CN104922081B - 一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸千金藤碱冻干粉,包括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂,所述赋形剂包括海藻糖、乳糖和山梨醇。本发明所述冻干粉中盐酸千金藤碱(素)的含量达到标量各组分和配比的选择,使所述冻干粉的稳定性良好,生物利用度高,减少患者用药次数和用药量临床效果好,有效期与现有技术相比得到延长。本发明所得的产物的水含量均低于3%。另外,本发明优选的技术方案所制备的冻干粉,不会产生大量的细粉,不会和容器壁之间发生粘连。无论使用注射用水、氯化钠注射液还是葡萄糖注射液,均可快速溶解本发明的盐酸千金藤碱冻干粉,溶解速度快、不溶性微粒少。

Description

一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用,属于医药生物领域。
背景技术
千金藤碱(素)(cepharanthine)系双苄基异喹啉类生物碱,从防己科千金藤Stephaniajaponiaca(Thunb 1)Miers中提取而得。千金藤碱(素)的作用是能促进骨髓组织增生,从而升高白细胞。临床上主要用于白细胞减少症。另外有研究发现千金藤碱(素)能抑制NF-κ逆转多药物耐药性(muti-drug resistance,MDR),促进耐药细胞凋亡。国外研究发现该类生物碱中有许多具有较强的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗肿瘤作用,能刺激网状内皮系统,活化造血组织,促进骨髓增生。目前,千金藤碱药物的剂型有注射针剂、片剂和散剂三种剂型。注射水针剂存在稳定性较差,在30℃以上条件保存含量明显下降,药物澄明度降低等问题,同时由于安瓿包装,运输贮存不便。而片剂和散剂中药物活性成分的含量较低,服用时服药量较大。另外在制备冻干粉时,还应当防止冻干粉和容器壁间发生粘连,粘连情况的发生会影响药品的外观。
发明内容
本发明涉及一种盐酸千金藤碱冻干粉、制备方法及其应用,该制剂稳定性好、活性成分含量高。
一种盐酸千金藤碱冻干粉,包括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂,所述赋形剂包括海藻糖、乳糖和山梨醇。
在上述方案的基础上,所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料:盐酸千金藤碱5~20份,海藻糖15~25份,乳糖20~30份,山梨醇加至100份。
在上述方案的基础上,所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料:盐酸千金藤碱10~15份,海藻糖18~22份,乳糖24~28份,山梨醇加至100份。
在上述方案的基础上,所述盐酸千金藤碱冻干粉包括重量份如下的各原料:盐酸千金藤碱13份,海藻糖20份,乳糖26份,山梨醇加至100份。
本发明还提供所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,包括以下各步骤:
(1)将盐酸千金藤碱溶于总配液量60~70%的60~80℃注射用水中,搅拌使其溶解;
(2)加入山梨醇,溶解后加入海藻糖和乳糖,搅拌至完全溶解;
(3)加入药用活性炭,加热至90~100℃,15~30分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加5~8ml的注射用水;
(4)调节pH为3~5;
(5)用0.22μm微孔滤膜过滤;
(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为50~200Pa,快速冷至-35~-20℃,保温24~36小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
在上述方案的基础上,步骤(1)为盐酸千金藤碱溶于总配液量65%的70℃注射用水中,搅拌使其溶解。
在上述各方案的基础上,步骤(3)为加入药用活性炭,加热至100℃,20分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射用水。
在上述各方案的基础上,步骤(4)调节pH为4。
在上述各方案的基础上,步骤(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为150Pa,快速冷至-30℃,保温30小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
本发明还提供所述的盐酸千金藤碱冻干粉在制备治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞减少的药物中的应用。
本发明的有益效果:本发明所述冻干粉中盐酸千金藤碱(素)的含量达到标示量(所述标示量按拟生产成品质量标准注明的规格)的99.5~100%。本发明通过对所述冻干粉的各组分和配比的选择,使所述冻干粉的稳定性良好,生物利用度高,减少患者用药次数和用药量临床效果好,有效期与现有技术相比得到延长。本发明所得的产物的水含量均低于3%。另外,本发明优选的技术方案所制备的冻干粉,不会产生大量的细粉,不会和容器壁之间发生粘连。无论使用注射用水、氯化钠注射液还是葡萄糖注射液,均可快速溶解本发明的盐酸千金藤碱冻干粉,溶解速度快、不溶性微粒少。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:盐酸千金藤碱冻干粉
1:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料:盐酸千金藤碱13g,海藻糖20g,乳糖26g,山梨醇加至100g。
2:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,包括以下各步骤:
(1)将盐酸千金藤碱溶于总配液量65%的70℃注射用水中,搅拌使其溶解;
(2)加入山梨醇,溶解后加入海藻糖和乳糖,搅拌至完全溶解;
(3)加入药用活性炭,加热至100℃,20分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射用水;
(4)调节pH为4;
(5)用0.22μm微孔滤膜过滤;
(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为150Pa,快速冷至-30℃,保温30小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
实施例2:盐酸千金藤碱冻干粉
1:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料:盐酸千金藤碱10g,海藻糖22g,乳糖24g,山梨醇加至100g。
2:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法同实施例1。
实施例3:盐酸千金藤碱冻干粉
1:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料:盐酸千金藤碱15g,海藻糖18g,乳糖28,山梨醇加至100g。
2:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法同实施例1。
实施例4:盐酸千金藤碱冻干粉
1:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料:盐酸千金藤碱20g,海藻糖15g,乳糖20,山梨醇加至100g。
2:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法与实施例1不同之处:
步骤(1)为盐酸千金藤碱溶于总配液量70%的60℃注射用水中,搅拌使其溶解;
步骤(3)为加入药用活性炭,加热至90℃,30分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加8ml的注射用水;
步骤(4)调节pH为5;
步骤(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为200Pa,快速冷至-20℃,保温36小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
实施例5:盐酸千金藤碱冻干粉
1:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉包括重量如下的各原料:盐酸千金藤碱5g,海藻糖25,乳糖30,山梨醇加至100g。
2:本实施例中盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法与实施例1不同之处:
步骤(1)为盐酸千金藤碱溶于总配液量60%的80℃注射用水中,搅拌使其溶解;
步骤(3)为加入药用活性炭,加热至100℃,15分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加5ml的注射用水;
步骤(4)调节pH为3;
步骤(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为50Pa,快速冷至-35℃,保温24小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
对比例1:盐酸千金藤碱冻干粉
本实施例与实施例5的不同之处在于:省略乳糖和山梨醇,调整海藻糖为60g,其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例2:盐酸千金藤碱冻干粉
本实施例与实施例5的不同之处在于:省略山梨醇和海藻糖,调整乳糖为60g,其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例3:盐酸千金藤碱冻干粉
本实施例与实施例5的不同之处在于:省略乳糖和海藻糖,调整山梨醇为60g,其余组分和用量与实施例5相同。制备方法与实施例5相同。
对比例4:盐酸千金藤碱冻干粉
本实施例与实施例5的不同之处在于:制备时,不采用步骤(3)调节pH值,其余均与与实施例5相同。
对比例5:盐酸千金藤碱冻干粉
按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例2提供的方法,得到的盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
对比例6:盐酸千金藤碱冻干粉
按照申请号为200610035382.7的专利申请的实施例3提供的方法,得到的盐酸千金藤碱冻干粉针剂。
实验例1:影响因素试验
试验样品:实施例1-5和对照例1-6。
试验方法:将试验样品置于高温50℃±2℃、光照4000Lx下放置10天,考察其性能、酸度与溶液澄明度、有关物质、含量方面的变化。
试验结果:见表1。
表1:影响因素试验结果
实验例2:稳定性试验
试验样品:实施例1-5和对照例1-6。
试验方法:在25℃,相对湿度为60±5%条件下放置24个月,每4个月检测样品中盐酸千金藤碱的含量。
试验结果:见表2。
表2:稳定性试验(%)
根据表1和表2可知,本发明实施例1-5制备的药品的性能优于对照例1-6的药品,其实施例1-3的较优,实施例1最优。
实验例3:溶解速度实验
1、样品:实验样品同实验例1。
2、实验方法:取样品分别用注射用水、氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解,其中每支冻干粉所用的溶剂体积为8ml。加入溶剂后立即盖上瓶塞,轻轻振摇,然后静置观察冻干粉的溶解情况。其中溶解时间从加入溶剂时开始计算,至溶液呈均一的澄明状态时止。并以10支冻干粉为一组,计算溶解时间的平均值。实验结果见表3。
表3:溶解速度实验结果
根据表3可知,实施例1-5的盐酸千金藤碱冻干粉的溶解速度明显优于对比例1-6,其中实施例1-3的促进溶解的效果明显优于实施例4和5,实施例1的效果最好。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸千金藤碱冻干粉,包括盐酸千金藤碱和冻干赋形剂,其特征在于:所述赋形剂包括海藻糖、乳糖和山梨醇,各原料的重量份如下盐酸千金藤碱5~20份,海藻糖15~25份,乳糖20~30份,山梨醇加至100份。
2.根据权利要求1所述的冻干粉,其特征在于:包括重量份如下的各原料:盐酸千金藤碱10~15份,海藻糖18~22份,乳糖24~28份,山梨醇加至100份。
3.根据权利要求2所述的冻干粉,其特征在于:包括重量份如下的各原料:盐酸千金藤碱13份,海藻糖20份,乳糖26份,山梨醇加至100份。
4.一种权利要求1至3中任一项所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,其特征在于:包括以下各步骤:
(1)将盐酸千金藤碱溶于总配液量60~70%的60~80℃注射用水中,搅拌使其溶解;
(2)加入山梨醇,溶解后加入海藻糖和乳糖,搅拌至完全溶解;
(3)加入药用活性炭,加热至90~100℃,15~30分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加5~8ml的注射用水;
(4)调节pH为3~5;
(5)用0.22μm微孔滤膜过滤;
(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为50~200Pa,快速冷至-35~-20℃,保温24~36小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
5.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,其特征在于:步骤(1)为盐酸千金藤碱溶于总配液量65%的70℃注射用水中,搅拌使其溶解。
6.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,其特征在于:步骤(3)为加入药用活性炭,加热至100℃,20分钟,过滤,滤液加注射用水至配液总量,所述配液总量为每1000单位的盐酸千金藤碱添加6ml的注射用水。
7.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,其特征在于:步骤(4)调节pH为4。
8.根据权利要求4所述的盐酸千金藤碱冻干粉的制备方法,其特征在于:步骤(6)灌装,半压塞,送入冷冻真空干燥机,真空度为150Pa,快速冷至-30℃,保温30小时,逐步升温,升华干燥,至成品到室温时,压塞,取制品,即得所述盐酸千金藤碱冻干粉。
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