLarewら、表題「Echinocandin/Carbohydrate Complexes」(WO0052037)中に見出され得る。
【0024】
「糖類」は、式Cn(H2O)nによって表される多価アルコールのアルデヒド誘導体またはケトン誘導体(例えば、グルコース、C6(H2O)6;スクロース、C12(H2O)11)をいう。糖類は、単糖のような比較的に小さな分子(例えば、モノサッカリド、ジサッカリドなど)、ならびにデンプン、グリコーゲン、およびセルロースポリサッカリドのような高分子(ポリマー性)物質の化合物を含む。糖は、一般的な組成(CH2O)nを有する糖類(サッカリド)およびその単純な誘導体である。単純なモノマー糖(例えば、グリコーセス(glycoses)は、ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトン(例えば、アルドヘキソースについてはHOCH2−(CHOH)4−CHO(例えば、グルコース)または2−ケトースについてはHOCH2−(CHOH)3−CO−CH2OH(例えば、フルクトース))として記載されるが、構造は、5員環(フラノース)または6員環(ピラノース)の環式エーテルとして一般的に記載される。この環式エーテルは、例えば、以下である:
【0025】
【化10】
。
【0026】
用語「ミセル形成性界面活性剤」は、水溶性凝集体を自発的かつ可逆的に形成する両親媒性物質をいう。ミセル形成のより詳細な記載およびミセル形成性界面活性剤の列挙に関しては、Attwoodら、Surfactant Systems.Their Chemistry,Pharmacy and Biology,Chapman and Hall(1983)を参照のこと。プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーは、本発明の処方物において十分に機能しない;従って、これらのブロックコポリマーは、ミセル形成性界面活性剤の意味の範囲内にあるとはみなされない。
【0027】
用語「薬学的に受容可能」は、本明細書中で付加的に使用される場合、レシピエントに対して実質的に非毒性かつ実質的に有害ではないことを意味する。
【0028】
(詳細な説明)
本発明に使用される環式ペプチドは、種々の微生物を培養することによって産生される。エキノカンジン環式ペプチドファミリーに属する適切な天然産物の出発物質としては、Echinocandin B、Ecninocandin C、Echinocandin D、Aculeacin Aγ、Mulundocandin、Sporiofungin A、Pneumocandin A0、WF11899A、およびPneumocandin B0が挙げられる。一般に、環式ペプチドは、アミノ酸の1つにアシル化されたアミノ基を有する環式ヘキサペプチドの核として特徴付けられ得る。天然に存在する環式ペプチド上のアミノ基は、代表的には、核から脱離する側鎖を形成している脂肪酸基でアシル化される。天然に存在するアシル基の例としては、リノレオイル(lynoleoyl)(Echinocandin B、CおよびD)、パルミトイル(Aculeacin AγおよびWF11899A)、ステアロイル、12−メチルミリストイル(Mulundocandin)、10,12−ジメチルミリストイル(Sporiofungin AおよびPneumocandin A0)などが挙げられる。
【0029】
半合成誘導体は、環式ペプチドの核から脂肪酸側鎖を除去して、遊離アミノ基を生成すること(すなわち、付属のアシル基−C(O)Rがない)によって調製され得る。次いで、この遊離アミンを適切なアシル基で再びアシル化する。例えば、エキノカンジンBの核は、特定の天然に存在しない側鎖部分で再びアシル化されて、多数の抗真菌剤を提供する。すなわち、米国特許第4,293,489号を参照のこと。当業者は、N−アセチル側鎖が当該分野で公知の種々の側鎖部分を含むことを理解する。適切な側鎖部分としては、置換および非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、側鎖は、抗真菌効力を最大化するように、線状の強固な区画と可撓性のアルキル区画の両方を含む。好ましいアシル側鎖の代表例としては、以下の構造式:
【0030】
【化11】
を有し、A、B、CおよびDが、独立して、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルチオ、ハロ、または−O−(CH2)m−[O−(CH2)n]p−O−(C1〜C12アルキル)もしくは−O−(CH2)q−X−Eであり:mは、2、3、または4であり;nは、2,3または4であり;pは、0または1であり;qは、2,3または4であり;Xは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノであり;そしてEは水素、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、ベンジルまたはC3〜C12シクロアルキルメチルである、R基を含む。
【0031】
上記のように、本明細書中に記載される環式ペプチドは、当該分野において記載されるような公知の微生物の発酵によって調製され得る。その後の脱アシル化は、代表的には、当該分野において記載される公知の物質および手順により脱アシル化酵素を使用して酵素的に実行される。
【0032】
例えば、米国特許第4,293,482号は、式I(ここでR4,R5およびR11は、メチルであり、R9が水素であり、そしてR1、R2、R3、R6、R7、R8およびR10は各々ヒドロキシである)の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第4,299,763号は、式I(ここでR4、R5およびR11がメチルであり、R2がヒドロキシであり、R7およびR9が水素であり、そしてR1、R3、R6、R8およびR10が各々ヒドロキシである)の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。米国特許第3,978,210号は、アクレアシン(aculeacin)の調製を記載している。米国特許第4,304,716号は、式I(ここでR5は−CH2C(O)NH2であり;R11はメチルであり;R4およびR9は水素であり;R1、R2、R3、R6、R7、R8およびR10は各々ヒドロキシであり、そして置換基Rのアシル基はミリストイルである)の環式ペプチドの脱アシル化および調製を記載している。
【0033】
R2およびR7が各々水素である環式ペプチドは、約−5℃と70℃との間の温度で、適切な溶媒中で、対応する化合物(ここでR2およびR7が各々水素であり;オルニチンのαアミノ基は、遊離アミノ基であってもアシル化されていてもよい)を、強酸および還元剤に供することによって調製され得る。適切な強酸としては、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸またはボロントリフルオリドエテレート(boron trifluoride etherate)が挙げられる。好ましい強酸は、トリフルオロ酢酸である。適切な還元剤としては、シアノ水素化ナトリウムまたはトリエチルシランが挙げられる。好ましい還元剤は、トリエチルシランである。適切な溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルムまたは酢酸、好ましくはメチレンクロリドが挙げられる。強酸は、基質1モルあたり約2〜60モルの量で存在し、そして還元剤は、基質1モルあたり約2〜60モルの量で存在する。酸還元プロセスは、アミナル(aminal)(R2)およびベンゼン(benzylic)(R7)のヒドロキシ基を選択的に除去する。
【0034】
オルニチン単位上のα−アミノ基のアシル化は、当業者に周知の種々の様式において達成され得る。例えば、アミノ基は、好ましくは酸スカベンジャー(例えば、三級アミン(例えば、トリエチルアミン))の存在下で、適切に置換されたアシルハライドと反応させることによってアシル化され得る。この反応は、代表的には、約−20℃〜25℃の間の温度で実行される。適切な反応溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド)が挙げられる。溶媒の選択は、用いられる溶媒が進行中の反応に不活性であり、かつ反応物が所望の反応をもたらすように十分に溶解される限り、重要ではない。
【0035】
アミノ基はまた、共役剤の存在下で、適切に置換されたカルボン酸との反応によってアシル化され得る。適切な共役剤としては、ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−カルボニルジミダゾール、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)などが挙げられる。
【0036】
あるいは、アミノ基は、カルボン酸の活性化エステル(p−ニトロフェニルエステル、2,4,5−トリクロロフェニルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートエステル(HOBT/H2O)、ペンタフルオロフェノールエステル、およびN−ヒドロキシスクシンイミドカルボキシレートエステル)とアシル化され得る。好ましいアシル化部分は、2,4,5−トリクロロフェニルおよびHOBTカルボキシレートエステルである。この反応は、代表的に、非プロトン性溶媒中で、約0℃〜30℃の温度で、1〜65時間行われる。この反応は、一般的に、約15℃〜30℃の間の温度で行われる場合に、約24〜48時間後に終了する。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物が挙げられる。アミノ基は、一般に、活性化エステルに対して当モルの割合で存在するか、またはアミノ基がわずかに過剰である。
【0037】
R−COOH前駆体の酸は、式R−CNのニトリルまたは式R−COO(C1〜C4アルキル)のエステルを加水分解させることによって調製される。このニトリルおよびエステル中間体は、当該分野で公知の手順を使用して調製され得る。例えば、Rがアルコキシアリール部分であるニトリルおよびエステル中間体は、手順Aまたは手順Bを使用して調製され得る。
【0038】
(手順A)1当量のアルキルブロミド、ヨージド、またはp−トルエンスルホネートを、1当量の塩基(例えば、t−ブトキシドカリウムまたは炭酸カリウム(K2CO3))、および1当量のヒドロキシアリール化合物を200〜300mlのアセトニトリル(CH3CN)中に含む混合液に添加する。この反応混合液を、6時間還流して、次いで真空下で濃縮して残渣を提供し、これをEt2O/2N NaOH混合液に溶解する。得られた層を分離して、そして有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して、そして乾燥させて、アルコキシアリール生成物を提供する。
【0039】
(手順B)ジエチルアゾジカルボキシレート(1当量)を、ヒドロキシアリール化合物(1当量)、アルキルアルコール(1当量)、およびトリフェニルホスフィン(1当量)を200〜300mlのTHF中に含む混合液に、滴下して添加する。17時間後に、この溶媒を、真空下で除去して、残渣を提供して、この残渣をEt2Oに溶解する。得られた混合液を、2N NaOH溶液で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過して、そして濃縮して生成物を提供して、次いでこの生成物をEt2O/ペンタン混合液から再結晶するか、またはこの生成物が三級アミンを含む場合、塩酸塩を形成させ、そしてメタノール(MeOH)/EtOAc混合液から再結晶する。Rがアルキニルアリール部分であるニトリルおよびエステル中間体は、手順Cを使用して調製され得る。
【0040】
(手順C)Et2O(2当量)、二塩化パラジウム(0.05当量)、トリフェニルホスフィン(0.1当量)、ヨウ化銅(0.025当量)、およびアルキン(1当量)を含む混合液を、窒素(N2)下で、CH3CN中の1当量のアリールブロミド、ヨージド、またはトリフルオロメタンスルホネート(600ml/0.1molのアリール反応物)に添加する。得られた混合液を17時間還流して、次いで溶媒を真空下で除去して残渣を提供し、これを、300mlのEt2O中でスラリーにして、次いで濾過する。ろ液を、1N HCl溶液で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、ろ過して、そして乾燥させて生成物を提供する。Rがトリフェニル部分であるエステル中間体を、手順Dを使用して調製する。
【0041】
(手順D)
(1.ホウ酸(boronic acid)の処方)
ブチルリチウム(1.2当量)を、THF中の1当量の冷(−78℃)アリールハライドに添加する。15分後に、トリイソプロピルボレート(2当量)を添加する。10分後に、反応混合液を室温まで温めて、そして水(H2O)の添加、続いて1N HClの添加によって停止させる。得られた層を分離して、そして有機層を真空下で濃縮して固体を提供して、この固体をろ過によって回収して、そしてヘキサンでの洗浄する。
【0042】
(2.テルフェニルエステルの処方)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.03当量)を、N2パージしたトルエン中のアリールホウ酸(aryl boronic acid)(1当量)、K2CO3(1.5当量)、およびメチル4−ヨードベンゾエート(1当量)(またはヨードベンゼンのトリクロロフェニルエステル)を含む混合液に添加する。この反応混合液を7時間還流して、次いでデカントしてK2CO3を除去し、そして真空下で乾燥させて、残渣を提供する。この残渣をCH2CN中でトリチル化し、そしてろ過して生成物を提供する。上記のアリールニトリルおよびエステルを、手順Eまたは手順Fを使用する加水分解によって対応するカルボン酸に変換し得る。
【0043】
(手順E)アリールニトリルを、エタノール(EtOH)および50%過剰のNaOH溶液中に溶解して、そして2時間還流する。固体が沈殿するまで、水をこの反応混合液に添加する。この固体を、ろ過によって回収して、ジオキサン/6N HCl混合液に添加して、そして得られた混合液を17時間還流する。反応が実質的に終了したときに、カルボン酸生成物を、H2Oの添加によって再結晶化し、次いでろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。
【0044】
(手順F)過剰の2N NaOHを、MeOH中のアリールエステルに添加して、そして得られた溶液を5時間還流して、次いで過剰のHClの添加によって酸性にする。固体(カルボン酸)が沈殿するまで、水を反応混合液に添加する。カルボン酸をろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。カルボン酸を、以下の手順Gを使用して、対応する2,4,5−トリクロロフェニルエステルに変換し得る。次いで、活性化エステルを使用して、アミノ核をアシル化する。
【0045】
(手順G)アリールカルボン酸(1当量)、2,4,5−トリクロロフェノール(1当量)およびDCC(1当量)をCH2Cl2中に含む混合液を、17時間攪拌して、次いでろ過する。ろ液を濃縮して残渣を提供し、この残渣をEt2O中に溶解し、ろ過して、次いで結晶化が始まるまでペンタンを添加する。結晶をろ過によって回収して、そして真空下で乾燥させる。あるいは、カルボン酸は、手順Hを使用する、対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステルへの変換によって活性化され得る。
【0046】
(手順H)アリールカルボン酸(1当量)およびわずかに過剰のN−メシレート置換ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)を、わずかに過剰の塩基(例えば、トリエチルアミン(Et3N)(1.3当量))の存在下においてDMF中、N2下で反応させた。反応が終結した場合、混合物をトルエンで希釈し、H2Oで洗浄した。有機部分を、H2Oで希釈し、次いでt−ブチルメチルエーテル(MTBE)を使用して、物質を移すためにろ過した。生じた固体を、MTBEを用いて洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。
【0047】
エキノカンジン(echinocandin)化合物を単離し、そしてそれ自体かまたはその薬学的受容可能な塩もしくは水和物の形態においてか、あるいはエキノカンジン/糖類複合体として使用し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸および有機酸から誘導される非毒性酸添加塩をいう。適切な塩誘導体としては、ハロゲン化合物、チオシアネート、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホネート、硫酸アルキル、ホスホネート、モノヒドロゲン−ホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスホネート、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート、アリールアルカノエート、アジパート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ラクテート、マレアート、ニコチネート、オキザラート、パルミテート、ペクチネート、ピクレート、ピバレート(pivalate)、スクシネート、タータレート(tartarate)、シトレート、カンホレート(camphorate)、カンホスルホネート、ジグルコネート、トリフルオロアセテートなどが挙げられる。
【0048】
「エキノカンジン/糖類複合体」とは、エキノカンジンが糖類の存在下において溶液から再結晶化される場合、エキノカンジン化合物と糖類(または糖)との間に形成されたクリスタリン複合体をいう。エキノカンジン/糖類複合体のより詳細な説明は、1999年3月3日に提出された「Echinocandin/Carbohydrate Complexes」と表題をつけられたLarewら(WO0052037)、において見出され得、そしてそれは本明細書中に参考として援用される。この複合体は、標準的な結晶化手順(例えば、代表的には、再結晶化によって化合物を精製するために実施される手順)を使用して形成される。このエキノカンジン物質および糖類は、溶媒において、上昇した温度にて溶解する(およそ、45℃〜60℃、好ましくは55℃未満)。次いで、その溶液を、結晶化が始まるまでゆっくりと冷却する。種結晶(例えば、以前に結晶化された複合体または不溶性糖)を添加して、結晶化を開始させ得る。適切な溶媒としては、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、または溶媒の混合物が挙げえられ、これらは、媒体がその中で糖類とエキノカンジン化合物との間の所望の複合体生成に影響を及ぼすことを可能にするように十分に反応物を可溶化し、たとえば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールを含むプロトン性溶媒またはケトン溶媒、ならびにベンジルアルコールと、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、t−ブタノール、2−ペンタノール、2−メチル−1−プロパノール、MEK、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、フルオロベンゼン、メチレンクロリド、ニトロメタン、または環状ケトン(例えば、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノン)のような溶媒との混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールとメチルエチルケトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルとの混合物が挙げられる。
【0049】
適切な糖類としては、アドニトール、アラビノース、アラビトール、アスコルビン酸、キチン、D−セルビオース、2−デオキシ−D−リボース、ズルシトール、(S)−(+)−エリスロース、フルクトース、フコース、ガラクトース、グルコース、イノシトール、ラクト−ス、ラクツロース、リキソース(lyxose)、マルチトール、マルトース、マルトトリオース、マンニトール、マンノース、メレジトース(melezitose)、メリビオース、ミクロクリスタリンセルロース、パラチノース、ペンタエリトリトール、ラフィノース、ラムノース、リボース、ソルビトール、ソルボース、スターチ、スクロース、トレハロース、キシリトール、キシロース、およびそれらの水和物が挙げられる。また、適切な糖類としては、上記の化合物のDおよびLエナンチオマーならびにαおよびβアノマーが挙げられる。好ましい糖類は、単糖(例えば、モノ−サッカリドおよびジ−サッカリド)である。
【0050】
このエキノカンジン化合物は、1mg/ml以上の濃度でフリーズドライする前に、本発明の処方物内に存在し得る。一般的に、エキノカンジン化合物は、約1mg/ml〜約50mg/mlの範囲内、好ましくは、約1mg/ml〜約40mg/mlの範囲内の濃度にて、より好ましくは約1mg/ml〜約30mg/mlの範囲内そして最も好ましくは、約8mg/ml〜約12mg/mlの範囲内に存在する。
【0051】
本発明の処方物は、水中で非水可溶性薬物を可溶化し得る疎水性かつ親水性単位もしくは基を有する薬学的に受容可能な両親媒性賦形剤であるミセル形成界面活性剤を含む。10〜18のHLB値が、エキノカンジン化合物の可溶化のために一般的に最も好ましい。この界面活性剤は、エキノカンジン対界面活性剤の重量比が、約1:1.75〜約1:2.5、より好ましくは約1:2〜約1:3の比で処方物内に存在する。処方物に添加される界面活性剤の上限は、薬学的医薬の用途におけるその毒性によって制限され得る;従って、上限は、選択される特定の界面活性剤のよって、変動し得る。適切な界面活性剤としては、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート40、ポリソルベート20)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、CremophorsTM(ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、およびポリオキシル60水素化ヒマシ油)(BASFより入手可能))、ポリオキシエチレンステアラート(例えば、SolutolTMHS15(マクロゴール−660−ヒドロキシステアラート、(BASFより入手可能))、ソルビタントリオレート(trioleate)、胆汁酸塩(例えば、コール酸、デオキシコール酸およびその塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウムまたはタウロデオキシコール酸ナトリウム))、レシチンなどが挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ポリソルベート80、ポリソルベート40、ポリソルベート20および減少したヒスタミン効果を有するポリエチレンヒドロキシステアラート(例えば、SolutolTMHS15)が挙げられる。十分に可溶化しない界面活性剤は、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーである特定のポリオキサマーを含む。
【0052】
「ポリソルベート」とは、以下の一般構造を有する物質をいう:
【0053】
【化21】
ここで、x+y+w+zは、5と20との間の整数と等しい。
【0054】
商品TweenTM20、40および80(ICI America Inc.,Wilmington,DLより入手可能)が、x+y+w+z=20の場合、上記構造によって表わされる。
【0055】
「レシチン」とは、以下の一般構造を有する物質をいう:
【0056】
【化13】
Rは、代表的にステアリン酸、パルミチン酸またはオレイン酸からの残基である。
【0057】
「胆汁酸塩」とは、以下の一般構造を有する物質をいう。
【0058】
【化14】
ここで、R3、R7およびR12は、−OH、−Hまたは−SO3 -基であり、そしてR24は、−OHまたはCO2 -−C(O)NH(CH2)nSO3 -、または−C(O)NH(CH2)nCO2 -のアルカリ塩であり、そしてnは、1と4との間の整数と等しい。
【0059】
代表的な溶液処方物は、エキノカンジン化合物およびミセル形成界面活性剤を含む。出願人は、ミセル形成界面活性剤の取りこみが、エキノカンジン化合物の可溶化を最適化するだけでなく、その溶液の安定性をも増強させることを観察した。この処方物は、必要に応じて、一つ以上の緩衝剤、安定化剤、および/または緊張度調節剤(tonicity agent)を含み得る。次いでこの処方物が溶液の形態にある場合、溶媒がまた存在する。溶媒は哺乳動物に非経口的に投与され得るように安全なものとして認識される溶媒に基づいて一般的に選択される(GRAS)。一般的に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒(例えば、水および水中で可溶性であるか、もしくは混和性の他の非毒性溶媒)である。適切な溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、水である。
【0060】
代表的なフリーズドライ処方物は、エキノカンジン化合物、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤、充填剤および/または安定化剤を含む。この処方物は、必要に応じて、一つ以上の緩衝化剤を含み得る。出願人が、ミセル形成界面活性剤の添加が非毒性水性溶媒中にフリーズドライ処方物の再構築を最適化するだけでなく、そのフリーズドライ物質に、増強された安定性を提供するということを観察した。
【0061】
溶液およびフリーズドライ処方物の両方は、必要に応じて。安定化剤を含み得る。安定化剤は、一般的に、約0.5%〜約40%(wgt./vol.)の範囲の濃度で、より好ましくは約1%〜約6%の範囲の濃度で存在する。用語「安定化剤」とは、この処方物における活性成分の化学的または物理的安定性を増大させる薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切な安定化剤としては、ポリオール(例えば、ポリエチレンおよびプロピレングリコールおよび糖類(例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトース、およびマンニトール)、アミノ酸および界面活性剤(例えば、ポリソルベートおよび胆汁酸塩)が挙げられる。フリーズドライ処方物のために好ましい安定化剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトースおよびそれらの組み合わせが挙げられる。溶液において、最も好ましい安定化剤は、胆汁酸塩、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。
【0062】
溶液およびフリーズドライ処方物の両方はまた、必要に応じて緩衝剤を含む。この緩衝剤は、約0.03%〜約5.0%(wgt./vol.)の範囲の濃度で、より好ましくは、約0.1%〜約1.0%の範囲の濃度で存在する。用語「緩衝剤」とは、緩衝化システムに特異的な特定の範囲内に溶液のpHを維持する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切なpHの範囲は、pH3.0〜7.0である。好ましくは、pH範囲は、4.0〜5.5であり、より好ましくは、4.0〜5.0である。適切な緩衝剤としては、アセテート、シトレート、ホスフェート、タータラート、ラクテート、スクシネート、アミノ酸などが挙げられる。溶液処方物のための好ましい緩衝剤としては、アセテート、シトレート、タータラート、リン酸塩およびそれらの組み合わせが挙げられる。フリーズドライ処方物のための好ましい緩衝剤は、酒石酸である。
【0063】
溶液処方物は、必要に応じて一つ以上の緊張度調節剤を含み得る。緊張度調節剤は、一般に、約1〜約100mg/mlの範囲の濃度で、より好ましくは約9〜約50mg/mlの範囲の濃度で存在する。用語「緊張度調節剤」とは、血液に適合する溶液を作製する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。緊張度調節剤は、注射可能な処方物において所望される。適切な緊張度調節剤としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトールなどが挙げられる。好ましい緊張度調節剤としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、および塩化ナトリウムならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【0064】
フリーズドライした場合、この処方物は必要に応じて充填剤を含み得る。この充填剤は、処方物中に、約2%〜約10%(wgt/vol)の範囲の濃度で、より好ましくは約3%〜約6%(wgt/vol)の範囲の濃度で存在する。用語「充填剤」とは、フリーズドライの際に良く形成されたケーキ(cake)を生じる処方物にバルクを添加する薬学的に受容可能な賦形剤をいう。適切な充填剤としては、マンニトール、グリシン、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、フィコールおよびゼラチンが挙げられる。好ましい充填剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトースおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【0065】
処方物は、従来の溶解手順および混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク薬物物質(例えば、エキノカンジン化合物またはエキノカンジン/糖類複合体)は、薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤および必要に応じて一つ以上の充填剤、緩衝剤、安定化剤および/または緊張度調節剤の存在下で非毒性水性溶媒に溶解される。次いで生じた溶液は、滅菌ろ過されて、そして好ましくは所望の処方物を提供するためにフリーズドライされる。フリーズドライをする前に、この界面活性剤は一般的に、溶液の容量当たり1%重量よりも多くの量で存在する。
【0066】
あるいは、この薬学的溶液は、約3.0〜7.0のpH(好ましくは、4.0〜5.5、より好ましくは4.0〜5.0)に緩衝化された水性緩衝溶液を形成することによって調製され得る。使用される緩衝剤は、以前に記載された任意の緩衝剤であり得る。次いで、ミセル形成界面活性剤を緩衝化溶液および約5℃〜15℃に冷却された溶液(好ましくは、約7℃〜10℃)に添加する。非毒性水性溶媒(これは、緩衝溶液にて使用される溶媒と同じものであっても良いし、相でなくても良い)中のエキノカンジン化合物またはエキノカンジン/糖類複合体のスラリーを、界面活性剤を含む冷却された溶液に添加する。一つ以上の充填剤、安定化剤および/または緊張度調節剤は、フリーズドライの前に溶液に添加され得る。次いで、生じた溶液をさらなる溶媒で希釈し、ろ過し、そして所望の処方物を提供するためにフリーズドライする。
【0067】
フリーズドライするための適切な方法は、Nailら、Freeze Drying Principle and Practice,Pharmaceutical Dosage Forms 第2版、Marcel Dekker,Inc.NY,163−233頁(1993)において記載される。この処方物は好ましくは、必要とされるまで保存され得るバイアル中でフリーズドライされる。非毒性水性溶媒をバイアルに添加し、フリーズドライした物質を溶かす、それによって非経口的な治療用途において使用され得る溶液を形成する。当業者は、この水性溶媒がそのような用途に使用される他の通常の溶液(例えば、生理食塩水溶液、デキストロース溶液など)を含むということを理解する。
【0068】
一般に、バルキンング剤および非フリーズドライ処方物を含むフリーズドライした処方物は、一つ以上の緊張度調節剤を含む。用途において、この処方物は、投与の前に、代表的には希釈されるか、または(フリーズドライした場合)再構成され、そして必要な場合さらに希釈される。フリーズドライ製品についての再構成手順の例は、注射(WFI)のために、10mlの水をバイアルに添加し、そして溶かすために穏やかに撹拌することである。代表的な再構成の時間は、1分未満である。次いで、生じた溶液を、投与の前に、注入溶液(例えば、水中デキストロース5%(D5W))でさらに希釈する。
【0069】
活性成分は、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供し、そして患者が簡潔かつ容易に取り扱うことのできる製品を与えるように、代表的に薬学的投薬量形態に処方される。処方物は、活性成分の0.1%〜60%重量、より一般的には約10%〜約30%重量を含み得る。
【0070】
本明細書中で使用される場合、用語「単回用量」または「単回投薬量」とは、所望の治療効果を生成するために計算された活性成分の予め決定された量を含む物理的な個々の単位である。単回用量が、非経口的に投与された場合、単回用量は、アンプル(またはバイアル)内に正確に測定された単位の形態で代表的に提供される。
【0071】
投与されるべき投薬量は、患者の身体的な特徴、患者の症状の重篤度、および薬物を投与するために使用される手段に依存して変動し得る。所定の患者に対する特定の用量は、通常、主治医の判断によって、設定される。
【0072】
適切なキャリア、希釈剤および賦形剤は、当該分野において公知であり、そしてそれらとしては、例えば、糖類、ワックス、水溶性ポリマーおよび/または膨潤可能なポリマー、疎水性物質もしくは親水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などのような物質が挙げられる。使用される特定のキャリア、希釈剤もしくは賦形剤は、適用される活性成分の手段および目的に依存する。この処方物はまた、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料、香料剤、矯味矯臭剤およびそれらの組み合わせを含み得る。
【0073】
薬学的組成物は、種々の方法を使用して投与され得る。適切な方法としては、注射が挙げられる。使用される特定の処置方法は、行われる注射の型に依存する。
【0074】
エキノカンジンおよび半合成エキノカンジン化合物は、以下を含む種々の感染性真菌の増殖阻害のような抗真菌活性および抗寄生虫活性を示すことが示されている:Candida spp.(すなわち、C.Albicans、C.Parapsilosis、C.Krusei、C.Glabrata、C.Tropicalis、またはC.Lusitaniaw);Torulopus spp.(すなわち、T.Glabrata);Aspergillus spp.(すなわち、A.Fumigatus);Histoplasma spp.(すなわち、H.Capsulatum);Cryptococcus spp.(すなわち、C.Neoformans);Blastomyces spp.(すなわち、B.Dermatitidis);Fusarium spp.;Trichophyton spp.、Pseudollescheria boydii、Coccidiodes immits、Sporothrtx schenckiiなど。
【0075】
この型の化合物はまた、免疫抑制された個体における日和見感染を主に担う特定の生物の増殖を阻害する(例えば、Pneumocystis carinii(AIDSおよび他の免疫無防備の患者におけるPneumocystis pneumonia(PCP)の原因生物)の増殖阻害)。エキノカンジン型の化合物により阻害される他の原生動物亜界としては、Plasmodium spp.Leishmania spp.、Trypanosoma spp.Cryptosporidium spp.Isospora spp.、Cyclospora spp.、Trichomnas spp.Microsporidiosis spp.などが挙げられる。
【0076】
結果的に、本発明の処方物は、全身性真菌感染または真菌皮膚感染のいずれかと闘う際に有用である。従って、本発明のプロセスおよび処方物は、本明細書中に記載される治療適用のための医薬の製造に使用され得る。例えば、真菌活性(好ましくは、Candida albicansもしくはAspergillus fumigatis活性)または寄生虫活性は、本発明によって調製された薬学的処方物と真菌または寄生虫とをそれぞれ接触させることによって阻害され得る。用語「接触(contact)」は、一つにすること(union)または接合すること(junction)、あるいは本発明の化合物と寄生虫もしくうは真菌とをみかけ上触れさせることまたは相互に接触させることを含む。この用語は、機構の阻害によるような、このプロセスに対する任意のさらなる限界を暗示しない。この方法は、化合物の作用およびそれらに固有の抗寄生虫および抗真菌特性によって、寄生虫活性および真菌活性を阻害することを含むように規定される。
【0077】
真菌感染の処置を必要としている宿主に本発明の薬学的処方物を有効量投与することを含む、真菌感染を処置するための方法もまた、提供される。好ましい方法としては、Candida albicansまたはAspergillus fumigatis感染を処置することが挙げられる。用語「有効量」は、真菌活性を阻害し得る化合物の量をいう。投与される用量は、感染の性質および重篤度、宿主の年齢および一般的な健康、ならびに抗真菌剤に対する宿主の寛容性のような因子に依存して変動する。特定の用量レジメンは同様に、これらの因子に従って変動し得る。医薬は、一日単回用量で、または一日の間に複数回用量で与えられ得る。このレジメンは、約2〜3日から約2〜3週以上続き得る。代表的な一日用量(単回または分割用量で投与される)は、体重1kgあたり活性化合物が約0.01mg〜100mgの間の投薬量レベルを含む。一般に、約0.1mg/kg〜60mg/kg、およびより好ましくは、約2.5mg/kg〜40mg/kgの間の一日用量が、好ましい。
【0078】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが本発明を限定しない。本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書によって本明細書中に参考として援用される。
【0079】
(実施例)
本発明の処方物を例示するために使用されるエキノカンジン化合物を、以下の調製に記載されるように調製した。詳細には、以下の一連が、以下の構造を有する抗真菌化合物6(a)の調製を記載する:
【0080】
【化15】
以下が例示的な実施例として役立つこと、および抗真菌剤として有用な他の半合成エキノカンジン化合物が、類似の手順または本明細書の最初に引用された参考文献に記載の手順を使用して合成され得ることを当業者は理解する。以下の調製に使用される物質は、他に示さない限り、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin)から入手可能である。
【0081】
(化合物調製)
(4−ブロモ−4’−ペンチルオキシビフェニル 1(a)の調製)
無水K2CO3(416g、3mol)を、4−ブロモ−4’−ヒドロキシビフェニル(300g、1.2mol)、1−ヨードペンタン(234ml、1.79mol)および2−ブタノン(600ml)の混合物に加えた。反応混合物を、TLC(85:15 ヘキサン/EtOAc)がブロモアルコールの完全な消費を示すまで、44時間還流した。混合物を、約30℃に冷却し、CH2Cl2(600ml)で希釈し、次いで濾過した。濾液をH2Oで2回洗浄し、そして飽和水性NaCl溶液で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させ、固体を得た。この固体を濾過により単離し、合計2Lの氷冷ヘプタンで繰り返し洗浄し、全ての微量のヨードペンタンを除去し、次いで、高減圧下で一晩乾燥させた。収率:340g(88%)の白色粉末。
【0082】
(4−ブロモ−4’−ペンチルオキシビフェニル 1(a)の代替の調製)
4−ブロモ−4’−ヒドロキシビフェニル(12.5g、50.2mmol)を脱イオンH2O(150ml)中のNaOH(2.28g、純度97%、55.2mmol)の溶液に加え、続いて、1−ヨードペンタン(11.9g、60.2mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(0.82g、2.51mmol)を加えた。この混合物を、固体が溶液になるまで90℃で3.75時間攪拌した。次いで、反応が進行するにつれて、所望の生成物が沈澱し始めた。この混合物を、ゆっくり冷却し、次いで濾過して、固体を得、これを濾液のpHが中性になるまで脱イオン水で洗浄し、次いで30℃で真空オーブン中で16時間乾燥した。
【0083】
収率:15.41g(96%)(5aに対して)Rf0.5(97:3ヘキサン/EtOAc)。
【0084】
【数1】
(4−ホウ酸−4’−ペンチルオキシビフェニル 2(a)の調製)
t−ブチルメチルエーテル(MTBE)(1L)中の化合物1(a)(100g、0.31mol)の冷(−20℃)混合物に、n−ブチルリチウム(150mlの2.5Mヘキサン溶液、0.37mol)を、内部温度を−19℃と−18℃の間に維持しながら、N2下でゆっくり滴下した。得られた混合物を3.5時間−17℃と−16℃の間で攪拌し、淡黄緑色溶液を生じた。この溶液を、−78℃に冷却し、100mlの無水THFで希釈し、白色沈澱を生じた。次いで、窒素下で、MTBE(200ml)中のトリイソプロピルボレート(145ml、0.62mol)の冷(−78℃)溶液を、反応温度を−78℃と−74℃の間の反応温度を維持しながら1.5時間にわたって滴下した。得られた反応混合物を、1.5時間−78℃で攪拌し、次いで、一時間にわたって−50℃に温め、このとき、冷却浴を除去し、そして混合物を一晩(16〜21時間)攪拌し、白色沈澱を得た。この混合物を、2M HCl(1000ml)で5分間激しく振盪し、次いで生じた層を分離し、有機層を減圧下で乾燥させ、残渣を得た。この残渣をMTBE(100ml)で希釈し、続いてヘプタン(800ml)で洗浄し、吸引濾過によって単離される白色粉末を得、ヘプタン(300ml)で3回洗浄した。
【0085】
【数2】
化合物3(a)の調製:
【0086】
【化16】
トルエン(174ml)およびプロパノール(20ml)の溶液を、溶液に20〜30秒間減圧を適用し、続いてN2でパージすることによって3回脱気した。Na2CO3の2M溶液もまた脱気した。トルエン/プロパノール溶液(97ml)を、4−ヨウ化安息香酸メチル(14.12g、53.9mmol)および化合物2(a)(15.0g、52.8mmol)の混合物に加え、続いて、脱気2M水性Na2CO3溶液(29ml、58.0mmol)を加えた。得られた混合物を、20〜30秒間、2回、それぞれN2の陽圧下で脱気し、続いて酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.84g、3.22mmol)を添加し、次いで、さらに2回脱気した。次いで、反応混合物を、N2下で5時間還流させ、淡黄色混合物を得た。この混合物を23℃に冷却し、沈澱物の形成を得、濾過によりこれを集め、連続的に、トルエン(123ml)、2:1MTBE/EtOAc(143ml)、脱イオン水(123ml)、および2:1 MTBE/EtOAc(42ml)で洗浄し、次いで、35℃で減圧オーブン下で16時間乾燥させた。
【0087】
【数3】
(化合物4(a)の調製)
【0088】
【化17】
キシレン(800ml)中の化合物3(a)(80g、0.21mol)、5M KOH(160ml)およびセチルトリメチルアンモニウムブロマイド(4.8g、0.013mol)の混合物を、3時間還流し、次いで、10℃に冷却し、濾過して、白色固体を得た。この固体を、3回、H2O(それぞれ500ml)で洗浄し、触媒および大部分の塩基を除去した。得られた物質を、DME(50ml)で処理した。溶液のpHを6M HCl(100ml)の添加によってpHに調整した。生じた混合物を、酸性のままであることを確かめるためにpHを周期的にチェックしながら、30分間還流し、次いで、冷却し、そして濾過した。生じた固体を連続的に、MTBE(400ml)および水(4×400ml)で洗浄した(洗浄液がリトマスで中性になるまで)。
【0089】
【数4】
(化合物4(a)のHOBTエステルの調製)
(A.HOBTメシレートの形成)
無水CH2Cl2(1.5L)中のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(200g、1.48mol)の冷(0℃)混合物に、0℃〜10℃の温度を維持しながら、無水Et3N(268ml、1.92mol)をゆっくり加え、続いて、0〜5℃の温度に維持しながら、塩化メタンスルホニル(126ml、1.63mol)を添加した。得られた混合物を、3時間0℃で攪拌し、連続的に冷水(2×1.2L)およびブライン(1.2L)で洗浄した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮し、固体を得た。この固体をCH2Cl2(100ml)およびヘプタン(1L)から再結晶させた。結晶を吸引濾過によって回収し、合計1Lのヘプタンで繰り返し洗浄し、次いで、高減圧(0.5mmHg)下で一晩乾燥させた。
【0090】
【数5】
(B.HOBTエステルの形成)
DMF(650ml)中の化合物4(a)(50g、0.14mol)およびAの部分に記載された物質(36g、0.17mol)の混合物を、N2下で、Et3N(25ml、0.18mol)とともに滴下処理した。得られた混合物を、TLC(95:5 CH2Cl2/MeOH)によって決定して全ての酸が消費するまで室温で4時間攪拌した。全ての酸を消費した場合、反応混合物のアリコート(約3滴(pipes drops))は、3mlの1:1CH2Cl2/THFで希釈すると、透明な均一な溶液を与えた。次いで、反応混合物をトルエン(500ml)で希釈し、水(500ml)で洗浄した。有機層(固体生成物を含む)を水(500ml)で希釈し、移すためにMTBEを用いて濾過した。固体をMTBE(2×400ml)でリンスし、そして減圧下で乾燥させて、物質の緑白フレークを得た。注記:この物質は、THF中に溶解し得、濾過して任意の残りの金属混入物を除き得る。
【0091】
【数6】
(抗真菌化合物6(a)の調製)
脱イオン水を手順にわたって使用した。無水DMF(275ml)中の化合物5(a)(11g、23mmol)および化合物6(a)の核(ここで、Rが水素であり、HPLCにより92%の純度である、19.25g、22.2mmol)の混合物を、N2下で、4時間攪拌した(HPLCが、開始物質の環式ペプチドの完全な消費を示すまで)。この混合物を、セライト床を通して濾過し、そして濾液を、減圧下35℃で濃縮し、攪拌され得るペーストを得た。このペーストをMTBE(500ml)に注ぎ、微細な粉末の沈澱を得、減圧濾過によってこれを回収し、乾燥させて27gの粗物質を得た。この物質を乳鉢および乳棒を用いて粉末に粉砕し、5分間トルエン(200ml)中でスラリーにし、吸引濾過(ゆっくりと濾過)し、MTBE(100ml)でリンスし、次いで、減圧下で乾燥させ、黄色固体を得た。収率:23g(HPLCにより95%の純度、保持時間=7.79分)。
【0092】
あるいは、この変換は、過剰の環式核(1.1当量)を使用して行われ得る。HPLCによって示されるように、反応が実質的に完了した場合、粗物質(10gの粉末)を、9:1のアセトン/水(60ml)の激しく攪拌した混合物に部分ごとに加える。セライト(2.5g、9:1アセトン/水混合物を用いて予備洗浄される)を、得られた懸濁液に加える。2分間攪拌した後に、この混合物をセライト床(9:1アセトン/水で予備洗浄される)を通して濾過し、このケークを9:1アセトン/水(10ml)で2回リンスする。濾液を、混合物を穏やかに攪拌しながら、脱イオン水(200ml)のビーカーに注ぎ、沈澱の形成を得た。この沈澱を、吸引濾過によって回収し、H2O(4×25ml)でリンスし、次いで、室温で減圧下で乾燥させた。収率:6.81g(HPLCによって97%純度)。
【0093】
この生成物を、さらに、分取用HPLCクロマトグラフィーを使用して精製した。
【0094】
【数7】
(薬学的処方物)
以下の実施例は、本発明の処方物およびそれらの調製のための方法を例示する。この実施例は、いずれの観点においても本発明の範囲を限定するとは意図せず、このように解釈されるべきではない。
【0095】
以下の処方物は、方法A、方法B、または方法Cによって調製された。化合物6(a)の量を、実験に必要とされる理論的効力を計算し、化合物の「そのままの(as−is)」HPLC効力による値で割ることによって決定した。
【0096】
(方法A)50mlの0.1Mクエン酸緩衝液ストック溶液のpHを、pH4に調整した後に、2.5gのポリソルベート80を加え、その得られた混合物を溶解するまで混合し、続いて、調製物6(a)(効力)の化合物1gを添加した。得られた混合物を、溶解するまで混合し、続いて、3gのマンニトール(充填剤)および2gのトレハロース(安定化剤)を添加した。得られた混合物を、溶解するまで再び混合した。得られた溶液を、水を用いてメスフラスコ中で100mlまで希釈した。この溶液の3mlのサンプルをバイアルに移し、次いでフリーズドライ器でフリーズドライした。
【0097】
(方法B)50mlの水中の0.3005gの酢酸の溶液のpHを、1N水酸化ナトリウム溶液を使用してpH4.0に調節した。混合しながら、2.5gのポリソルベート80および5.0gのマンニトール(充填剤)を加え、得られた混合物を溶解するまで混合し、続いて1gの化合物6(a)(効力)を添加した。得られた混合物を再び溶解するまで混合した。得られた溶液を水を用いてメスフラスコ中で100mlに希釈し、濾過し、次いで、バイアルに充填した。バイアルは、フリーズドライ器中でフリーズドライされ得るか、または5℃で保存され得る。
【0098】
(方法C)50mlの水中の0.113gの酒石酸の溶液のpHを、10%水酸化ナトリウム溶液を使用してpH4.3に調節した。混合しながら、2.5gのポリソルベート80を加え、溶解するまで混合した。この溶液の温度を5〜15℃に下げ、続いて水中のスラリーとして1gの化合物6(a)(効力)を添加した。得られた混合物を溶解するまで再び混合し、続いて1.0gのフルクトース(安定化剤)および5.0gのマンニトール(充填剤)を添加した。得られた混合物を、溶解するまで再び混合した。得られた溶液を水を用いてメスフラスコ中で100mlまで希釈し、濾過し、そしてバイアルに充填した。このバイアルは、フリーズドライ器中でフリーズドライされ得るか、または5℃で保存され得る。
【0099】
以下の処方実施例1〜27を、上記の方法AおよびBに実質的に従って調製した。記号「−」は、示された成分が処方物から省かれたことを意味する。表1および続く表において、全ての重量は、グラムであり;濃度はmg/mlであり;CAは、クエン酸を表し;Yは、イエスを表し、Nは、ノーを表し;Manは、マンニトールを表し;Treは、トレハロースを表し;Colは、崩壊ケーク(Collapse Cake)を表し;Cは、シトレート(citrate)を表し;BAは、充填剤を表し;Bは、緩衝液を表し;PEGは、ポリエチレングリコールであり;PPGは、ポリプロピレングリコールであり;SAは、安定化剤を表し;Aceは、アセテートであり;Poly80は、ポリソルベート80であり;Comは、化合物であり;Sucは、ショ糖であり;Hisは、ヒスチジンであり;Surは界面活性剤であり;Lacは、乳糖であり;Fruはフルクトースであり;TAは、酒石酸であり;AAは、酢酸である。
【0100】
【表1】
(溶解性研究)
溶解性研究は、5mlの試験溶液(水中の界面活性剤、必要に応じて充填剤、緩衝液または安定化剤を含む)および50mgのCom(a)をガラス試験管に移すことによって、室温で行った。試験管を一晩攪拌し、過剰の固体について調べた。過剰の固体を含む試験管を分析のために除去した。さらに50mgの化合物6(a)を試験管(過剰の固体を含まない)に加え、得られた混合物を再び攪拌した。このプロセスを、過剰の固体が試験管において観測されるまで、繰り返した。すべてのサンプルを1時間静置し、上清を除き、濾過し、逆相HPLCによって分析し、溶液のMl当たりのCom6(a)の効力を決定した。
【0101】
【表2】
溶液およびフリーズドライした処方物の安定性を、関連物質中の割合の増加について、逆相HPLCによって、初期、2週間、および4週間の40℃での保存にて、処方物のサンプルをモニタリングすることによって評価した。
【0102】
【表3】
Claims (9)
- フリーズドライ処方物であって、以下:
(i)エキノカンジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩;
(ii)薬学的に受容可能なミセル形成界面活性剤;
(iii)充填剤;および
(iv)安定化剤
を含み、ここで、該安定化剤がフルクトース、トレハロース、またはそれらの混合物であり、
ここで、該ミセル形成界面活性剤が、以下:
の式で示されるポリソルベートであり、かつ5重量%より大きい量で該フリーズドライ処方物中に存在し、
ここで、該充填剤が、マンニトール、スクロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
ここで、該エキノカンジン化合物が、以下:
R1、R2、R3、R6、R7、およびR10は、ヒドロキシであり;
R4は、メチルであり;
R5およびR11は、メチルであり;
R8は、−OHであり;
R9は、−Hであり、
さらに、エキノカンジン:界面活性剤の重量比が、1:2〜1:3である処方物。 - 前記安定化剤が、フルクトースである、請求項1に記載の処方物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記緩衝剤が、アセテート、タータレート、シトレート、ホスフェートならびにアミノ酸からなる群から選択される、請求項3に記載の処方物。
- 哺乳動物における真菌性感染を処置するための薬学的組成物であって、請求項1に記載のフリーズドライ処方物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の処方物であって、前記充填剤が、マンニトールである、処方物。
- 前記緩衝剤が、シトレート、アセテート、またはタータレートである、請求項4に記載の処方物。
- 請求項1に記載の処方物であって、前記ミセル形成界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート20またはポリソルベート40である、処方物。
- 請求項1に記載の処方物であって、前記安定化剤が、フルクトースであり、前記充填剤が、マンニトールである、処方物。
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