JPH03240727A - ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を示し、Ｒ８は炭
素数１４〜１８個の飽和または不飽和脂肪酸残基を示す
〉で表される物質を有効成分として含有することを特徴
とするニューモシスチス０カリニ肺炎に対する予防また
は治療剤。

（式中、Ｒ，は水素原子または水酸基を示し、Ｒ２は炭
素数１４〜１８個の飽和または不飽和脂肪酸残基を示す
）で表される物質を有効成分とするニューモシスチス・
カリニ肺炎に対する予防または治療剤に関する。

〈従来の技術〉 ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ
　　ｃａｒｉｎｉｉ）は分類学上の位置に！１論のある
ものの、原虫の一種であるとされており、現在までに１
属１種が知られている。

このものが肺炎の病原体となり得ることが知られており
、先天性免疫不全または栄養不良による低免疫力乳幼児
、急性リンパ球性または骨髄性白血病などの小児疾患、
高年齢層の自己免疫疾患、肺癌を主とする悪性腫瘍の場
合、また特に抗腫瘍剤、ステロイド、免疫抑制剤を多量
に使用した場合、またはＡＩＤＳ、）キソプラズマ、サ
イトメガロウィルス、放線菌、真菌類などの感染症と合
併すると、ニューモシスチス　カリニ肺炎を発生し、呼
吸不全によって死亡することが辛い。

現在、ニューモシスチス・カリニ肺炎に対する有効性が
報告されている薬剤としては、抗菌剤であるスルファメ
トキサゾールとトリメトプリムとの配合剤（ＳＴ合剤）
および抗原虫薬であるペンタミジンが報告されているが
、サルファ剤はＡＩＤＳ患者に対して毒性が強く、また
ペンタミジンはそれ自体毒性が強いので、それらの使用
が制約され、それに伴い治療効果も制限されている。

ニューモシスチス・カリニの確認方法として、嚢子をア
ニリン・ブルーまたはゴモリ（Ｇ　ｏ　ｍ　。

ｒｉ　　ｓ）メテナくン銀で染色する方法などが知られ
ている［Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　　ｏｎ　　Ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓｔｉｓ　　ｃａｒｉｎｉｉ　　２１Ｓ　　１９８８
］。

アクレアシンＡα、アクレアシンＡＴ、アクレアシンＤ
α、アクレアシンＤγなどの抗生物質アクレアシン類は
アスペルギルス・アクレアシンＭ４８４５により生産さ
れ、キャンシダ・アルビカンスなどの酵母類の増殖を阻
止し、皮膚糸状菌や植物病原糸状菌などの糸状菌に対し
て増殖抑制作用を有することが知られており〔特公昭５
９−２０３５０〜３号公報〕、これらのアクレアシン類
と化学構造上極めて類似する類縁物質として抗糸状菌抗
生物質エキノキャンディンＢおよびＣも知られている（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１４７
−４１５０　（１９７６）、ＨｅＩｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃ
ｔａ、６２　（４）、１２５２−１２６７　　（１９７
９））が、これらの物質がニューモシスチス・カリニ肺
炎の治療剤として使用できることについては何ら報告さ
れていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上述の如く、ニューモシスチス・カリニ肺炎の治療には
特殊な薬剤を用いる必要があり、その有効性が報告され
ているが、その使用が限定されている。

従って、副作用が少なく、より有効な治療効果を示すニ
ューモシスチス・カリニ肺炎治療剤の出現が望まれてい
る。

く問題点を解決するための手段〉 かかる実情において、本発明者は、ニューモシスチス・
カリニ肺炎治療剤としてより有効な治療効果を示す物質
について種々検索した結果、全く意外にも抗生物質アク
レアシンＡα、Ａγ、ＤαやＤｒなどの前記一般式で表
される物質が、実験的ラットのニューモシスチス・カリ
ニ肺炎モデルにおいて有効な予防および治療効果を示す
ことを見出し、本発明を完成したものである。

即ち、本発明は、前記一般式（式中、Ｒ１は水素原子ま
たは水酸基を示し、Ｒ１は炭素数１４〜１８個の飽和ま
たは不飽和脂肪酸残基を示す）で表される物質を有効成
分として含有することを特徴とするニューモシスチス・
カリニ肺炎に対する予防または治療剤である。

上記の有効成分としては、前記一般式で表される物質で
あり、例えば公知の抗生物質アクレアシン類、エキノキ
ャンジン類が挙げられる。

アクレアシン類の例としては、アクレアシンＡｄ　（Ｒ
＋　＝ＯＨ，Ｒｇ−ミリスチン酸残基：ｃ１４）、アク
レアシンＡｒ　（Ｒ，＝ＯＨ，Ｒ，＝パルミチン酸残基
：　Ｃ１６）　、アクレアシンＤα（Ｒ１”ＨＳＲｘ　
＝ごリスチン酸残基：　Ｃ１４）　、アクレアシンＤγ
　（Ｒ１＝ｏ＜　Ｒ２＝パルミチン酸残基：　Ｃ１６）
が挙げられ、それらの製造法については特公昭５９−２
０３５０、同５９−２０３５１、同５９−２０３５２、
同５９−２０３５３号公報などに記載されている。

エキノキャンジン類の例としては、エキノキャンジンＢ
　（Ｒ＋　＝ＯＨＳＲｚ　＝リノール酸残基：Ｃ１８：
２）　、エキノキャンジンＣ（Ｒ，＝Ｈ１Ｒ２＝ステア
リン酸残基：Ｃ１Ｂ）が挙げられ、それらの製造法につ
いては、Ｔｅ　ｔ　ｒａ　ｈｅｄ　ｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ、４１４７−４１５０　（１９７６）　、）（ｅ　Ｉ
ｖ、Ｃｈ　ｉｍ、Ａｃ　ｔａ、６２　（４）１２５２−
１２６７　（１９７９））に記載されている。

本発明の有効成分は、公知の賦形剤、結合剤、溶解剤、
崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、その他適当な添加剤
と共に公知の製剤技術に従って種々の剤形、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライシロ
ップ剤、噴霧剤などの剤形とすることができる。

また、公知の安定剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、
乳化剤、無痛化′剤、その他適当な添加剤と共に公知の
注射剤調製技術に従って注射剤とすることができる。

さらにまた、公知の重刑基剤、その他適当な添加剤と共
に公知の重刑調製技術に従って重刑とすることができる
。

本有効成分は水に難溶性であるので、注射剤とする場合
には、例えば、注射用蒸留水にデオキシコール酸ナトリ
ウム、その他の医薬用に使用可能な界面活性剤、低級ア
ルコールなどの公知の溶解補助剤（場合により公知の安
定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを適宜含有させてもよい
）を溶解し、その溶液に本有効成分、マンニトール、グ
ルコースなどの等張化剤、その他適当な添加剤を溶解し
た後、除菌フィルターに通して無菌化したものをバイア
ル壜に分注し、凍結乾燥することにより調製される。用
時、注射用蒸留水等で溶解して注射剤とすればよい。

本有効成分は、経口投与にあるいは非経口投与のいずれ
の投与形態でもよいが、非経口投与する場合には、静脈
注射による投与あるいは重刑による直腸投与が好ましい
。

本有効成分の投与量は、−船釣には、底入１日当り１０
ｍｇ〜２ｇ程度であり、患者の症状、体重、投与経路な
どの相違に応じて適宜増減すればよい。

本有効成分のマウスに対する急性毒性（ＬＤｓ。

ｍｇ／ｋｇ）について、デオキシコール酸ナトリウムを
溶解補助剤として調製した有効成分水溶液を使用して、
そのＬＤＳ。を求めた。その結果は第１表の通りである
。

第１表　ＬＣ＋Ｓ。（ｍｇ／ｋｇ） 〈発明の効果〉 次に、抗ニューモシスチス・カリニ作用について述べる
。

Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　（ＳＤ）ラント（１群
３匹）にプレドニゾロン（１匹当り５ｍｇ）を週２回づ
つ皮下投与し、テトラサイクリン（１０００ｍｇ／ｆ）
を飲料水中に投与した。このような状態で５５日間飼育
するとニューモシスチス・カリニ肺炎を自然発症させる
ことができる。

上記の状態で本有効成分を投与しない未投与群とプレド
ニゾロン投与と同時に本有効成分を１匹当り１０　ｍ　
ｇ　／　ｋ　Ｈの割合で週２回づつ腹腔内に投与した群
とを飼育した。

両投４群について上記条件下に５５日間飼育した後に層
殺し、剖検後、肺についてホルマリン固定後、組織切片
を作製し、嚢子壁を染色するゴモリ・メテナミン銀染色
手段により染色されるニューモシスチス・カリニ肺炎に
特徴的な量子を、１０００倍の顕微鏡下１００視野当り
の量子数を計測した。量子数の減少で有効性を判定した
。その結果は第２表の通りである。

第２表 上記の結果から、アクレアシン八γ１０ｍｇ／ｋｇを週
２回づつ投与した結果、５５日後では量子数平均５０９
個であり、対照群（未投与群〉　（量子数平均２９４７
個〉と比し明らかな減少を認めた。

また、アクレアシンＤｒ　１０ｍｇ／ｋｇを週２回づつ
投与した結果でも、５５日後では量子数平均６１個であ
り、対照群（量子数平均２９４７個）と比し、明らかな
減少を認めた。

上記の試験において、プレドニゾロン投与開始後、２週
間後から本有効成分を１匹当り５　Ｑｍｇ／ｋｇの割合
で週２回づつ腹腔内に投与した群を同時に飼育した。５
５日後に層殺し、上記と同様の方法で量子数を計測し、
量子数の減少で有効性を判定した。その結果は第３表の
通りである。

第３表 上記の結果から、プレドニゾロン投与開始後、２週間後
からアクレアシン八γ５０ｍｇ／ｋｇを週２回づつ投与
した結果、５５日後では量子数平均４３個であり、対照
群（未投与群）（量子数平均２９４７個）と比し明らか
な減少を認めた。

尚、本有効成分投与群の肺は肉眼的にはいずれも明らか
な異常を認めず、対照群に比し明らかに良好な状態を示
した。同様にアクレアシンＡα、Ｄα、Ｄγについても
同様の結果が得られた。

また、上記の飼育条件下に本有効成分の未投与群と１匹
当り２．５ｍｇ／ｋｇの割合で週２回づつ腹腔内に投与
した群を飼育した結果、２．５ｍｇ／ｋｇ投与群におい
ては未投与群に比し著しい延命効果が認められた。

以上の通り、本有効成分はニューモシスチス・カリニの
量子の増殖を抑制することから、ニューモシスチス・カ
リニ肺炎に対する予防または治療剤として有用である。

〈実施例〉 次に、本有効成分の製剤例を挙げるが、これにより本発
明を限定するものではない。

実施例　１ 注射用製剤 デオキシコール酸ナトリウム２５ｇを注射用蒸ＶＩ水５
１１に溶解し、これにアクレアシンＡγ１００ｇおよび
マンニトール１００ｇを溶解した後に除菌フィルターに
通して除菌した。この溶液をバイアル壜に５　ｍ　１２
づつ分注し、これらを凍結乾燥して注射用製剤を得た。

用時、注射用添付液に溶解して投与する。

実施例　２ 注射用製剤 実施例１において、アクレアシンＡｒの代わりにアクレ
アシンＤγを用いて注射用製剤を得た。

実施例　３ 注射用製剤 実施例１において、アクレアシンＡＴの代わりにアクレ
アシンＡαを用いて注射用製剤を得た。

実施例　４ 注射用製剤 実施例１において、アクレアシンＡＴの代わりにアクレ
アシンＤαを用いて注射用製剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基を示し、Ｒ＿２
   は炭素数１４〜１８個の飽和または不飽和脂肪酸残基を
   示す）で表される物質を有効成分として含有することを
   特徴とするニューモシスチス・カリニ肺炎に対する予防
   または治療剤。 ２）Ｒ＿１が水酸基、Ｒ＿２がミリスチン酸残基を示す
   物質、Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２がミリスチン酸残基を
   示す物質、Ｒ＿１が水酸基、Ｒ＿２がパルミチン酸残基
   を示す物質またはＲ＿１が水素原子、Ｒ＿２がパルミチ
   ン酸残基を示す物質である請求項第１項記載のニューモ
   シスチス・カリニ肺炎に対する予防または治療剤。