CN102488889B - 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102488889B
CN102488889B CN201110434022.5A CN201110434022A CN102488889B CN 102488889 B CN102488889 B CN 102488889B CN 201110434022 A CN201110434022 A CN 201110434022A CN 102488889 B CN102488889 B CN 102488889B
Authority
CN
China
Prior art keywords
caspofungin
pharmaceutical composition
shelf temperature
formula
impurity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110434022.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102488889A (zh
Inventor
洪云海
薛颖
沙丽新
季晓铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201110434022.5A priority Critical patent/CN102488889B/zh
Priority to CN201310275417.4A priority patent/CN103386117B/zh
Publication of CN102488889A publication Critical patent/CN102488889A/zh
Priority to KR1020147011189A priority patent/KR101660603B1/ko
Priority to US14/346,268 priority patent/US9149502B2/en
Priority to ES201490034A priority patent/ES2519240B1/es
Priority to PCT/CN2012/081951 priority patent/WO2013044788A1/zh
Priority to IN893KON2014 priority patent/IN2014KN00893A/en
Priority to DE112012003996.3T priority patent/DE112012003996T5/de
Application granted granted Critical
Publication of CN102488889B publication Critical patent/CN102488889B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种低杂质含量的卡泊芬净药用组合物，以及公开了制备这种低杂质含量的卡泊芬净药用组合物的方法。本发明提供的卡泊芬净药用组合物具有良好的稳定性。

Description

一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。
背景技术
棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑药用组合物，非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。
卡泊芬净(caspofungin)是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，其结构如式I，
其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。
最早开发卡泊芬净制剂的是美国的默沙东公司，其卡泊芬净是以二醋酸盐的形式进行给药，已上市品商品名为“科赛斯”(Cancidas)。卡泊芬净的稳定性很差，极易发生降解，产生多种降解杂质，RRT(相对保留时间)1.35的降解杂质是其中主要的一种。为了保证用药的安全，默沙东的上市产品“科赛斯”的质量标准中对该杂质的限度规定为不超过0.2％。
美国专利US5952300和US6136783公开了一种含乙酸盐缓冲体系和赋形剂的卡泊芬净药用组合物，以及这种药用组合物在药学上的适应症。该专利公开了：卡泊芬净药用组合物因含有乙酸盐缓冲剂而不是酒石酸盐缓冲剂，而使该药用组合物稳定。然而其对组合物的稳定性情况和降解杂质情况未进行详细说明和限定。参考文献US2010137197公开了另一种更稳定的卡泊芬净药用组合物。该组合物因含有一种或多种玻璃化转变温度高于90℃的非还原性糖，以及pH5-7的乙酸盐缓冲体系而使该组合物更稳定，其稳定性明显好于US5952300和US6136783所公开的药用组合物。然而这篇参考文献中也没有公开对卡泊芬净的降解杂质RRT(相对保留时间)1.35进行说明与限定。降解杂质RRT1.35根据PDA(吸收光谱)图谱可知，其具有如图4所示的特征吸收峰。其与式I化合物的特征吸收峰相类似，式I化合物的特征吸收峰如图5所示。
参考文献US20090324635公开了一种不含杂质A(式II)的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净的方法。参考文献US20090291996公开了一种不含杂质C0(式III)的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净和其药用组合物的方法。这两篇专利也未对卡泊芬净的式II降解杂质和RRT 1.35的降解杂质进行说明与分析，且其是针对原料药而言。参考文献US20090170753公开了另一种稳定的卡泊芬净药用组合物，其含有额外的用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净盐的pH调节剂和有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂，其认为所述的药用组合物因含有额外的较少量的乙酸盐pH调节剂而具有更好的稳定性。其对降解杂质CAF-42进行了测定，但未对RRT 1.35的杂质说明与限定。中国专利CN102166186A公开了另一种更稳定的卡泊芬净注射制剂组合物，该组合物因含有山梨醇或山梨醇与其它赋形剂的混合物，而使稳定性表现更优。然而该配方的组合物在我们进行配方摸索的过程中曾经也进行过实验，发现该组合物的稳定性并不如人意，其稳定性要明显差于本专利公开的配方。
Figure BDA0000123185680000031
活性药物成分中的杂质，如卡泊芬净中的杂质是人们所不期望的，这些杂质甚至有可能对患者产生安全性隐患。然而，要完全去除这些杂质是不现实的，因此，降低这些杂质的限度是药物制剂开发者的重点关注目标。
然而，现已公开的各药用组合物并不是最理想的配方，它们对卡泊芬净的RRT1.35降解杂质未进行有效的严格控制。因此有必要开发一种新的药用组合物及工艺，可以降低卡泊芬净的RRT 1.35降解杂质HPLC含量，提高其安全性和稳定性，延长药品的保存期。
本发明人在前期进行了大量的试验，在卡泊芬净药用组合物的稳定性问题上取得了很大的进展。
本发明提供了一种低杂质，安全，稳定，可复制的冻干药用组合物，及其制备方法，可直接用于治疗/预防真菌感染。
发明内容
本发明提供一种包含式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中所述组合物中在以下HPLC条件下相对保留时间约为1.35的杂质的HPLC含量不超过0.10％；
Figure BDA0000123185680000041
在一个具体实施方式中，所述组合物中相对保留时间约为1.35的杂质的HPLC含量不超过0.05％。
在另一实施方式中，式I所示化合物的药学上可接受的盐为有机酸的酸加成盐或其它形式的盐。
在另一实施方式中，所述药用组合物为冻干制剂。
在另一实施方式中，所述HPLC条件为：
高效液相色谱仪：WATERS 2695-2998
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格：250×4.6mm，S-5um，1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A：0.1％的高氯酸和0.075％的氯化钠溶液；
B：乙腈；
梯度条件如下表所示：
  时间(分钟)   A％   B％
  初始   65.5   34.5
  14.5   65.5   34.5
  35   50   50
  45   35   65
  50   20   80
  52   20   80
  53   65.5   34.5
  66   65.5   34.5
流量为：1.45ml/min，调整色谱系统，使主峰保留时间为20min左右。
本发明还提供一种含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中所述组合物包含糖类保护剂和氨基酸。
在一个具体实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖。
在另一实施方式中，所述氨基酸为中性氨基酸。
在进一步的实施方式中，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
在还要进一步的实施方式中，所述中性氨基酸为甘氨酸。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为60∶1-2∶1。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为20∶1-4∶1。
在具体的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1∶8-4∶1。
在进一步的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4-1.5∶1。
本发明还提供一种制备包含糖类保护剂和氨基酸的药用组合物的方法，包括以下步骤：
a.将所述糖类保护剂和氨基酸溶于预冷的水中或适宜的缓冲溶液中；
b.加入式I所示化合物使其溶解；
c.过滤步骤b获得的溶液并在低温下装入小瓶中；
d.冻干。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖。
在具体的实施方式中，所述氨基酸为中性氨基酸。
在进一步的实施方式中，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
在还要进一步的实施方式中，所述中性氨基酸为甘氨酸。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为60∶1-2∶1。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为20∶1-4∶1。
在具体的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1∶8-4∶1。
在进一步的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1∶4-1.5∶1。
在具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为，组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在30℃-40℃，且维持时间为5-20小时，冻干总周期不超过52小时。
在进一步的实施方式中，所述二次干燥阶段温度维持在35℃，且维持时间为5-16小时，冻干总周期不超过38小时。
在具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断的降至-45～-40℃；
b、搁板温度在-45～-40℃下维持120～180min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
e、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断升至-30～-10℃；
f、搁板温度在-30～-10℃下的单个和多个温度下共维持960-1620min；
g、搁板温度以0.04-1℃/min的速度升至30-40℃；
h、搁板温度在30-40℃下维持300-960min；和
i、干燥结束后压塞，出箱，轧盖；
在另一具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540-840min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420-780min；
i、搁板温度以0.04-0.1℃/min的速度升至30-40℃；
j、搁板温度在30-40℃下维持300-960min；和
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖；
或者步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-5℃；
b、搁板温度在-5℃下维持30min；
c、搁板温度以1℃/min的速度降至-45℃；
d、搁板温度在-45℃下维持150min；
e、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
f、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-30℃；
h、搁板温度在-30℃下维持960min；
i、搁板温度以1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、真空度降至20mTor以下；
l、搁板温度在35℃下维持300min；和
m、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
本发明还提供上述任一种药用组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。
附图说明
图1是对比例1中的Cancidas R1571的HPLC图谱。
  峰名   保留时间(分钟)   ％面积
  卡泊芬净   19.950   97.83
  RRT1.35杂质   26.790   0.17
图2是实施例中的配方3在25℃下24周的HPLC图谱。
  峰名   保留时间(分钟)   ％面积
  卡泊芬净   20.496   99.14
  RRT1.35杂质   27.448   0.08
图3是实施例中的配方3在2-8℃下24周的HPLC图谱。
  峰名   保留时间(分钟)   ％面积
  卡泊芬净   20.829   99.24
  RRT1.35杂质   27.912   0.04
图4是RRT 1.35杂质的特征吸收峰。
图5是式I化合物的特征吸收峰。
具体实施方式
本发明人在对棘白菌素类抗真菌化合物卡泊芬净的化学稳定性研究过程中，尝试了不同的赋形剂，并对赋形剂的含量与含卡泊芬净的组合物的稳定性的之间的关系进行了研究，令人意外的发现包含卡泊芬净或其药学上可接受的盐和糖类保护剂和氨基酸的药用组合物令人意外的稳定，其稳定性甚至优于已有报道的该物质的各种组合物，其降解杂质的含量能够得到有效的控制。在此基础上，完成了本发明。
本文所用的术语“相对保留时间(RRT)”是指在一定HPLC条件下某峰相对于主峰的保留时间之比，例如，在一定HPLC条件下，主峰的保留时间是1分钟，而另一峰的保留时间是2分钟，则后者的相对保留时间(RRT)是2。相应地，本文所述RRT 1.35的杂质是指在本文所述HPLC条件下，相对保留时间为1.35的杂质。
本文所用的术语“预冻”是指将液态产品中的水分全部固化的过程，以便在真空下进行升华。“一次干燥”是指通过对产品加热，去除溶质间的自由水，使固态冰升华为水蒸汽的过程，该阶段能去除大约90％的水分。“二次干燥”又称解吸干燥，是指当产品内冻结的冰大部分升华完毕，继续提高加热温度，去除产品内部的部分结合水，使产品水分达到要求的过程。此过程中温度的提高有利于提高工作效率。但由于醋酸卡泊芬净的热稳定性较差，因此，常用冻干方法的二次干燥阶段温度维持在较低的水平，如25℃，甚至是15℃，造成了总冻干周期较长的不利因素。本发明公开的冻干方法突破了常规的方法，采用了较高的二次干燥温度，并采用的一定的升温速率，最终不但降低了杂质的产生，也提高了工作效率。
在一个实施方案中，通过对卡泊芬净的市售商品“科赛斯”(Cancidas)进行HPLC分析得知，“科赛斯”中含0.17％面积比的RRT 1.35降解杂质，RRT 1.35降解杂质是卡泊芬净的热降解杂质，其降解过程受温度的影响很大，在卡泊芬净的药用组合物的制备和储存过程中较易产生。
本发明提供的药用组合物及其制备方法能够较好的避免卡泊芬净的降解，并能较好的提供该药用组合物的稳定性。
本发明提供了一种包含式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物，所述组合物中RRT 1.35降解杂质HPLC含量不超过0.10％，更优选RRT 1.35降解HPLC含量不超过0.05％。
本发明的组合物中所述RRT1.35降解杂质的HPLC相对保留时间(RRT)为1.32-1.37。
本发明提供的药物组合物，其包含：
a)式I所示卡泊芬净或其药学上可接受的盐，和
b)糖类保护剂和氨基酸。
所述氨基酸优选中性氨基酸；更优的选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸；最优的为甘氨酸。
所述糖类保护剂选自：蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种，优选蔗糖。
本发明提供的药物组合物还可以含有额外的pH调节剂，如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的pH调节剂。缓冲剂的pH范围优选5-7，更优选5.5-6.5。
本发明提供的药物组合物可通过冻干获得的冻干粉。该冻干粉可通过用水溶液再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。
所述的水溶液优选无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射药用组合物。这类赋形剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normalsaline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。这些溶剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进一步稀释由此获得的再溶解溶液。
本文所用的术语″卡泊芬净″意指卡泊芬净游离碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在EP0620232中。本发明还包括其溶剂合物和/或水合物。
本文所用的术语″卡泊芬净的药学上可接受的盐″意指卡泊芬净的无毒性盐，优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二乙酸盐。
本文所用的术语“中性氨基酸”是指分子中碱性的“-NH2”与酸性的“-COOH”数目相等的一类氨基酸。
本发明的组合物优选包含糖类保护剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为60∶1-2∶1；更优选20∶1-4∶1。
本发明的组合物优选包含氨基酸与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶8-4∶1。更优选1∶4-1.5∶1。
本方面还提供了一种制备RRT 1.35降解杂质不超过0.10％(HPLC)的卡泊芬净药用组合物的方法，其包含以下步骤：
a.将糖类保护剂和氨基酸溶于预冷的水中或适宜的缓冲溶液中；
b.加入式I化合物使其溶解；
c.过滤步骤b获得的溶液并在低温下装入小瓶中冻干。
d.冻干过程中，组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在30℃-40℃，且维持时间为5-20小时，冻干总周期不超过52小时。优选组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在35℃，且维持时间为5-16小时，冻干总周期不超过38小时。
由于卡泊芬净药用组合物对水分比较敏感，因此必须对组合物充分干燥。因考虑到卡泊芬净在常温和高温下极不稳定，且现已公开的卡泊芬净药用组合物在常温和高温下的稳定性也不够理想，因此现有卡泊芬净药用组合物的常规冷冻干燥方法，其二次干燥阶段的温度通常维持在较低的温度进行，如美国专利US2010137197所公开的，其二次干燥阶段维持温度为15℃，最高的二次干燥阶段维持温度也只是25℃，这就造成了其干燥效率低，为了得到较低水分的终产物，其冻干总周期必定长等不利因素，不利于实际生产。本发明人通过大量的试验摸索，意外地发现采用本发明提供的药用组合物，其高温下稳定性较好，其冷冻干燥方法可以采用较高的二次干燥阶段温度进行，因此不但耗时较短，而且能够为组合物提供优越的稳定性。
综上所述，本发明的主要优点在于：
1.通过利用特定的赋形剂组合减少卡泊芬净药用组合物的制备和储存过程中RRT 1.35降解杂质的产生；
2.相比于现有技术，本发明的卡泊芬净药用组合物在常温下稳定，为其储存和运输带来便利；
3.相比于现有技术，本发明的卡泊芬净药用组合物能在较高温度下冻干，从而加快了冻干流程，有利于实际生产。
实施例
卡泊芬净HPLC分析方法：
高效液相色谱仪：WATERS 2695-2998
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格：250×4.6mm，S-5um，1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A：0.1％的高氯酸(分析纯，上海金鹿化工有限公司)和0.075％的氯化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)溶液(取高氯酸1.0ml和氯化钠0.75g，加水溶解并稀释到1000ml)；
B：乙腈(HPLC级，TEDIA)。
梯度条件如下表所示：
  时间(分钟)   A％   B％
  初始   65.5   34.5
  14.5   65.5   34.5
  35   50   50
  45   35   65
  50   20   80
  52   20   80
  53   65.5   34.5
  66   65.5   34.5
流量为：1ml/min或1.45ml/min。当流量为1.45ml/min时，主峰的保留时间为20min左右，与专利US2010/0137197等文献相同，故RRT值采用1.45ml/min流量时的值。通过对比1ml/min和1.45ml/min两种不同流量下的图谱得知：1.45ml/min流量时的RRT1.35的峰为1ml/min流量的RRT1.26的峰。
％相对峰面积，即，HPLC含量，为该峰的峰面积占总峰面积的百分比。
对比例1
卡泊芬净已上市商品“科赛斯”的HPLC分析
美国默沙东公司的已上市卡泊芬净制剂“科赛斯”(Cancidas)在有效期内按照上述卡泊芬净HPLC分析方法进行杂质分析。“科赛斯”用乙腈：0.01mol/L的醋酸钠溶液＝1∶4稀释至0.1mg/ml，在5℃下注入上述液相色谱系统。“科赛斯”中的RRT 1.35杂质情况如下：
  批号   卡泊芬净/％相对峰面积   RRT 1.35杂质含量，％HPLC相对峰面积
  K3625   97.66   0.16
  R1571   97.83   0.17
对比例2
以下对比例和实施例所用的原料均产自于上海天伟生物制药有限公司。
按照US2010/0137197的实施例1进行组合物的制备。取海藻糖1.20g溶于3ml水中，之后加入7.5μl的冰醋酸，用1M的氢氧化钠调至pH5.1，再加入醋酸卡泊芬净0.223g，轻轻搅拌溶解，并用1M的氢氧化钠调至pH6.0，加水定容到5mL，0.22μm膜过滤，冻干前的组合物(配方1)的组成如下表：
Figure BDA0000123185680000121
Figure BDA0000123185680000131
配制好的溶液按0.5mL/瓶分装至2mL的抗生素瓶中，用经110℃烘过夜的V504405/50Grey Sil A胶塞(购自西氏医药服务有限公司)加塞后装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥程序如下(冻干程序F)：
a、搁板温度以0.2℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持3000min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-15℃；
h、搁板温度在-15℃下维持900min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
j、搁板温度在-10℃下维持400min；
k、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-5℃；
l、搁板温度在-5℃下维持400min；
m、搁板温度以0.1℃/min的速度升至15℃；
n、搁板温度在15℃下维持720min；
o、搁板温度以1℃/min的速度升至25℃；
p、搁板温度在25℃下维持240min；
q、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干制品分别放置于40℃、75％RH进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析；以及分别于25℃、60％RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于12周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
对比例3
按照CN101516387A的实施例4进行组合物的制备。取甘露醇0.5g、蔗糖0.75g，溶于20ml水中，之后加入1.05g的卡泊芬净碱，即1.17g的醋酸卡泊芬净，不再调节pH，加水调准到25mL终体积，0.22μm膜过滤，冻干前的组合物(配方2)的组成如下表：
醋酸卡泊芬净                    42mg/ml
蔗糖                            30mg/ml
甘露醇                          20mg/ml
以1.25ml/瓶的量灌装至小瓶并冻干(冻干程序同配方1，只是在最后15℃的运行完后，即停止冻干，不再升温至25℃)。
冻干制品分别放置于40℃、75％RH进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，以及分别于25℃、60％RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于12周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
实施例1
卡泊芬净药用组合物制备
配制过程为：先将糖类保护剂和甘氨酸(或其他氨基酸)溶于水中或溶于含有任选的pH调节剂溶液中，再加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解，定容到一定的体积，之后冻干前面所获得的溶液。
通过变化卡泊芬净的浓度和/或糖类保护剂和/或甘氨酸(或其他氨基酸)的浓度，以及pH调节剂的pH或浓度得到不同的配方。冻干前的组合物各配方的组成如下表：
Figure BDA0000123185680000151
Figure BDA0000123185680000171
各冻干程序如下：
冻干程序A：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持960min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序B：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420min；
i、搁板温度以0.04℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序C：
a、搁板温度以0.1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持840min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持780min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至30℃；
j、搁板温度在30℃下维持600min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序D：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持700min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持660min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至40℃；
j、搁板温度在40℃下维持600min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序E：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-5℃；
b、搁板温度在-5℃下维持30min；
c、搁板温度以1℃/min的速度降至-45℃；
d、搁板温度在-45℃下维持150min；
e、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
f、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-30℃；
h、搁板温度在-30℃下维持960min；
i、搁板温度以1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、真空度降至20mTor以下；
l、搁板温度在35℃下维持300min；
m、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
各个配方冻干完后，同样进行对比例2中所述的稳定性考察。
实施例2
取0.75g山梨醇，0.5g甘露醇，溶于20ml水中，之后加入1.05g的卡泊芬净碱，然后加入磷酸二氢钠，至其最终定容浓度为20mM，并用氢氧化钠调pH至6.0，加水定容到25mL终体积。再经0.22μm滤膜过滤，冻干前的组合物(配方22)的组成如下表：
Figure BDA0000123185680000201
以1.25ml/瓶的量灌装至小瓶并冻干。
冻干制品分别放置于40℃进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，以及分别于25℃、65％RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于24周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
实施例3
卡泊芬净药用组合物稳定性
对比例2、3和4以及实施例1的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对样品进行分析。
40℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA0000123185680000202
Figure BDA0000123185680000211
40℃稳定性考察后，由于卡泊芬净％相对峰面积降低较多，杂质情况较复杂，进行单个杂质对比已无意义，故未列出RRT 1.35杂质的相关数据。
25℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA0000123185680000212
Figure BDA0000123185680000221
2-8℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA0000123185680000222
通过对比以上稳定性试验数据可知：添加甘氨酸的各个配方在2-8℃条件下都非常稳定，24周后卡泊芬净含量都没有明显的降低。以蔗糖、海藻糖、甘露醇其中一种或两种作为糖类保护剂添加甘氨酸的配方中蔗糖甘氨酸配方表现得最稳定；添加丙氨酸等中性氨基酸表现得也较稳定。本发明所提供的2-8℃稳定性数据是基于本公司生产的原料药的基础上进行的，其中原料药中含有RRT 0.95(相对保留时间为0.95)等的工艺杂质，其在稳定性考察过程中不会发生变化，不会影响稳定性的判断。这也正是CN101516387A提供的卡泊芬净％相对峰面积高于本试验提供的数据的原因。
CN101516387A所公开的稳定卡泊芬净药用组合物，因其提供的稳定性条件为25℃和2-8℃，其中2-8℃下提供了稳定性数据，其所描述的各组合物在该条件下，总杂质含量与0时相比普遍不增反降，不符合科学规律或者是测量误差所致。我们在对比例2中仿照其最好的配方进行重复试验，发现其在2-8℃的稳定性条件下变化不明显，但在高温稳定性条件下发现其稳定性明显要差于本发明提供的药用组合物。另外，在2-8℃下稳定的配方，由于在实际生产和运输过程存在着许多困难，因此，本发明人致力于摸索出在常温下较稳定的配方。通过上述40℃和25℃的稳定性数据可知，本发明人所提供的卡泊芬净药用组合物在高温下的稳定性有明显的优势。另外，本发明所公开的药用组合物，在经过25℃24周的稳定性考察后，其RRT 1.35杂质都能够控制在0.10％以下，甚至是0.05％以下。
另外，配方1是重复US2010/0137197的实施例1进行的对比试验，其提供的稳定性数据是卡泊芬净的含量与0时的百分比，受每瓶样品之间的灌装量差异的影响，该值可能会超过100％，这已经由其表3-C中例2-2的30℃下的稳定性数值得到了证实。另外，考虑到0时的卡泊芬净％相对峰面积小于1，因此其数值会普遍高于本试验所得数值，故其数值可比性较小。本试验所重复的该配方确实证明了其具有较好稳定性，然而本发明所公开的卡泊芬净药用组合物明显比其具有更优越的稳定性。Cancidas R1571和配方3的HPLC图谱见附图1～3。
配方22与专利CN102166186A公开的配方组成相同，我们在实验过程中发现，该配方的稳定性要明显差于本专利公开的配方。
由于卡泊芬净对热极不稳定，现已公开的卡泊芬净药用组合物的冷冻干燥方法都采用较低的二次干燥温度和较长的干燥时间，以期达到较低的水分和较低的杂质。本发明提供的卡泊芬净药用组合物在常温和高温下具有较好的稳定性，其冷冻干燥方法可以采用较高的二次干燥阶段温度进行，提高了冻干效率，其总耗时不超过52小时，甚至是不超过38小时，而且能够为组合物提供优越的稳定性，杂质含量也明显低于现有卡泊芬净药用组合物按常规冻干方法冻干后的产物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (4)

1.一种包含式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物，其特征在于，所述组合物为冻干制剂，包含糖类保护剂和中性氨基酸，所述组合物中HPLC相对保留时间为1.32-1.37的杂质的HPLC含量不超过0.10%；
Figure FDA0000396100530000011
所述HPLC的条件为：
高效液相色谱仪：WATERS2695-2998
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格:250×4.6mm，S-5um,1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A:0.1%的高氯酸和0.075％的氯化钠溶液；
B:乙腈；
梯度条件如下表所示：
时间（分钟） A％ B% 初始 65.5 34.5 14.5 65.5 34.5 35 50 50 45 35 65 50 20 80 52 20 80 53 65.5 34.5 66 655 345
流量为：1.45ml/min，调整色谱系统，使主峰保留时间为20min。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述组合物中相对保留时间为1.32-1.37的杂质的HPLC含量不超过0.05%。
3.如权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，式I所示化合物的药学上可接受的盐为有机酸的酸加成盐或其它形式的盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的药用组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。
CN201110434022.5A 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途 Active CN102488889B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110434022.5A CN102488889B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN201310275417.4A CN103386117B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
ES201490034A ES2519240B1 (es) 2011-09-26 2012-09-25 Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma
US14/346,268 US9149502B2 (en) 2011-09-26 2012-09-25 Low impurity content caspofungin preparation, method for preparing same, and use thereof
KR1020147011189A KR101660603B1 (ko) 2011-09-26 2012-09-25 불순물 함량이 낮은 카스포펀진 제제 및 그 제조방법과 용도
PCT/CN2012/081951 WO2013044788A1 (zh) 2011-09-26 2012-09-25 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
IN893KON2014 IN2014KN00893A (zh) 2011-09-26 2012-09-25
DE112012003996.3T DE112012003996T5 (de) 2011-09-26 2012-09-25 Caspofunginpräparat mit geringem Verunreinigungsgehalt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110288782.X 2011-09-26
CN201110288782 2011-09-26
CN201110434022.5A CN102488889B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310275417.4A Division CN103386117B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102488889A CN102488889A (zh) 2012-06-13
CN102488889B true CN102488889B (zh) 2014-01-22

Family

ID=46180781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110434022.5A Active CN102488889B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN201310275417.4A Expired - Fee Related CN103386117B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310275417.4A Expired - Fee Related CN103386117B (zh) 2011-09-26 2011-12-21 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9149502B2 (zh)
KR (1) KR101660603B1 (zh)
CN (2) CN102488889B (zh)
DE (1) DE112012003996T5 (zh)
ES (1) ES2519240B1 (zh)
IN (1) IN2014KN00893A (zh)
WO (1) WO2013044788A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102488886B (zh) * 2011-09-26 2014-03-26 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN102488889B (zh) * 2011-09-26 2014-01-22 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN103212058A (zh) * 2012-01-18 2013-07-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物
CN103845725A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 上海医药工业研究院 一种更稳定的卡泊芬净组合物
CN114236018B (zh) * 2022-02-24 2022-08-19 深圳市海滨制药有限公司 一种醋酸卡泊芬净及其异构体的检测方法
EP4364566A1 (en) * 2022-11-04 2024-05-08 B. Braun Melsungen AG Anti-fungal composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
AR006598A1 (es) * 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
US5952300A (en) * 1996-04-19 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions
RU2250763C2 (ru) * 1999-03-03 2005-04-27 Эли Лилли Энд Компани Фармацевтические препараты эхинокандина, содержащие мицелообразующие поверхностно-активные вещества
US6586574B1 (en) * 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
CN101516387B (zh) * 2006-07-26 2014-06-04 桑多斯股份公司 卡泊芬净制剂
MX2009012964A (es) * 2007-06-01 2010-01-14 Acologix Inc Formulacion de peptido estable a alta temperatura.
WO2009002481A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Lyophilized anti-fungal composition
WO2009142761A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Caspofungin bo free of caspofungin co
KR20110011704A (ko) * 2008-06-25 2011-02-08 테바 기오기스제르갸르 자르트쾨렌 뮈쾨되 레스즈베니타르사사그 카스포펀진 불순물 ａ를 함유하지 않는 카스포펀진
US20100256074A1 (en) 2008-06-25 2010-10-07 Chaim Eidelman Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides
CN102219832B (zh) 2010-04-15 2013-08-21 上海天伟生物制药有限公司 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法
CN102153616A (zh) * 2010-12-27 2011-08-17 浙江海正药业股份有限公司 一种环己肽类化合物及其盐的分离纯化方法
CN102488886B (zh) 2011-09-26 2014-03-26 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN102488889B (zh) 2011-09-26 2014-01-22 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN103386117A (zh) 2013-11-13
IN2014KN00893A (zh) 2015-10-09
ES2519240R1 (es) 2014-11-12
US20140221274A1 (en) 2014-08-07
CN103386117B (zh) 2015-09-30
KR20140069272A (ko) 2014-06-09
ES2519240A2 (es) 2014-11-06
DE112012003996T5 (de) 2014-08-14
CN102488889A (zh) 2012-06-13
WO2013044788A1 (zh) 2013-04-04
ES2519240B1 (es) 2015-08-19
KR101660603B1 (ko) 2016-09-27
US9149502B2 (en) 2015-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102488886B (zh) 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
CN102488889B (zh) 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
DK2618814T3 (en) Caspofunginsammensætning
CN105078906A (zh) 一种含尿激酶的药物冻干制剂及其制备方法
CN105078905A (zh) 一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法
CN102488887B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的药用组合物及其制备方法和用途
CN102614492A (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物
CN101874789B (zh) 含有兰索拉唑的冻干粉针
CN102614493B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物
CN107519136A (zh) 一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法
CN102488888B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物及其制备方法和用途
CN105596302A (zh) 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法
CN101455648A (zh) 一种葛根素冻干制剂
CN103330933B (zh) 含有米卡芬净或其盐的药物组合物
TW201417825A (zh) 含有抗真菌藥物和乳酸鹽緩衝劑的組成物
CN101376022B (zh) 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
CN102512659B (zh) 一种含有棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物及其制备方法和用途
CN109078001A (zh) 一种新型万古霉素纳米脂质体组合物及其制备方法
CN103330932B (zh) 一种米卡芬净或其盐的药物组合物
CN105327355A (zh) 一种肠胃外注射用肽药物的稳定制剂及其制备方法
CN104922081B (zh) 一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用
CN109568275A (zh) 一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法
CN114469877A (zh) 一种司美格鲁肽植入剂及其制备方法
CN101642559B (zh) 含微粉化人血管内皮抑制素的药物组合物
CN103990115A (zh) 一种奈西立肽药物组合物及其制备方法、制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant