KR20010111570A - 미셀-형성 계면활성제를 함유하는 에키노칸딘 제약학적조제물 - Google Patents
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Abstract
에키노칸딘 화합물의 가용화가 최적화되고, 용액을 동결건조하는 능력이 유지되는, 비독성 수성 용매중에 에키노칸딘 화합물 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체 및 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제를 포함하는 제약학적 조제물이 기술된다. 용액 및 동결건조 조제물 모두 증가된 안정성을 가진다. 벌크화제, 등장제, 완충액 및/또는 안정제가 조제물의 안정성을 더 증강시키기 위해 조제물에 선택적으로 첨가될 수 있다.
Description
제약학적 약물의 비경구적(ip) 조제물은 근육내(im), 정맥내(iv) 또는 피하적 방법에 의하여 환자에게 투여될 수 있다. 특정 약물에 대해 개발되는 조제물은 여러가지 논점에 의존한다. 예를 들어, 조제물은 수용성이고 안정해야 한다는 것이 당해 본분야에 공지되어 있다. 동결건조된다면, 조제물은 잘-형성된 케이크를 형성할 수 있고, 쉽게 복원될 수 있어야 한다(보통 1분 미만으로). 마지막으로, 조제물은 허용되는 외관을 가지고, 일반적으로 허용된 안전한 부형제로부터 제조될 수 있어야 한다.
안정성은 특히 ip용으로 조제물을 디자인할 때 중요한 고려사항이다. 실제적인 이유로, 조제물을 적어도 2년 동안 저장하는 것이 가능해야 한다. 따라서, 실온에서 보다 나은 저장 수명 및 안정성을 달성하기 위해 조제물을 동결건조하는 것이 주로 바람직하다.
에키노칸딘 화합물의 불안정성 및 불량한 수용해성(<0.1mg/ml)은 그것들을 조제하는 것을 특히 어렵게 만든다. 지금까지 시험된 조제물중 대부분은 1년 미만의 저장 수명을 가진다. 일반적으로, 2년 이상의 저장 수명이 요구된다. 결국, 에키노칸딘 화합물을 함유하는 조제물은 필요한 안정성을 달성하기 위해 동결건조하는 것이 필요할 수 있다.
에키노칸딘 화합물의 불량한 수용해성은 에키노칸딘 활성 물질을 함유하는 ip 조제물을 조제하는데 있어 더 이상의 노력목표를 제공한다. 그러한 화합물을 조제하는 한 방법은 약물의 안정성을 증강시키는 계면활성제를 첨가하는 것이다. 그러나, 어떤 농도 이상의 계면활성제의 사용이 일반적으로 조제물을 동결건조하는 능력을 제한한다는 것이 당해 본분야에 일반적으로 공지되어 있다. 전형적인 동결건조 조제물은 5중량% 미만의 계면활성제 농도를 가진다. 계면활성제를 함유하는 동결건조된 제약학적 조제물에 대한 시장 조사에 의하면, 계면활성제 농도는 보통 동결건조 제품에서 5중량% 미만이다. Carpenter et al., Pharm. Res., 14(8), 969-975, 1997 to 1997, Physicians'Desk Reference, 50thedition, Medical Economics, Co. NJ(1996) 참조. 더 높은 농도의 계면활성제를 갖는 조제물은 바람직한 특성을 갖는 동결건조 제품을 형성할 것 같지 않다고 일반적으로 믿어진다. 구체적으로, 계면활성제의 존재는 동결건조 케이크를 "붕괴"시켜 잘-형성된 케이크 대신 바이알의 바닥에 잔류물을 가져온다. 잔류물은 일반적으로 덜 안정하고, 복원시키기 어려우며, 비-재현가능하다.
에키노칸딘 화합물의 불량한 수용해성 때문에, 일반적으로 2 내지 4%(부피 당 중량)의 계면활성제가 용액중에서 에키노칸딘 화합물의 허용가능한 농도를 얻기 위해 필요하다. 상기 논의된 바와 같이, 동결건조는 계면활성제의 이 레벨에서 지연된다. 따라서, 동결건조가 최적의 안정성을 얻도록 물에서 에키노칸딘 화합물의 용해성을 개선시킨 조제물에 대한 요구가 있다.
본 발명은 에키노칸딘 화합물을 함유하는 제약학적 조제물, 특히 안정성 및 수용해성을 증강시키기 위한 미셀-형성 계면활성제를 포함시키는 것에 관한 것이다.
(발명의 개요)
출원인은 더 높은 농도로 에키노칸딘 화합물을 가용화하고, 놀랍게도 조제물을 동결건조하는 능력을 보유하는 계면활성제군을 발견했다. 본 발명의 한 구체예에서, (i) 에키노칸딘 화합물(또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염), (ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트, 레시틴, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 그것들의 혼합물, 및 (iii) 비독성 수성 용매를 포함하는 비경구적 제약학적 조제물이 제공된다. 제약학적 용액 조제물은 선택적으로 안정제, 등장제 및/또는 완충액 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비는 약 1:1.75 내지 약 1:25(더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:3의 비율)이고, 에키노칸딘 화합물은 1mg/ml와 같거나 또는 이상의 양으로 존재한다. 계면활성제는 일반적으로 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 구체예에서, (i) 에키노칸딘 화합물(또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염), (ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트, 레시틴, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 그것들의혼합물), 및 (iii) 벌크화제를 포함하는 동결건조 제약학적 조제물이 제공된다. 미셀-형성 계면활성제는 동결건조 생성물에 5중량% 이상의 양으로 존재하고, 에키노칸딘 대 계면활성제의 비는 약 1:1.75 내지 약 1:25(바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:3의 비율)이다. 제약학적 동결건조 조제물은 선택적으로 안정제 및 완충액 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 동결건조 조제물로부터 제조된 비경구적 제약학적 조제물이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 수성 용매중에서 에키노칸딘 화합물(또는 에키노칸딘/탄수화물 착체)과 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하는 비경구적 조제물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다음 순서로 (i) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제의 존재하에 에키노칸딘 화합물(또는 에키노칸딘/탄수화물 착체)을 수성 용매에 용해하는 단계로, 여기에서 계면활성제가 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재하는 단계; (ii) 용액을 멸균여과하는 단계; 및 (iii) 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 동결건조 조제물을 제조하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 벌크화제가 용액을 동결건조하기 전에 첨가된다. 선택적으로, 단계 (iii) 전에 하나 이상의 완충액, 안정제, 등장제 또는 그것들의 조합이 첨가될 수 있다.
또한, (i) 4.0 내지 5.0의 pH로 비독성 수성 용매를 완충시켜 완충용액을 형성하는 단계; (ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제를 완충용액에 첨가하는 단계; (iii) 5℃ 내지 15℃의 온도(바람직하게는 7℃ 내지 10℃)로 단계 (ii)로부터의 용액을 냉각하여 냉각 용액을 형성하는 단계; (iv) 냉각 용액에 에키노칸딘 화합물 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체 및 제 2의 비독성 수성 용매를 포함하는 슬러리를 첨가하는 단계; (v) 단계 (iv)로부터의 상기 용액을 멸균여과하는 단계; 및 (vi) 단계 (v)로부터의 상기 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 동결건조 조제물에 대한 다른 제조법이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제의 존재하에 에키노칸딘 화합물(또는 에키노칸딘/탄수화물 착체)을 수용 용매에 용해하여 용액을 형성하는 단계로, 여기에서 계면활성제가 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재하는 단계; (ii) 용액을 멸균여과하는 단계; 및 (iii) 바이알에서 용액을 동결건조하는 단계로, 여기에서 에키노칸딘 대 계면활성제의 비가 약 1:1.75 내지 약 1:25인 단계에 의해 제조된 비경구적 제약학적 생성물이 제공된다. 사용할 준비가 됐을 때, 비독성 수성 용매가 바이알에 첨가된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상술된 비경구적 조제물 또는 상술된 동결건조 조제물 중 하나에 제약학적으로 허용되는 수성 용매를 첨가함에 의해 제조된 비경구적 조제물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 포유류에서 항진균 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
양 및 퍼센트는 다른 언급이 없다면 중량 단위로서 본원에 기술된다.
용어 "에키노칸딘"은 다음 일반 구조식을 가지는 화합물로 간주한다.
상기식에서,
R은 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 그것들의 조합이고; R1, R2, R3, R6, R7및 R10은 독립적으로 히드록시 또는 수소이고; R4는 수소, 메틸 또는 -CH2C(O)NH2이고; R5및 R11은 독립적으로 메틸 또는 수소이고; R8은 -OH, -OPO3H2, -OPO3HCH3, -OPO2HCH3또는 -OSO3H이고; 그리고 R9는 -H, -OH 또는 -OSO3H이다.
용어 "알킬"은 다른 언급이 없다면 1 내지 30 탄소 원자를 함유하는 화학식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼로 간주한다. 알칸 라디칼은 직쇄, 분지, 고리, 또는 다-고리일 수 있다. 알칸 라디칼은 치환 또는 비치환될 수 있다. 유사하게, 알콕시기 또는 알카노에이트의 알킬 부분이 상기와 같은 정의를 가진다.
용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 비환식 탄화수소로 간주한다. 알켄 라디칼은 직쇄, 분지, 고리 또는 다-고리일 수 있다. 알켄라디칼은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 비환식 탄화수소로 간주한다. 알킨 라디칼은 직쇄 또는 분지일 수 있다. 알킨 라디칼은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일(예를 들어, 페닐) 또는 융합 고리 시스템(예를 들어, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)을 갖는 방향족 부분으로 간주한다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 아릴기는 방향족 부분(예를 들어, 비페닐, 테르페닐, 페닐나프탈릴 등)의 사슬을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템(예를 들어, 피롤, 피리딘, 인돌, 티오펜, 푸란, 벤조푸란, 이미다졸, 피리미딘, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린 등) 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 부분으로 간주한다. 방향족 부분은 단일 또는 융합 고리 시스템으로 구성될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
유기화학의 분야내에서 특히 유기생화학의 분야내에서는, 화합물의 상당한 치환이 허용되거나 또는 유용하기조차 하다는 것이 광범위하게 이해된다. 본 발명에서, 예를 들어 용어 알킬기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 삼차부틸, 헥실, 이소옥틸, 도데실, 스테아릴 등과 같은 전형적 알킬인 치환체를 고려한다. 용어 기는 구체적으로 히드록시, 할로겐, 알콕시, 카르보닐, 케토, 에스테르, 카르바메이토 등과 같은 당해 본분야에서 통상적인 알킬상의 치환을 생각 및 고려할뿐만 아니라, 비치환 알킬 부분을 포함한다. 그러나, 일반적으로 치환체가 화합물의 제약학적 특성에 악영향을 미치거나, 또는 약제의 사용을 반대로 방해하지 않도록 선택되어야 한다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 상기 정의된 기들 중 어느 것에 대한 적합한 치환체는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 모노- 및 디-알킬 아미노, 사차 암모늄염, 아미노알콕시, 히드록시알킬아미노, 아미노알킬티오, 카르바밀, 카르보닐, 카르복시, 글리콜릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐 및 그것들의 조합을 포함한다.
"에키노칸딘/탄수화물 착체"는 에키노칸딘이 탄수화물의 존재하에 용매로부터 재결정될 때 에키노칸딘 화합물과 탄수화물 사이에 형성된 결정성 착체로 간주한다. 에키노칸딘/탄수화물 착체에 대한 더욱 상세한 설명은 1999, 3, 3자로 제출된 Larew 등의 제목 "Echinocandin/Carbohydrate Complexes"에서 알 수 있다.
"탄수화물"은 화학식 Cn(H2O)n(예를 들어, 글루코스 C6(H2O)6; 수크로스 C12(H2O)11)으로 표시되는 다가 알콜의 알데히드 또는 케톤 유도체로 간주한다. 탄수화물은 간단한 당(예를 들어, 단당류, 이당류 등)과 같은 비교적 작은 분자를 갖는 화합물뿐만 아니라, 녹말, 글리코겐 및 셀룰로스 다당류와 같은 고분자(중합체) 물질을 포함한다. 당은 일반적 조성 (CH2O)n을 갖는 탄수화물(당류) 및 그것들의 간단한 유도체이다. 예를 들어 알도헥소스(예를 들어, 글루코스)에 대해 HOCH2-(CHOH)4-CHO 또는 2-케토스(예를 들어, 프럭토스)에 대해 HOCH2-(CHOH)3-CO-CH2OH와 같이, 간단한 단위체당(글리코스)은 폴리히드록시 알데히드 또는 케톤으로서 기술되지만,그 구조는 통상 5(푸라노스) 또는 6(피라노스)원환 고리 에테르 등과 같이 쓰여진다.
용어 "미셀-형성 계면활성제"는 수용성 응집체를 자발적이고 가역적으로 형성하는 양쪽성 물질로 간주한다. 미셀 형성 및 미셀-형성 계면활성제의 리스트에 대한 더욱 상세한 설명은 Attwood 등의 Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy and Biology, Chapman and Hall(1983) 참조. 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 블록 공중합체는 본 발명의 조제물에서 잘 역할할 수 없다. 따라서, 이들 블록 공중합체는 미셀-형성 계면활성제의 의미내에서 고려되지 않는다.
형용사로서 본원에 사용된 때 용어 "제약학적으로 허용되는"은 레시피언트에게 실질적으로 비독성이고, 실질적으로 해롭지 않음을 의미한다.
(상세한 설명)
본 발명에 사용되는 고리 펩티드는 여러가지 미생물을 배양함에 의해 제조될 수 있다. 에키노칸딘 고리 펩티드 패밀리에 속하는 적합한 천연 생성물 출발 물질은 에키노칸딘 B, 에키노칸딘 C, 에키노칸딘 D, 아쿨레아신 Aγ, 물룬도칸딘, 스포리오푼긴 A, 뉴모칸딘 A0, WF11899A, 및 뉴모칸딘 B0를 포함한다. 일반적으로, 고리 펩티드는 아미노산 중 하나에 아실화 아미노기를 갖는 고리 헥사펩티드 핵으로서 특징지워질 수 있다. 자연발생적 고리 펩티드의 아미노기는 전형적으로 지방산기로아실화되어 핵과 떨어진 측쇄를 형성한다. 자연발생적 아실기의 예는 리놀레오일(에키노칸딘 B, C 및 D), 팔미토일(아쿨레아신 Aγ 및 WF11899A), 스테아로일, 12-메틸미리스토일(물룬도칸딘), 10,12-디메틸미리스토일(스포리오푼긴 A 및 뉴모칸딘 A0) 등을 포함한다.
반합성 유도체가 고리 펩티드 핵으로부터 지방산 측쇄를 제거하여 자유 아미노기(즉, 펜던트 아실기 -C(O)R이 아님)을 생성시킴에 의해 제조될 수 있다. 다음에, 자유 아민은 적합한 아실기로 재아실화된다. 예를 들어, 에카노칸딘 B 핵은 다수의 항진균제를 제공하도록 어떤 비자연발생적 측쇄 부분으로 재아실화된다. 미국 특허 번호 4,293,489 참조. 당업자들은 N-아실 측쇄가 당해 본분야에 공지된 여러가지 측쇄 부분을 포함한다는 것을 인정할 것이다. 적합한 측쇄 부분은 치환 및 비치환 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 그것들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 측쇄는 항진균 효능을 최대화하기 위해 선형의 고정된 섹션 및 유연한 알킬 섹션을 모두 함유한다. 바람직한 아실 측쇄의 대표적인 예는 다음 구조식을 갖는 R기를 포함한다.
상기식에서, A, B, C 및 D는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일,C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, 할로, 또는 -O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12알킬) 또는 -O-(CH2)q-X-E이고; m은 2, 3 또는 4이고; n은 2, 3 또는 4이고; p는 0 또는 1이고; q는 2, 3 또는 4이고; X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이고; 그리고 E는 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 벤질 또는 C3-C12 시클로알킬메틸이다.
상기 주목한 바와 같이, 본원에 기술된 고리 펩티드는 당해 본분야에 기술된 바와 같은 공지된 미생물의 발효에 의해 제조될 수 있다. 연속적 탈아실화는 전형적으로 당해 본분야에 기술된 공지의 물질 및 과정에 의해 탈아실화효소를 사용하여 효소적으로 실시된다.
예를 들어, 미국 특허 번호 3,293,482은 R4, R5및 R11이 메틸이고, R9가 수소이고, R1, R2, R3, R6, R7, R8및 R10이 각각 히드록시인 화학식 I의 고리 펩티드의 탈아실화 및 제조를 기술한다. 미국 특허 번호 4,299,763은 R4, R5및 R11이 메틸이고, R2가 히드록시이고, R7및 R9가 수소이고, R1, R3, R6, R8및 R10이 각각 히드록시인 화학식 I의 고리 펩티드의 탈아실화 및 제조를 기술한다. 미국 특허 번호 3,978,210은 아쿨레아신의 제조를 기술한다. 본원에 참고자료로서 포함된 미국 특허 번호 4,304,716은 R5가 -CH2C(O)NH2이고; R11이 메틸이고; R4및 R9가 수소이고; R1, R2, R3, R6, R7, R8및 R10이 각각 히드록시이고, 치환체 R을 갖는 아실기가 미리스토일인 화학식 I의 고리 펩티드의 탈아실화 및 제조를 기술한다.
R2및 R7이 각각 수소인 고리 펩티드는 상응하는 화합물(여기에서, R2및 R7은 각각 히드록시이고; 오르니틴 α-아미노기는 자유 아미노기이거나 또는 아실화될 수 있다)을 적합한 용매중에서 -5℃ 내지 70℃의 온도에서 강산 및 환원제에 드러냄에 의해 제조될 수 있다. 적합한 강산은 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 보론트리플루오리드 에테레이트를 포함한다. 바람직한 강산은 트리플루오로아세트산이다. 적합한 환원제는 나트륨 시아노보로히드리드 또는 트리에틸실란을 포함한다. 바람직한 환원제는 트리에틸실란이다. 적합한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세트산이고, 바람직하게는 염화메틸렌이다. 강산은 기질의 몰 당 약 2 내지 60몰의 양으로 존재하고, 환원제는 기질의 몰 당 약 2 내지 60몰의 양으로 존재한다. 산성 환원 과정은 선택적으로 아민(R2) 및 벤질(R7) 히드록시기를 제거한다.
오르니틴 단위의 α-아미노기의 아실화는 당업자들에게 공지된 여러가지 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 아미노기는 바람직하게는 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 산성 스캐빈져의 존재하에 적합하게 치환된 아실 할라이드와의 반응에 의해 아실화될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 실시된다. 적합한 반응 용매는 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 용매 선택은 채용되는 용매가 진행중인 반응에서 불활성이고, 바람직한 반응이 행해지도록 반응물이 충분히 가용화되는 한 중요하지는 않다.
또한, 아미노기는 커플링제의 존재하에 적합하게 치환된 카르복실산과의 반응에 의해 아실화될 수 있다. 적합한 커플링제는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-카르보닐디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOP-Cl), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 등을 포함한다.
또는 달리, 아미노기는 p-니트로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT-H2O), 펜타플루오로페놀 및 N-히드록시숙신이미드 카르복실레이트 에스테르와 같은 카르복실산의 활성 에스테르를 사용하여 아실화될 수 있다. 바람직한 아실화 부분은 2,4,5-트리클로로페닐 및 HOBT 카르복실레이트 에스테르이다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매중에서 약 0℃ 내지 30℃의 온도에서 1 내지 65시간 행해진다. 반응은 일반적으로 약 15℃ 내지 30℃의 온도에서 실시될 때 약 24 내지 48시간 후 완료된다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드 또는 그것들의 혼합물을 포함한다. 아미노기는 일반적으로 활성 에스테르에 비례하여 등몰 비율로 존재하거나, 또는 약간 과량의 아미노기를 갖는다.
R-COOH 선구물질 산은 화학식 R-CN의 니트릴 또는 화학식 R-COO(C1-C4 알킬)의 에스테르를 가수분해함에 의해 제조된다. 니트릴 및 에스테르 중간체는 당해 본분야에 공지된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, R이 알콕시 아릴 부분인 니트릴 및 에스테르 중간체는 과정 A 또는 과정 B를 사용하여 제조될 수 있다.
과정 A
알킬 브로마이드, 요디드 또는 p-톨루엔술포네이트 1당량을 아세토니트릴 (CH3CN) 200 내지 300ml중에 칼륨 t-부톡시드 또는 칼륨 카르보네이트(K2CO3)와 같은 염기 1당량 및 히드록시 아릴 화합물 1당량을 함유하는 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하고, 이것을 Et2O/2N NaOH 혼합물중에 용해한다. 결과의 층들을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과 및 건조시켜 알콕시 아릴 생성물을 제공한다.
과정 B
디에틸아조디카르복실레이트(1당량)을 THF 200 내지 300ml중에 히드록시 아릴 화합물(1당량), 알킬 알콜(1당량) 및 트리페닐포스핀(1당량)을 함유한 혼합물에 적하한다. 17시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 제공하고, 이것을 Et2O중에 용해한다. 결과의 혼합물을 2N NaOH 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 생성물을 제공한 후, 이것을 Et2O/펜탄 혼합물로부터 재결정하거나, 또는 생성물이 삼차 아민을 함유한다면 염화수소염을 형성하고 메탄올(MeOH)/EtOAc 혼합물로부터 재결정한다. R이 알킨일 아릴 부분인 니트릴 및 에스테르 중간체는 과정 C를 사용하여 제조될 수 있다.
과정 C
Et2O(2당량), 이염화팔라듐(0.05당량), 트리페닐포스핀(0.1당량), 요드화제1구리(0.025당량) 및 알킨(1당량)을 함유한 혼합물을 질소(N2)하에 CH3CN(600ml/아릴반응물 0.1몰)중의 아릴 브로마이드, 요디드 또는 트리플루오로메탄술포네이트 1당량에 가한다. 결과의 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 제공하고, 이것을 Et2O 300ml중에 슬러리화한 후 여과한다. 여과물을 1N HCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 건조시켜 생성물을 제공한다. R이 테르페닐 부분인 에스테르 중간체는 과정 D를 사용하여 제조될 수 있다.
과정 D
1. 보론산 반응물의 형성
부틸 리튬(1.2당량)을 THF중의 냉각(-78℃) 아릴 할라이드 1당량에 가한다. 15분 후, 트리이소프로필 보레이트(2당량)을 가한다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(H2O)을 가하여 냉각하고, 이어서 1N HCl을 가한다. 결과의 층들을 분리하고, 유기층을 진공에서 농축하여 고체를 제공하고, 이것을 여과하여 수집하고 헥산으로 세척한다.
2. 테르페닐 에스테르의 형성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.03당량)을 N2-퍼지 톨루엔중에 아릴 보론산(1당량), K2CO3(1.5당량) 및 메틸 4-요도벤조에이트(1당량)(또는 요도벤조에이트의 트리클로로페닐 에스테르)를 함유한 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후 가만히 따라내어 K2CO3를 제거하고, 진공에서 건조하여 잔류물을 제공한다. 이 잔류물을 CH3CN중에서 연마하고, 여과하여 생성물을 제공한다. 상술된아릴 니트릴 및 에스테르는 과정 E 또는 과정 F를 사용한 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환될 수 있다.
과정 E
아릴 니트릴을 에탄올(EtOH) 및 과량의 50% NaOH 용액중에 용해하고, 2시간 동안 환류시킨다. 물을 고체가 침전할때까지 반응 혼합물에 가한다. 이 고체를 여과하여 수집하고, 디옥산/6N HCl 혼합물을 가하고, 결과의 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 반응이 실질적으로 완료된 때, 카르복실산 생성물을 H2O를 첨가하여 결정화한 후, 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시킨다.
과정 F
과량의 2N NaOH를 MeOH중의 아릴 에스테르에 가하고, 결과의 용액을 5시간 동안 환류시킨 후, 과량의 HCl을 첨가하여 산성화한다. 물을 고체(카르복실산)가 침전할때까지 반응 혼합물에 가한다. 카르복실산을 여과하여 수집하고 진공에서 건조시킨다. 카르복실산은 아래의 과정 G를 사용하여 상응하는 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르로 전환될 수 있다. 다음에, 활성 에스테르가 아미노 핵을 아실화하는데 사용된다.
과정 G
CH2Cl2중에 아릴 카르복실산(1당량), 2,4,5-트리클로로페놀(1당량) 및 DCC(1당량)를 함유한 혼합물을 17시간 동안 교반한 후 여과한다. 여과물을 농축하여 잔류물을 제공하고, 이것을 Et2O중에 용해하고 여과한 후, 펜탄을 결정화를 시작할때까지 가한다. 결정을 여과하여 수집하고 진공에서 건조시킨다. 또는 달리, 카르복실산은 과정 H를 사용하여 상응하는 히드록시벤조트리아졸 에스테르의 전환에 의해 활성화될 수 있다.
과정 H
아릴 카르복실산(1당량) 및 약간 과량의 N-메실레이트 치환된 히드록시벤조트리아졸(1.2당량)을 N2하에 DMF중에서 트리에틸아민(Et3N)과 같은 약간 과량의 염기(1.3당량) 존재하에 반응시킨다. 반응이 완료된 때, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 H2O로 세척한다. 유기 부분을 H2O로 희석한 후, 물질을 옮기기 위해 t-부틸메틸에테르(MTBE)를 사용하여 여과한다. 결과의 고체를 MTBE로 세척한 후, 진공에서 건조시킨다.
에키노칸딘 화합물은 분리되어 그 자체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체로서 사용될 수 있다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 무기 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가염으로 간주한다. 적합한 염 유도체는 할라이드, 티오시아네이트, 술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 아릴술포네이트, 알킬술페이트, 포스포네이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에티트, 시클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말레에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함한다.
"에키노칸딘/탄수화물 착체"는 에키노칸딘이 탄수화물의 존재하에 용매로부터 재결정될 때 에키노칸딘 화합물과 탄수화물(또는 당) 사이에 형성된 결정성 착체로 간주한다. 에키노칸딘/탄수화물 착체에 대한 더욱 상세한 설명은 1999, 3, 3자로 제출된 Larew 등의 제목 "Echinocandin/Carbohydrate Complexes"에서 알 수 있으며, 본원에 참고자료로서 포함된다. 착체는 재결정에 의해 화합물을 정제하기 위해 전형적으로 실행되는 것들과 같은 표준 결정화 과정을 사용하여 형성된다. 에키노칸딘 물질 및 탄수화물은 용매중에 승온(대략 45 내지 60℃, 바람직하게는 55℃ 미만)에서 용해된다. 다음에, 용액은 결정화가 시작될때까지 서서히 냉각된다. 시드결정(이미 결정화된 착체 또는 불용성 당)이 결정화를 개시하기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질알콜, 및 벤질알콜과 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-펜타놀, 2-메틸-1-프로파놀, MEK, 아세톤, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, 플루오로벤젠, 염화메틸렌, 니트로메탄, 또는 시클로펜타논 및 시클로헥사논과 같은 고리 케톤과 같은 용매의 혼합물을 포함하는 양성자성 또는 케톤 용매와 같은, 매체내에서 탄수화물과 에키노칸딘 화합물 사이의 바람직한 착화를 행하는 매체를 제공하도록 반응물을 충분히 가용화하는 진행중인 반응에서 불활성인 어떤 용매, 또는 용매들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 벤질알콜, 및 벤질알콜과 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다.
적합한 탄수화물은 아도니톨, 아라비노스, 아라비톨, 아스코르브산, 키틴, D-셀루비오스, 2-데옥시-D-리보스, 둘시톨, (S)-(+)-에리트룰로스, 프럭토스, 푸코스, 갈락토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 락툴로스, 릭소스, 말티톨, 말토스, 말토트리오스, 만니톨, 만노스, 멜레지토스, 멜리비오스, 미세결정 셀룰로스, 팔라티노스, 펜타에리트리톨, 라피노스, 람노스, 리보스, 소르비톨, 소르보스, 녹말, 수크로스, 트레할로스, 크실리톨, 크실로스 및 그것들의 수화물을 포함한다. 또한, 적합한 탄수화물은 상기 기재된 화합물의 알파 및 베타 아노머뿐만 아니라, D 및 L 거울상이성질체를 포함한다. 바람직한 탄수화물은 간단한 당(예를 들어, 단당류 및 이당류)이다.
에키노칸딘 화합물은 1mg/ml와 같거나 또는 이상의 농도로 동결건조하기 전에 본 발명의 조제물에 존재할 수 있다. 일반적으로, 에키노칸딘 화합물은 약 1mg/ml 내지 약 50mg/ml의 범위로 존재하며, 바람직하게는 약 1mg/ml 내지 약 40mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 1mg/ml 내지 30mg/ml, 가장 바람직하게는 약 8mg/ml 내지 약 12mg/ml 범위의 농도로 존재한다.
본 발명의 조제물은 물중에서 비-수용성 약물을 가용화할 수 있는 소수성 및 친수성 단위 또는 기를 갖는 제약학적으로 허용되는 양쪽성 부형제인 미셀-형성 계면활성제를 함유한다. 10 내지 18의 HLB 값이 일반적으로 에키노칸딘 화합물의 가용화를 위해 가장 유리하다. 계면활성제는 약 1:1.75 내지 약 1:25의 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비로 조제물에 존재하며, 더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약1:3의 비율로 존재한다. 조제물에 첨가되는 계면활성제의 상한선은 제약학적 약제의 사용에 있어 계면활성제의 독성에 의해 제한될 수 있다. 따라서, 상한선은 선택된 특정 계면활성제에 따라 변할 수 있다. 적합한 계면활성제는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 20), 폴리에틸렌 피마자유 유도체(예를 들어, BASF로부터 입수가능한 ChemophorsTM(폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 및 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(예를 들어, SolutolTMHS 15(매크로골-660-히드록시스테아레이트, BASF로부터 입수가능), 소르비탄 트리올레에이트, 담즙산염(예를 들어, 콜산, 데옥시콜산 및 그것들의 염(예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트 또는 나트륨 타우로데옥시콜레이트)), 레시틴 등을 포함한다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 20, 및 감소된 히스타민 효과를 갖는 폴리옥시에틸렌 히드록시스테아레이트(예를 들어, SolutolTMHS 15)를 포함한다. 가용화를 잘 할 수 없는 계면활성제는 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 블록 공중합체인 어떤 폴록사머를 포함한다.
"폴리소르베이트"는 다음 일반 구조식을 갖는 물질로 간주한다.
상기식에서, x+y+w+z는 5 내지 20의 정수와 같다.
상업적 제품인 TweenTM 20, 40 및 80(ICI Americas Inc., Wilmington, DL로부터 입수가능)이 상기 구조식으로 표시되며, 여기에서 x+y+w+z는 20이다.
"레시틴"은 다음 일반 구조식을 갖는 물질로 간주한다.
R은 전형적으로 스테아르산, 팔미트산 또는 올레산으로부터의 잔기이다.
"담즙산염"은 다음 일반 구조식을 갖는 물질로 간주한다.
상기식에서, R3, R7 및 R12는 -OH, -H 또는 -SO3-기이고, R24는 -OH 또는 CO2 -, -C(O)NH(CH2)nSO3 -또는 -C(O)NH(CH2)nC)2 -의 알칼리염이고, n은 1 내지 4의 정수와 같다.
전형적인 용액 조제물은 에키노칸딘 화합물 및 미셀-형성 계면활성제를 포함한다. 출원인은 미셀-형성 계면활성제의 조합이 에키노칸딘 화합물의 가용화를 최적화할뿐만 아니라, 용액의 안정성도 증강시킨다는 것을 관찰했다. 조제물은 선택적으로 완충액, 안정제 및/또는 등장제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제조물이용액의 형태로 있다면, 용매가 또한 존재한다. 용매는 일반적으로 포유류에 비경구적으로 투여되어도 안전(GRAS)하다고 승인된 용매를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물 및 물중에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매와 같은 비독성 수성 용매이다. 적합한 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 물이다.
전형적인 동결건조 조제물은 에키노칸딘 화합물, 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제, 벌크화제 및/또는 안정제를 포함한다. 조제물은 선택적으로 하나 이상의 완충액을 포함할 수 있다. 출원인은 미셀-형성 계면활성제의 첨가가 비독성 수성 용매중에서 동결건조 조제물의 복원을 최적화할뿐만 아니라, 동결건조 물질에 증강된 안정성을 제공한다는 것을 관찰했다.
용액 및 동결건조 조제물 모두 선택적으로 안정제를 함유할 수 있다. 안정제는 일반적으로 약 0.5% 내지 약 40%(중량/부피) 범위의 농도, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 6% 범위의 농도로 존재한다. 용어 "안정제"는 조제물에 있는 활성 성분의 화학적 또는 물리적 안정성을 증강시키는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 안정제는 폴리올(예를 들어, 폴리에틸렌 및 프로필렌 글리콜, 및 수크로스, 트레할로스, 프럭토스, 락토스 및 만니톨과 같은 탄수화물), 아미노산 및 폴리소르베이트 및 담즙산염과 같은 계면활성제를 포함한다. 동결건조 조제물을 위한 바람직한 안정제는 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 프럭토스, 락토스 및 그것들의 조합을 포함한다. 용액에서 가장 바람직한 안정제는 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이다.
또한, 용액 및 동결건조 조제물 모두 선택적으로 완충액을 함유할 수 있다. 완충액은 약 0.03% 내지 약 5.0%(중량/부피) 범위의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 존재한다. 용어 "완충액"은 완충 시스템 특유의 특정 범위 내에서 용액의 pH를 유지시키는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 pH 범위는 pH 3.0 내지 pH 7.0이다. 바람직하게는, pH 범위는 4.0 내지 5.5, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 5.0이다. 적합한 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 아미노산 등을 포함한다. 용액 조제물을 위한 바람직한 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포스페이트 염 및 그것들의 조합이다. 동결건조 조제물에 있어, 바람직한 완충액은 타르타르산이다.
용액 조제물은 선택적으로 하나 이상의 등장제를 함유할 수 있다. 등장제는 일반적으로 약 1 내지 약 100mg/ml 범위, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 약 50mg/ml 범위의 농도로 존재한다. 용어 "등장제"는 용액을 혈액과 양립가능하게 만드는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 등장제는 주사가능한 조제물에서 바람직하다. 적합한 등장제는 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨 등을 포함한다. 바람직한 등장제는 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 염화나트륨 및 그것들의 조합을 포함한다.
동결건조될 때, 조제물은 선택적으로 벌크화제를 함유할 수 있다. 벌크화제는 약 2% 내지 약 10%(중량/부피) 범위의 농도, 더욱 바람직하게는 약 3% 내지 6%범위의 농도로 조제물에 존재한다. 용어 "벌크화제"는 조제물에 벌크를 추가하여 동결건조시 잘-형성된 케이크를 가져오는 제약학적으로 허용되는 부형제로 간주한다. 적합한 벌크화제는 만니톨, 글리신, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 히드록시에틸 녹말, 피콜 및 겔라틴을 포함한다. 바람직한 벌크화제는 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스 및 그것들의 조합을 포함한다.
조제물은 종래의 용해 및 혼합 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(예를 들어, 에키노칸딘 화합물 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체)는 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제 및 선택적으로 하나 이상의 벌크화제, 완충액, 안정제 및/또는 등장제의 존재하에 비독성 수성 용매중에 용해된다. 다음에, 결과의 용액은 멸균여과되고, 바람직하게는 동결건조되어 원하는 조제물을 제공한다. 동결건조하기 전, 계면활성제는 일반적으로 용액의 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재한다.
또는 달리, 제약학적 용액은 약 3.0 내지 7.0(바람직하게는 4.0 내지 5.5, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 5.0)의 pH로 완충된 수성 완충 용액을 형성함에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 완충액은 먼저 기술된 완충액 중 어느 것일 수 있다. 다음에, 미셀-형성 계면활성제가 완충된 용액에 첨가되고, 용액이 약 5℃ 내지 15℃(바람직하게는 약 7℃ 내지 10℃)로 냉각된다. 비독성 수성 용매(완충 용액에 사용된 용매와 같을 수 있거나, 같지 않을 수 있다)중의 에키노칸딘 화합물 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체의 슬러리가 계면활성제를 함유하는 냉각된 용액에 첨가된다. 하나 이상의 벌크화제, 안정제 및/또는 등장제가 동결건조하기 전에 용액에 첨가될 수 있다. 다음에, 결과의 용액을 첨가 용매로 희석하고, 여과하고, 동결건조하여 원하는 조제물을 제공한다.
동결건조를 위한 바람직한 방법이 Nail 등의 Freeze Drying Principles and Practice, in Pharmaceutical Dosage Form, 2ndEd., Marcel Dekker, Inc. NY, pp. 163-233(1993)에 기술된다. 조제물은 바람직하게는 바이알에서 동결건조되고, 다음에 이것이 필요할때까지 저장될 수 있다. 비독성 수성 용매가 바이알에 첨가되어 동결건조 물질을 용해시킴으로써, 비경구적 치료상 사용에 사용될 수 있는 용액을 형성한다. 당업자들은 수성 용매가 그러한 사용에 사용되는 다른 통상적인 용액(예를 들어, 살린 용액, 덱스트로스 용액 등)을 포함한다는 것을 인정할 것이다.
일반적으로, 동결건조 조제물은 벌크화제를 함유하고, 비-동결건조 조제물은 하나 이상의 등장제를 함유한다. 사용시에, 조제물은 전형적으로 희석 또는 복원(동결건조되었다면)되고, 투여하기 전에 필요하다면 더 희석된다. 동결건조 생성물에 대한 복원 지시의 예는 바이알에 주사용 물(WFI) 10ml를 첨가하고 부드럽게 저어 용해시키는 것이다. 다음에, 결과의 용액은 투여 전 물중의 5% 덱스트로스(D5W)와 같은 주입 용액중에서 더 희석된다.
활성 성분은 쉽게 조절가능한 약물 투여량을 제공하고, 환자에게 멋지고 쉽게 취급할 수 있는 제품을 제공하기 위해, 전형적으로 제약학적 투여량 형태로 조제된다. 조제물은 0.1중량% 내지 60중량%, 더욱 일반적으로 약 10중량% 내지 약 30중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "단위 용량" 또는 "단위 투여량"은 바람직한 치료효과를 생성하도록 계산된 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위로 간주한다. 단위 용량이 비경구적으로 투여될 때, 그것은 전형적으로 앰플(또는 바이알)에 있는 측정 단위의 형태로 제공된다.
투여되는 투여량은 환자의 신체적 특성, 환자 증상의 심함 및 약물을 투여하는데 사용되는 수단에 따라 변할 수 있다. 주어진 환자에 대한 특정 투여량은 보통 주치의의 판단에 의해 결정된다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제가 당해 본분야에 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 겔라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분이 사용되는 수단 및 목적에 따를 것이다. 또한, 조제물은 침윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 감미료, 방향제, 향미제 및 그것들의 조합을 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 여러가지 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 적합한 방법은 주사를 포함한다. 사용되는 특정 치료 방법은 다뤄질 감염의 종류에 따를 것이다.
에키노칸딘 및 반합성 에키노칸딘 화합물은 Candida spp.(즉,C. Albicans, C. parapsilosis, C. Krusei, C. Glabrata, C. Tropicalis,또는C. Lusitaniaw); Torulopus spp.(즉,T. Glabrata); Aspergillus spp.(즉,A. Fumigatus); Histo;lasma spp.(즉,H. Capsulatum); Cryptococcus spp.(즉,C. Neoformans);Blastomyces spp.(즉,B. Dermatitidis); Fusarium spp.; Trichophyton spp.,Pseudallescheria boydii, Coccidioides immits, Sporothrix schenckii등을 포함하는 여러가지 감염성 진균의 성장 억제와 같은 항진균 및 항기생물 활성을 나타낸다고 알려져 있다.
또한, 이 종류의 화합물은 AIDS 및 다른 면역손상 환자에서Pneumocystis carinii(뉴모시스티스 폐렴(PCP)의 원인 유기물)의 성장 억제와 같이, 면역억제된 개체에서 기회 감염의 일차적 원인인 어떤 유기물의 성장을 억제한다. 에키노칸딘-형 화합물에 의해 억제되는 다른 원생동물은 Plasmodium spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp., Cryptosporidium spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomnas spp. Microsporidiosis spp. 등을 포함한다.
결국, 생성된 조제물은 전신성 진균 감염 또는 진균성 피부 감염과 싸우는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조제물은 본원에 기술된 치료상의 사용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 진균 활성(바람직하게는,Candida albicans또는Aspergillus fumigatis활성) 또는 기생물 활성이 본 발명에 의해 제조된 제약학적 조제물과 진균 또는 기생물을 각각 접촉시킴에 의해 억제될 수 있다. 용어 "접촉"은 본 발명의 화합물과 기생물 또는 진균의 결합 또는 접합, 또는 명백한 접촉 또는 상호 접촉상태를 포함한다. 용어는 억제 메카니즘에 의한 것과 같은, 그 방법에 어떤 더 이상의 제한을 내포하지 않는다. 방법은 화합물의 작용에 의한 기생물 및 진균 활성의 억제 및 그것들의 고유한 항기생물 및 항진균성을 포함하는 것으로 정의된다.
본 발명의 제약학적 조제물의 유효량을 그러한 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다. 바람직한 방법은Candida albicans또는Aspergillus fumigatis감염을 치료하는 것을 포함한다. 용어 "유효량"은 진균 활성을 억제할 수 있는 활성 화합물의 양으로 간주한다. 투여되는 용량은 감염의 성질 및 심함, 숙주의 나이 및 일반적 건강 그리고 항진균제에 대한 숙주의 내성과 같은 인자에 따라 변할 것이다. 특정 용량 섭생도 마찬가지로 이들 인자에 따라 변할 수 있다. 약제는 한번의 일일 용량 또는 하루 동안 여러번의 용량으로 제공될 수 있다. 섭생은 약 2-3일 내지 약 2-3주 또는 더 오래 지속될 수 있다. 전형적인 일일 용량(한번 또는 나눠진 용량으로 투여되는)은 약 0.01mg/kg체중 내지 100mg/kg체중의 활성 화합물 투여량 레벨을 함유한다. 바람직한 일일 용량은 일반적으로 약 0.1mg/kg 내지 60mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 2.5mg/kg 내지 40mg/kg이다.
다음 실시예들은 예시로서 제공되며 본 발명을 제한하지 않는다. 본원에 인용된 모든 참고자료는 참고자료로서 본원에 포함된다.
본 발명의 조제물을 예시하기 위해 사용되는 에키노칸딘 화합물을 다음 제조법에 기술된 바와 같이 제조했다. 구체적으로, 다음 순서는 다음 구조식을 갖는 항진균 화합물 6(a)의 제조법을 설명한다.
아래를 실례로서 이용할 수 있고, 항진균제로서 유용한 다른 반합성 에키노칸딘 화합물이 유사한 과정 또는 명세서에 먼저 인용된 참고자료에 기술된 과정을 사용하여 합성될 수 있다는 것이 당업자들에게 이해될 것이다. 아래의 제조에 사용된 물질은 다른 언급이 없다면 Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wisconsin)로부터 입수가능하다.
화합물 제조
4-브로모-4'-펜틸옥시비페닐 1(a)의 제조
무수 K2CO3(416g, 3mol)을 4-브로모-4'-히드록시비페닐(300g, 1.2mol), 1-요도펜탄(234ml, 1.79mol) 및 2-부타논(600ml)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 TLC(85:15 헥산/EtOAc)가 브로모 알콜의 완전한 소비를 나타낼때까지 44시간 동안환류시켰다. 혼합물을 약 30℃로 냉각하고 CH2Cl(600ml)로 희석한 후 여과했다. 여과물을 H2O로 2번, 포화 NaCl 수용액으로 2번 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 감압에서 건조시켜 고체를 제공했다. 이 고체를 여과하여 분리하고, 총 2L의 빙냉 헵탄으로 반복해서 세척하여 미량의 요도펩탄을 모두 제거한 후, 고진공하에서 하룻밤 건조시켰다. 수율: 백색 분말 340g(88%).
4-브로모-4'-펜틸옥시비페닐 1(a)의 다른 제조
4-브로모-4'-히드록시비페닐(12.5g, 50.2mmol)을 탈이온화된 H2O(150ml)중의 NaOH(2.28g, 순도 97%, 55.2mmol)의 용액에 가하고, 이어서 1-요도펜탄(11.9g, 60.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.82g, 2.51mmol)를 가했다. 혼합물을 고체가 용액으로 될때까지 3.75시간 동안 90℃에서 교반했다. 다음에, 반응이 진행함에 따라 원하는 생성물이 침전하기 시작했다. 혼합물을 서서히 냉각한 후, 여과하여 고체를 제공했고, 이것을 여과물의 pH가 중성이 될때까지 탈이온수로 세척한 후, 30℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켰다.
4-보론산-4'-펜틸옥시비페닐 2(a)의 제조
-19℃ 내지 -18℃의 내부 온도를 유지하면서, t-부틸메틸에테르(MTBE)(1L)중의 화합물 1(a)(100g, 0.31mol)의 냉각(-20℃) 혼합물에 N2하에 n-부틸리튬(2.5M 헥산 용액 150ml, 0.37mol)을 서서히 적하했다. 결과의 혼합물을 -17℃ 내지 -16℃에서 3.5시간 동안 교반하여 엷은 황록색 용액을 얻었다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 무수 THF 100ml로 희석하여 백색 침전물을 얻었다. 다음에, -78℃ 내지 -74℃의 반응 온도를 유지하면서, MTBE(200ml)중의 트리이소프로필보레이트(145ml, 0.62mol)의 냉각(-78℃) 용액을 질소 하에 1.5시간에 걸쳐 적하했다. 결과의 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거한 때부터 1시간에 걸쳐 -50℃까지 가온하고, 혼합물을 하룻밤(16 내지 21시간) 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 혼합물을 5분 동안 2M HCl(1000ml)과 함께 격렬하게 흔든 후 결과의 층들을 분리하고, 유기층을 감압에서 건조시켜 잔류물을 제공했다. 이 잔류물을 MTBE(100ml)로 희석하고, 이어서 헵탄(800ml)으로 희석하여 백색 분말을 제공했고, 이것을 흡입 여과하여 분리하고, 헵탄(300ml)으로 3번 세척했다.
화합물 3(a)의 제조
톨루엔(174ml)과 프로파놀(20ml)의 용액을 20 내지 30초 동안 용액에 진공을 걸어 3번 가스제거하고, 이어서 N2로 퍼지했다. 또한, 2M Na2CO3용액을 가스제거했다. 톨루엔/프로파놀 용액(97ml)을 메틸-4-요도벤조에이트(14,12g, 53.9mmol)와 화합물 2(a)의 혼합물에 가하고, 이어서 가스제거된 2M Na2CO3수용액(29ml, 58.0mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 양압의 N2하에 각각 20 내지 30초 동안 2번 가스제거하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트(0.24g, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(0.84g, 3.2mmol)을 가한 후 2번 더 가스제거했다. 다음에, 반응 혼합물을 5시간 동안 N2하에 환류시켜 엷은 황색 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 23℃로 냉각하여 침전물을 형성했고, 이것을 여과하여 수집하고, 톨루엔(123ml), 2:1 MTBE/EtOAc(143ml), 증류수(123ml) 및 2:1 MTBE/EtOAc(42ml)로 연속해서 세척한 후, 35℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켰다.
화합물 4(a)의 제조
크실렌(800ml)중의 화합물 3(a)(80g, 0.21mol), 5M KOH(160ml) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(4.8g, 0.013mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 10℃로 냉각하고, 여과하여 백색 고체를 제공했다. 이 고체를 H2O(각 500ml)로 3번 세척하여 촉매 및 대부분의 염기를 제거했다. 결과의 물질을 DME(500ml)로 처리했다. 용액의 pH를 6M HCl(100ml)을 첨가하여 pH로 조정했다. pH를 주기적으로 검사하여 산성을 유지하는지 확인하면서 결과의 혼합물을 30분 동안 환류시킨 후 냉각 및 여과했다. 결과의 고체를 세척액이 리트머스에 중성일때까지 MTBE(400ml) 및 물(4×400ml)로 연속해서 세척했다.
화합물 4(a)의 HOBT 에스테르의 제조
A. HOBT 메실레이트의 형성
0 내지 10℃의 온도를 유지하면서 무수 CH2Cl2(1.5L)중의 히드록시벤조트리아졸 수화물(200g, 1.48mol)의 냉각(0℃) 혼합물에 무수 Et3N(268ml, 1.92mol)을 서서히 가하고, 이어서 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 메탄술포닐클로라이드(126ml, 1.63mol)를 가했다. 결과의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각수(2×1.2L) 및 간수(1.2L)로 연속해서 세척했다. 조합된 유기층 추출물을 감압에서 농축하여 고체를 제공했다. 이 고체를 CH2Cl2(100ml) 및 헵탄(1L)으로부터 재결정했다. 결정을 흡입 여과하여 수집하고, 총 1L의 헵탄으로 반복해서 세척한 후 고진공(0.5mmHg)에서 하룻밤 건조시켰다.
B. HOBT 에스테르의 형성
DMF(650ml)중의 화합물 4(a)(50g, 0.14mol) 및 파트 A에서 상술된 물질(36g, 0.17mol)의 혼합물을 N2하에 Et3N(25ml, 0.18mol)로 적하처리했다. 결과의 혼합물을 TLC(95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 측정되는 바 모든 산이 소비될때까지 실온에서 4시간 동안 교반했다. 모든 산이 소비됐을 때, 반응 혼합물의 분취액(~3 파이프드롭)은 1:1 CH2Cl2/THF 3ml로 희석될 때 투명한 균질 용액을 가져왔다. 다음에, 반응 혼합물을 톨루엔(500ml)으로 희석시키고 물(500ml)로 세척했다. 유기층(고체 생성물을 함유)을 물(500ml)로 희석시키고, 옮기기 위해 MTBE를 사용하여 여과했다. 고체를 MTBE(2×400ml)로 헹구고, 진공하에서 건조시켜 백록색 편상 물질을 제공했다. 주: 이 물질을 THF중에 용해하고, 여과하여 어떤 남아있는 금속 오염을 제거할 수 있다.
항진균 화합물 6(a)의 제조
탈이온수를 과정 전체에서 사용했다. 무수 DMF(275ml)중의 화합물 5(a)(11g, 23mmol) 및 화합물 6(a)(R은 수소이다 - HPLC에 의한 순도 92%, 19.25g, 22.2mmol)의 핵의 혼합물을 4시간(HPLC가 고리 펩티드 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼때까지) 동안 N2하에 교반했다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여과물을 35℃에서 감압하에 농축하여 교반할 수 없는 페이스트를 제공했다. 이 페이스트를 MTBE(500ml)에 부어 미세분말 침전을 얻었고, 이것을 진공여과하여 수집하고, 건조시켜 미정제 물질 27g을 제공했다. 이 물질을 막자사발과 막자를 사용하여 분말로 부수고, 톨루엔(200ml)중에서 5분 동안 슬러리화하고, 흡입여과하고(서서히 여과), MTBE(100ml)로 헹군 후, 진공에서 건조시켜 황색 고체를 얻었다.
수율: 23g(HPLC에 의한 순도 95%, 머무름 시간=7.79분)
또는 달리, 전환을 과량의 고리 핵(1.1당량)을 사용하여 실시할 수 있다. HPLC에 의해 나타나는 바 반응이 실질적으로 완료된 때, 미정제 물질(분말 10g)을9:1 아세톤/물(60ml)의 격렬한 교반 혼합물에 한번에 가한다. 셀라이트(2.5g, 9:1 아세톤/물 혼합물로 미리 세척)를 결과의 현탁액에 가한다. 2분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트층(9:1 아세톤/물로 미리 세척)을 통해 여과하고, 이 케이크를 9:1 아세톤/물(10ml)로 2번 헹군다. 혼합물을 부드럽게 휘저으면서 여과물을 증류수(200ml)의 비이커에 부어 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 흡입여과하여 수집하고, H2O(4×25ml)로 헹군 후 실온의 진공에서 건조시켰다.
수율: 6.81g(HPLC에 의한 순도 97%)
생성물을 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 더 정제했다.
Rf 0.29(80:20 CHCl3/MeOH). MS(FAB+); C58H74N7O7에 대한 m/z, 이론치; 1140.5141, 실측치; 1140.5103. IR(KBr); 3365, 2934, 1632, 1518cm-1.
제약학적 조제물
다음 실시예들은 본 발명의 조제물 및 그것들의 제조 방법을 예시한다. 실시예들은 어떤 점에서도 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 그렇게 구성되어서도 않된다.
아래의 조제물은 방법 A, 방법 B 또는 방법 C에 의해 제조되었다. 화합물 6(a)의 양은 실험에 필요한 이론적 역가를 계산하고, 이 값을 화합물의 HPLC 역가 그대로 나눠서 측정했다.
방법 A
pH 4로 0.1M 시트레이트 완충 스톡 용액 50ml로 pH를 조정한 후, 폴리소르베이트 80 2.5g을 가하고, 결과의 혼합물을 용해될때까지 혼합하고, 이어서 제조물 6(a)의 화합물 1g(역가)을 가했다. 결과의 혼합물을 용해될때까지 혼합하고, 이어서 만니톨(벌크화제) 3g 및 트레할로스(안정제) 2g을 가했다. 결과의 혼합물을 다시 용해될때까지 혼합했다. 결과의 용액을 부피 플라스크에서 100ml까지의 물로 희석했다. 이 용액의 샘플 3ml를 바이알로 옮긴 후, 동결건조기에서 동결건조했다.
방법 B
물 50ml 중의 아세트산 0.3005g의 용액의 pH를 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 4.0으로 조정했다. 혼합하면서, 폴리소르베이트 80 2.5g 및 만니톨(벌크화제) 5.0g을 가하고, 결과의 혼합물을 용해될때까지 혼합하고, 이어서 화합물 6(a) 1g(역가)을 가했다. 결과의 혼합물을 다시 용해될때까지 혼합했다. 결과의 용액을 부피 플라스크에서 100ml까지의 물로 희석하고, 여과한 후 바이알에 채웠다. 바이알을 동결건조기에서 동결건조하거나, 또는 5℃에 저장할 수 있다.
방법 C
물 50ml 중의 타르타르산 0.113g의 용액의 pH를 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 4.3으로 조정했다. 혼합하면서, 폴리소르베이트 80 2.5g을 가하고, 용해될때까지 혼합했다. 용액의 온도를 5℃ 내지 15℃까지 감소시키고, 이어서 물중의 슬러리로서 화합물 6(a) 1g(역가)을 가했다. 결과의 혼합물을 다시 용해될때까지 혼합하고, 이어서 프럭토스(안정제) 1.0g 및 만니톨(벌크화제) 5.0g을 가했다. 결과의 혼합물을 다시 용해될때까지 혼합했다. 결과의 용액을 부피 플라스크에서100ml까지의 물로 희석하고, 여과한 후 바이알에 채웠다. 바이알을 동결건조기에서 동결건조하거나, 또는 5℃에 저장할 수 있다.
아래의 조제물 실시예 1 내지 27을 상술된 방법 A 및 방법 B에 따라 실질적으로 제조했다. 기호 "-"는 나타낸 성분을 조제물에서 생략했다는 것을 의미한다. 표 1 및 이어지는 표에서, 모든 중량은 (g)이고; 농도([])는 mg/ml이고; CA는 시트르산을 나타내고; Y는 yes를 나타내고; N은 no를 나타내고; Man은 만니톨을 나타내고; Tre는 트레할로스를 나타내고; Col.은 케이크 붕괴를 나타내고; C는 시트레이트를 나타내고; BA는 벌크화제를 나타내고; B는 완충액을 나타내고; PEG는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내고; PPG는 폴리프로필렌 글리콜을 나타내고; SA는 안정제를 나타내고; Ace는 아세테이트이고; Poly 80은 폴리소르베이트 80이고; Com은 화합물이고; Suc는 수크로스이고; His는 히스티딘이고; Sur은 계면활성제이고; Lac는 락토스이고; Fru는 프럭토스이고; TA는 타르타르산이고; 그리고 AA는 아세트산이다.
안정성 연구
안정성 연구를 시험 용액(벌크화제, 완충액 또는 안정제를 선택적으로 함유한 물중의 계면활성제) 5ml 및 Com 6(a) 50mg을 유리 테스트 튜브로 옮겨 실온에서 실행했다. 테스트 튜브들을 하룻밤 흔들고, 과잉의 고체에 대해 시험했다. 과잉의 고체를 함유한 테스트 튜브들을 분석을 위해 제거했다. 추가로 화합물 6(a) 50mg을 과잉의 고체를 함유하지 않는 테스트 튜브들에 가하고, 결과의 혼합물을 다시 흔들었다. 이 과정을 과잉의 고체가 테스트 튜브에서 관찰될때까지 반복했다. 모든 샘플을 1시간 세워두고, 계면활성제를 제거하고, 여과하고 역상 HPLC로 분석하여 용액 MI 당 Com 6(a)의 역가를 측정했다.
용액 및 동결건조 조제물의 안정성을 40℃에서 저장 초기, 2주 및 4주에서 역상 HPLC로 관련 물질의 증가 퍼센트에 대해 조제물의 샘플을 모니터링함에 의해 평가했다.
Claims (52)
- (i) 에키노칸딘 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염;(ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제; 및(iii) 비독성 수성 용매를 포함하는 비경구적 제약학적 조제물로서,여기에서 상기 계면활성제가 약 1:1.75 내지 약 1:25의 에키노칸딘 화합물 대 미셀-형성 계면활성제의 중량비로 상기 조제물에 존재하고, 상기 에키노칸딘 화합물이 1mg/ml와 같거나 또는 이상인 양으로 존재하는 비경구적 제약학적 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 다음 구조식 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조제물.상기식에서,R은 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 그것들의 조합이고;R1, R2, R3, R6, R7및 R10은 독립적으로 히드록시 또는 수소이고;R4는 수소, 메틸 또는 -CH2C(O)NH2이고;R5및 R11은 독립적으로 메틸 또는 수소이고;R8은 -OH, -OPO3H2, -OPO3HCH3, -OPO2HCH3또는 -OSO3H이고;R9는 -H, -OH 또는 -OSO3H이다.
- 제 2 항에 있어서,R4, R5및 R11은 각각 메틸이고;R2및 R7은 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;R1, R3, R6및 R10은 각각 히드록시이고;R8은 -OH, -OPO3HCH3또는 -OPO3HCH3이고;R은 리놀레오일, 팔미토일, 스테아로일, 미리스토일, 12-메틸미리스토일, 10,12-디메틸미리스토일 또는 일반 구조식을 갖는 기이며;상기식에서 A, B, C 및 D는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, 할로, 또는 -O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12알킬) 또는 -O-(CH2)q-X-E이고;m은 2, 3 또는 4이고;n은 2, 3 또는 4이고; p는 0 또는 1이고; q는 2, 3 또는 4이고;X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이고;E는 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 벤질 또는 C3-C12 시클로알킬메틸인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 3 항에 있어서,R2및 R7이 각각 히드록시이고;R8이 히드록시이고; 그리고인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 미셀-형성 계면활성제가 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 답즙산염, 레시틴 및 그것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 약 1mg/ml 내지 약 50mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 약 1 내지 약 30mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 다음 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조제물.상기식에서, x+y+z+w는 5 내지 20의 정수와 같다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제가 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:3인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 그것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 안정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 안정제가 부피 당 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 안정제가 부피 당 약 1중량% 내지 약 6중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 12 항에 있어서, 상기 안정제가 만니톨, 히스티딘, 리신, 글리신, 수크로스, 프럭토스, 트레할로스, 락토스 및 그것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 완충액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 완충액이 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙시네이트 및 포스페이트 및 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 등장제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 등장제가 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨 및 소르비톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 등장제가 약 1 내지 약 100mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 등장제가 약 9 내지 50mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- (i) 에키노칸딘 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염;(ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제; 및(iii) 벌크화제를 포함하는 동결건조 조제물로서,여기에서 상기 미셀-형성 계면활성제가 5중량% 이상의 양으로 상기 동결건조 조제물에 존재하는 동결건조 조제물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 벌크화제가 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스 및 그것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 다음 구조식 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조제물.상기식에서,R은 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 그것들의 조합이고;R1, R2, R3, R6, R7및 R10은 독립적으로 히드록시 또는 수소이고;R4는 수소, 메틸 또는 -CH2C(O)NH2이고;R5및 R11은 독립적으로 메틸 또는 수소이고;R8은 -OH, -OPO3H2, -OPO3HCH3, -OPO2HCH3또는 -OSO3H이고;R9는 -H, -OH 또는 -OSO3H이다.
- 제 24 항에 있어서,R4, R5및 R11은 각각 메틸이고;R2및 R7은 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;R1, R3, R6및 R10은 각각 히드록시이고;R8은 -OH, -OPO3HCH3또는 -OPO3HCH3이고;R은 리놀레오일, 팔미토일, 스테아로일, 미리스토일, 12-메틸미리스토일, 10,12-디메틸미리스토일 또는 일반 구조식을 갖는 기이며;상기식에서 A, B, C 및 D는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, 할로, 또는 -O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12알킬) 또는 -O-(CH2)q-X-E이고;m은 2, 3 또는 4이고;n은 2, 3 또는 4이고; p는 0 또는 1이고; q는 2, 3 또는 4이고;X는 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이고;E는 수소, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 벤질 또는 C3-C12 시클로알킬메틸인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 25 항에 있어서,R2및 R7이 각각 히드록시이고;R8이 히드록시이고; 그리고인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 미셀-형성 계면활성제가 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 담즙산염, 레시틴 및 그것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 계면활성제가 다음 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조제물.상기식에서, x+y+z+w는 5 내지 20의 정수와 같다.
- 제 22 항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 1:1.75 내지 약 1:25의 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비로 상기 조제물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 29 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:3인 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 22 항의 동결건조 조제물 및 수성 용매를 포함하는 비경구적 조제물.
- 제 31 항에 있어서 안정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 32 항에 있어서, 상기 안정제가 만니톨, 히스티딘, 리신, 글리신, 프럭토스, 수크로스, 트레할로스, 락토스 및 그것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 31 항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 1:1.75 내지 약 1:25의 에키노칸딘 대 계면활성제의 중량비로 상기 조제물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 31 항에 있어서, 완충액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 제 35 항에 있어서, 상기 완충액이 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트,포스페이트 및 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조제물.
- 수성 용매중에서 에키노칸딘 화합물 또는 상기 에키노칸딘 화합물을 함유하는 에키노칸딘/탄수화물 착체와 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 비경구적 조제물의 제조 방법으로서, 여기에서 상기 미셀-형성 계면활성제가 약 1:1.75 내지 약 1:25의 에키노칸딘 화합물 대 계면활성제의 중량비로 상기 조제물에 존재하고, 상기 에키노칸딘 화합물이 1mg/ml와 같거나 또는 이상인 양으로 존재하는 비경구적 조제물의 제조 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 약 1mg/ml 내지 약 50mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 에키노칸딘 화합물이 약 1mg/ml 내지 약 30mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 다음의 순서로(i) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제의 존재하에 에키노칸딘 화합물 또는 상기 에키노칸딘 화합물을 함유하는 에키노칸딘/탄수화물 착체를 수성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로, 여기에서 상기 계면활성제가 용액의 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재하는 단계;(ii) 상기 용액을 멸균여과하는 단계; 및(iii) 상기 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 동결건조 조제물의 제조 방법.
- 제 40 항에 있어서, 단계 (ii) 전에 하나 이상의 벌크화제, 완충액, 안정제, 등장제 또는 그것들의 조합을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 상기 미셀-형성 계면활성제가 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 담즙산염, 레시틴 및 그것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- (i) 4.0 내지 5.5의 pH로 비독성 수성 용매를 완충시켜 완충 용액을 형성하는 단계;(ii) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제를 상기 완충 용액에 첨가하는 단계;(iii) 5℃ 내지 15℃의 온도로 단계 (ii)로부터의 용액을 냉각시켜 냉각 용액을 형성하는 단계;(iv) 상기 냉각 용액에 에키노칸딘 화합물 또는 에키노칸딘/탄수화물 착체 및 제 2의 비독성 수성 용매를 포함하는 슬러리를 첨가하는 단계;(v) 단계 (iv)로부터의 상기 용액을 멸균여과하는 단계; 및(vi) 단계 (v)로부터의 상기 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 동결건조 조제물의 제조 방법.
- 제 43 항에 있어서, 단계 (iii)에서 상기 온도가 약 7℃ 내지 약 10℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 단계 (v) 전에 하나 이상의 벌크화제, 안정제, 등장제 또는 그것들의 조합을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 수성 용매 및 제 43 항의 방법에 의해 제조된 동결건조 조제물을 포함하는 비경구적 조제물.
- (i) 제약학적으로 허용되는 미셀-형성 계면활성제의 존재하에 에키노칸딘 화합물 또는 상기 에키노칸딘 화합물을 함유하는 에키노칸딘/탄수화물 착체를 수성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로, 여기에서 상기 계면활성제가 용액의 부피 당 1중량% 이상의 양으로 존재하는 단계; (ii) 상기 용액을 멸균여과하는 단계; 및 (iii) 바이알에서 단계 (ii)로부터의 상기 용액을 동결건조하는 단계에 의해 제조된 비경구적 제약학적 생성물.
- 제 47 항에 있어서, 상기 생성물의 제조가 단계 (iii) 후 상기 바이알에 비독성 수성 용매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생성물.
- 제 47 항에 있어서, 에키노칸딘 화합물 대 계면활성제의 중량비가 약 1:1.75 내지 약 1:25인 것을 특징으로 하는 생성물.
- 제 1 항의 비경구적 조제물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 포유류에서 항진균 감염의 치료 방법.
- 제 31 항의 비경구적 조제물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 포유류에서 항진균 감염의 치료 방법.
- 제 46 항의 비경구적 조제물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 포유류에서 항진균 감염의 치료 방법.
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