JPH0499721A - ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 - Google Patents
ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤Info
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- JPH0499721A JPH0499721A JP21659390A JP21659390A JPH0499721A JP H0499721 A JPH0499721 A JP H0499721A JP 21659390 A JP21659390 A JP 21659390A JP 21659390 A JP21659390 A JP 21659390A JP H0499721 A JPH0499721 A JP H0499721A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野〕
本発明は、一般式
(式中、R,−〇〇−はベンゼン環、ピリジン環、酸素
原子、硫黄原子および/または窒素原子を分子中に含有
してもよい有機酸残基を示し、R2は水素原子、分鎖を
有していてもよい°低級アルキル基、ベンジル基または
アミノ基がモノ低級アルキル基またはジ低級アルキル基
で置換されていても(式中、R,−Co−はベンゼン環
、ピリジン環、酸素原子、硫黄原子および/または窒素
原子を分子中に含有していてもよい有機酸残基を示し、
R2は水素原子、分鎖を有していてもよい低級アルキル
基、ヘンシル基またはアミノ基がモノ低級アルキル基ま
たはジ低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ−
低級アルキル基を示し、R3は水素原子または−CON
H2基を示し、R4は水素原子または水酸基を示す)で
表される物質からなる群より選ばれる少なくとも1種を
有効成分として含有することを特徴とするニューモシス
チス・カリニ肺炎に対する予防または治療剤に関する。
原子、硫黄原子および/または窒素原子を分子中に含有
してもよい有機酸残基を示し、R2は水素原子、分鎖を
有していてもよい°低級アルキル基、ベンジル基または
アミノ基がモノ低級アルキル基またはジ低級アルキル基
で置換されていても(式中、R,−Co−はベンゼン環
、ピリジン環、酸素原子、硫黄原子および/または窒素
原子を分子中に含有していてもよい有機酸残基を示し、
R2は水素原子、分鎖を有していてもよい低級アルキル
基、ヘンシル基またはアミノ基がモノ低級アルキル基ま
たはジ低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ−
低級アルキル基を示し、R3は水素原子または−CON
H2基を示し、R4は水素原子または水酸基を示す)で
表される物質からなる群より選ばれる少なくとも1種を
有効成分として含有することを特徴とするニューモシス
チス・カリニ肺炎に対する予防または治療剤に関する。
ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis
carinii)は分類学上の位置に議論のあるも
のの、原虫の一種であるとされており、現在までに1属
1種が知られている。
carinii)は分類学上の位置に議論のあるも
のの、原虫の一種であるとされており、現在までに1属
1種が知られている。
このものが肺炎の病原体となり得ることが知られており
、先天性免疫不全または栄養不良による低免疫力乳幼児
、急性リンパ球性または骨髄性白血病などの小児疾患、
高年齢層の自己免疫疾患、肺癌を主とする悪性!Il瘍
の場合、また特に抗Ml瘍剤、ステロイド、免疫抑制剤
を多量に使用した場合、またはAIDS、トキソプラズ
マ、サイトメガロウィルス、放線菌、真菌類などの怒染
症と合併すると、ニューモシスチス・カリニ肺炎を発生
し、呼吸不全によって死亡することが多い。
、先天性免疫不全または栄養不良による低免疫力乳幼児
、急性リンパ球性または骨髄性白血病などの小児疾患、
高年齢層の自己免疫疾患、肺癌を主とする悪性!Il瘍
の場合、また特に抗Ml瘍剤、ステロイド、免疫抑制剤
を多量に使用した場合、またはAIDS、トキソプラズ
マ、サイトメガロウィルス、放線菌、真菌類などの怒染
症と合併すると、ニューモシスチス・カリニ肺炎を発生
し、呼吸不全によって死亡することが多い。
現’lE、ニューモシスチス・カリニ肺炎に対する有効
性が報告されている薬剤としては、抗菌剤であるスルフ
ァメトキサゾールとトリメトプリムとの配合剤(37合
剤)および抗原虫薬であるペンタミジンが報告されてい
るが、サルファ剤はAIDS患者に対して毒性が強く、
またペンタミジンはそれ自体毒性が強いので、それらの
使用が制約され、それに伴い治療効果も制限されている
。
性が報告されている薬剤としては、抗菌剤であるスルフ
ァメトキサゾールとトリメトプリムとの配合剤(37合
剤)および抗原虫薬であるペンタミジンが報告されてい
るが、サルファ剤はAIDS患者に対して毒性が強く、
またペンタミジンはそれ自体毒性が強いので、それらの
使用が制約され、それに伴い治療効果も制限されている
。
ニューモシスチス・カリニの確認方法として、量子をア
ニリン・ブルーまたはゴモリ (G o m 。
ニリン・ブルーまたはゴモリ (G o m 。
ri’s)メテナミン銀で染色する方法などが知られて
いる(W’orkshop on Pneumoc
ystis carinii、21S、1988〕
。
いる(W’orkshop on Pneumoc
ystis carinii、21S、1988〕
。
抗糸状菌抗生物質エキノキャンディンBの誘導体および
化学構造上類似する類似物質の誘導体が数多く報告され
ているが、これらの物質がニューモシスチス・カリニ肺
炎の治療剤として使用できることについては何ら報告さ
れていない。
化学構造上類似する類似物質の誘導体が数多く報告され
ているが、これらの物質がニューモシスチス・カリニ肺
炎の治療剤として使用できることについては何ら報告さ
れていない。
上述の如く、ニューモシスチス・カリニ肺炎の治療には
特殊な薬剤を用いる必要があり、その有効性が報告され
ているが、その使用が限定されている。
特殊な薬剤を用いる必要があり、その有効性が報告され
ているが、その使用が限定されている。
従って、副作用が少なく、より有効な治療効果を示すニ
ューモシスチス・カリニ肺炎治療剤の出現が望まれてい
る。
ューモシスチス・カリニ肺炎治療剤の出現が望まれてい
る。
かかる実情において、本発明者は、ニューモシスチス・
カリニ肺炎治療剤としてより有効な治療効果を示す物質
について種々検索した結果、全く以外にも前記一般式で
表される物質が、実験的ラットのニューモシスチス・カ
リニ肺炎モデルにおいて有効な予防および治療効果を示
すことを見出し、本発明を完成したものである。
カリニ肺炎治療剤としてより有効な治療効果を示す物質
について種々検索した結果、全く以外にも前記一般式で
表される物質が、実験的ラットのニューモシスチス・カ
リニ肺炎モデルにおいて有効な予防および治療効果を示
すことを見出し、本発明を完成したものである。
即ち、本発明は、前記一般弐で表される物質からなる群
より選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する
ことを特徴とするニューモシスチス・カリニ肺炎に対す
る予防または治療剤である。
より選ばれる少なくとも1種を有効成分として含有する
ことを特徴とするニューモシスチス・カリニ肺炎に対す
る予防または治療剤である。
上記の有効成分としては、前記一般式で表される物質か
らなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分として
含有する物質であり、基R5の例としては、例えば、 (CHz )nMe (n= 10〜20)、(CH
z )nCH=CH(CH2)7Me(n=7.9、I
I) (CR2)9 CH= CH(CR2)7 M e、−
(CHz)7CH=CH(CHz)s Me、−(CH
,)4 CH=CH(CHz)+oMe。
らなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分として
含有する物質であり、基R5の例としては、例えば、 (CHz )nMe (n= 10〜20)、(CH
z )nCH=CH(CH2)7Me(n=7.9、I
I) (CR2)9 CH= CH(CR2)7 M e、−
(CHz)7CH=CH(CHz)s Me、−(CH
,)4 CH=CH(CHz)+oMe。
(CH2) 7 CH= CHCHt CH= CH(
CHz)、Me。
CHz)、Me。
(CHI)? CH=CHCH,CH=CHCH1CH
= CHCHz M e 。
= CHCHz M e 。
(CHz)+ CH(Me)−CHz CHCH,
Me。
Me。
(CH2)1.NHCO(CHz)nMe(n−5、1
0)、 (CH2)4 NHCO(CHz)+oMe。
0)、 (CH2)4 NHCO(CHz)+oMe。
(Me)
(cHz)7 Me
CHNHC○
(CHz)+oMe
NHCO
(CHl)+oMe
NHCO
(CHり
。Me
CH
Me
NHCO
(CHz)nMe
(n=6、
Cβ
NHCO
(CHz)+oMe
NHCO
(CHり n M e
(n−6,
Cβ
NHCO
(CHz)nMe
(n−6、
NHCO(CHzLoMe
l
Me
などが挙げられる。また基R2の例としては、例えば水
素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、5ec−ブチル、t−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、3−メチルブチル、2−エチルブチル
、1−エチルブチルなどの直鎖または分鎖状の炭素数1
〜6個の低級アルキル基、ベンジル基、2−アミノエチ
ル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−アミ
ノプロピル、2−アミノブチルなどのアミノ−低級アル
キル基、アミノ基がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、5eC−ブチルなどのモ
ノ低級アルキルまたはジ低級アルキル基で置換された2
−アミノエチル、3−アミノプロピルなどのアミノ−低
級アルキル基などが挙げられる。
素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、5ec−ブチル、t−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、3−メチルブチル、2−エチルブチル
、1−エチルブチルなどの直鎖または分鎖状の炭素数1
〜6個の低級アルキル基、ベンジル基、2−アミノエチ
ル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−アミ
ノプロピル、2−アミノブチルなどのアミノ−低級アル
キル基、アミノ基がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、5eC−ブチルなどのモ
ノ低級アルキルまたはジ低級アルキル基で置換された2
−アミノエチル、3−アミノプロピルなどのアミノ−低
級アルキル基などが挙げられる。
基R1としては、水素原子または−CONH2が挙げら
れ、基R4としては水素原子または水酸基が挙げられる
。
れ、基R4としては水素原子または水酸基が挙げられる
。
上記の有効成分の例としては、次の第1表に例示される
物質が挙げられる。
物質が挙げられる。
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(aき)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
(続き)
前記の有効成分は公知物質であって、例えば、Ann、
N、Y、Acad、Sc i、、544(Antifu
ngal Drugs)、152〜167、同294
〜309 (198B) 、J。
N、Y、Acad、Sc i、、544(Antifu
ngal Drugs)、152〜167、同294
〜309 (198B) 、J。
Antibiotic、、42 (3)、389〜39
7 (1989) 、Mycoses、31 (6)
、330〜333 (1988) 、Antimicr
ob、Agents Chemother。
7 (1989) 、Mycoses、31 (6)
、330〜333 (1988) 、Antimicr
ob、Agents Chemother。
32 (9)、1331〜1335 (1988)、J
、Antibiot、、41 (5)、697〜70
1 (1988) 、TetrahedronLett
、、30 (17) 、2251〜2254(1989
)、西独特許公開2803581号明細書、同2803
584号明細書、特開昭52−10493号公報、同5
2−42801号公報、同52−42802号公報、同
52−116496号公報、同53−56684号公報
、同56−25184号公報、同56−35988号公
報、同56−115754号公報、同56−11575
5号公報、同56−115756号公報、同56−12
0655号公報、同5B−146511号公報、特開平
1−163179号公報、同1−163180号公報、
米国特許4,345.404号明細書などに記載の方法
により製造される。
、Antibiot、、41 (5)、697〜70
1 (1988) 、TetrahedronLett
、、30 (17) 、2251〜2254(1989
)、西独特許公開2803581号明細書、同2803
584号明細書、特開昭52−10493号公報、同5
2−42801号公報、同52−42802号公報、同
52−116496号公報、同53−56684号公報
、同56−25184号公報、同56−35988号公
報、同56−115754号公報、同56−11575
5号公報、同56−115756号公報、同56−12
0655号公報、同5B−146511号公報、特開平
1−163179号公報、同1−163180号公報、
米国特許4,345.404号明細書などに記載の方法
により製造される。
上記の有効成分が塩基性基を有する場合は、遊離の形で
使用できるが、適当な無機酸または有機酸との非毒性塩
の形で使用してもよい。
使用できるが、適当な無機酸または有機酸との非毒性塩
の形で使用してもよい。
本発明の有効成分は、公知の賦形剤、結合剤、溶解剤、
崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、その他適当な添加剤
と共に公知の製剤技術にしたがって種々の剤形、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライ
シロップ剤、噴霧剤などの剤形とすることができる。
崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、その他適当な添加剤
と共に公知の製剤技術にしたがって種々の剤形、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ドライ
シロップ剤、噴霧剤などの剤形とすることができる。
また、公知の安定剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、
乳化剤、無痛化荊、その他適当な添加剤と共に公知の注
射剤調製技術に従って注射剤とすることができる。
乳化剤、無痛化荊、その他適当な添加剤と共に公知の注
射剤調製技術に従って注射剤とすることができる。
さらにまた、公知の坐剤基剤、その他の適当な添加剤と
共に公知の坐剤調製技術に従って坐剤とすることができ
る。
共に公知の坐剤調製技術に従って坐剤とすることができ
る。
本有効成分は水にtit溶性の化合物が多く、これらは
注射剤とする場合には、例えば、注射用蒸留水にデオキ
シコール酸ナトリウム、その他の医薬用に使用可能な界
面活性剤、低級アルコールなどの公知の溶解補助剤(場
合により公知の安定剤、緩衝剤、pHgM!節剤などを
適宜含有させてもよい)を用いてt容解してもよい、さ
らに、マンニトール、グルコースなどの等張化剤、その
他適当な添加剤を溶解した後、除菌フィルターに通して
無菌化したものをバイプル壜に分注し、凍結乾燥するこ
とにより調製される。用時、注射用蒸留水等で溶解して
注射剤とすればよい。
注射剤とする場合には、例えば、注射用蒸留水にデオキ
シコール酸ナトリウム、その他の医薬用に使用可能な界
面活性剤、低級アルコールなどの公知の溶解補助剤(場
合により公知の安定剤、緩衝剤、pHgM!節剤などを
適宜含有させてもよい)を用いてt容解してもよい、さ
らに、マンニトール、グルコースなどの等張化剤、その
他適当な添加剤を溶解した後、除菌フィルターに通して
無菌化したものをバイプル壜に分注し、凍結乾燥するこ
とにより調製される。用時、注射用蒸留水等で溶解して
注射剤とすればよい。
本有効成分は、経口投与にあるいは非経口投与のいずれ
かの投与形態でもよいが、非経口投与する場合には、静
脈注射による投与あるいは坐剤による直腸投与が好まし
い。
かの投与形態でもよいが、非経口投与する場合には、静
脈注射による投与あるいは坐剤による直腸投与が好まし
い。
本有効成分の投与量は、−船釣には、成人1日当たり1
0mg〜2g程度であり、患者の症状、体重、投与経路
などの相違に応じて適宜増減すればよい。
0mg〜2g程度であり、患者の症状、体重、投与経路
などの相違に応じて適宜増減すればよい。
本有効成分のマウスに対する急性毒性について第2表に
示した。
示した。
第2表 急性毒性
上記化合物以外の各有効成分、例えば化合物No、3.
21.38.68.84.95.140.161.17
0.282.284.303などについてマウスに各2
0mg/k gを腹腔内投与したが、死亡した例は認め
られなかった。
21.38.68.84.95.140.161.17
0.282.284.303などについてマウスに各2
0mg/k gを腹腔内投与したが、死亡した例は認め
られなかった。
次に、抗ニューモシスチス・カリニ作用について述べる
。
。
Sprague−I)awley (SD)ラット(1
群3匹)にプレドニゾロン(1匹当たり5mg)を週2
回づつ皮下投与し、テトラサイクリン(1000mg/
f)を飲料水中に投与した。このような状態で55日間
飼育するとニューシスチス・カリニ肺炎を自然発症させ
ることができる。
群3匹)にプレドニゾロン(1匹当たり5mg)を週2
回づつ皮下投与し、テトラサイクリン(1000mg/
f)を飲料水中に投与した。このような状態で55日間
飼育するとニューシスチス・カリニ肺炎を自然発症させ
ることができる。
上記の状態で本有効成分を投与しない未投与群とプレド
ニゾロン与と同時に本有効成分を1匹当たり10mg/
k gの割合で週2回づつ腹腔内に投与した群とを飼育
した。
ニゾロン与と同時に本有効成分を1匹当たり10mg/
k gの割合で週2回づつ腹腔内に投与した群とを飼育
した。
両投与群について上記条件下に55日間飼育した後に層
殺し、剖検後、肺についてホルマリン固定後、組織切片
を作製し、量子壁を染色するゴモリ・メテナミン銀染色
手段により染色されるニューモシチス・カリニ肺炎に特
徴的な量子を、1゜00倍の顕微鏡下100視野洗いの
量子数を計測した。量子数の減少で有効性を判定したそ
の結果は第3表に示した。
殺し、剖検後、肺についてホルマリン固定後、組織切片
を作製し、量子壁を染色するゴモリ・メテナミン銀染色
手段により染色されるニューモシチス・カリニ肺炎に特
徴的な量子を、1゜00倍の顕微鏡下100視野洗いの
量子数を計測した。量子数の減少で有効性を判定したそ
の結果は第3表に示した。
上記の結果から、化合ThNo、247の物質10 m
g / k gを週2回づつ投与した結果、55日後
では量子数平均588個であり、対象群(未投与群)(
量子数平均3096個)と比し、明らかな減少を認めた
。
g / k gを週2回づつ投与した結果、55日後
では量子数平均588個であり、対象群(未投与群)(
量子数平均3096個)と比し、明らかな減少を認めた
。
また、化合物NO,314の物質10mg/kgを週2
回づつ投与した結果でも、55日後では量子数平均47
4個であり、対象群(量子数平均3095個)と比し、
明らかな減少を認めた。
回づつ投与した結果でも、55日後では量子数平均47
4個であり、対象群(量子数平均3095個)と比し、
明らかな減少を認めた。
次に、本有効成分の製剤例を挙げるが、これにより本発
明を限定するものではない。
明を限定するものではない。
実施例 1
止MIILa五
デオキシコール酸ナトリウム25mgを注射用蒸留水5
mfに溶解し、これに化合物No、247の物質100
mgおよびマンニトール100mgを溶解した後に除菌
フィルターに通して除菌した。この溶液をバイアル壜に
注入し、これを凍結乾燥して注射用製剤を得た。
mfに溶解し、これに化合物No、247の物質100
mgおよびマンニトール100mgを溶解した後に除菌
フィルターに通して除菌した。この溶液をバイアル壜に
注入し、これを凍結乾燥して注射用製剤を得た。
用時、7王射用芸留水に溶解して投与する。
実施例 2
デオキシコール酸ナトリウム25mgを注射用蒸留水5
mlに溶解し、これムこ化合物No、314の物質10
0mgおよびマンニトール100mgを溶解した後に除
菌フィルターに通して除菌した。この溶液をバイアル壜
に注入し、これを凍結乾燥して注射用製剤を得た。
mlに溶解し、これムこ化合物No、314の物質10
0mgおよびマンニトール100mgを溶解した後に除
菌フィルターに通して除菌した。この溶液をバイアル壜
に注入し、これを凍結乾燥して注射用製剤を得た。
用時、注射用蒸留水に溶解して投与する。
実施例 3
デオキシコール酸ナトリウム25mgをン主射用蒸留水
5 m、 1!に溶解し、これに化合物No、1の物質
100mgおよびマンニトール100mgを溶解した後
に除菌フィルターに通して除菌した。
5 m、 1!に溶解し、これに化合物No、1の物質
100mgおよびマンニトール100mgを溶解した後
に除菌フィルターに通して除菌した。
この溶液をバイアル壜に注入し、これを凍結乾燥して注
射用製剤を得た。
射用製剤を得た。
用時、注射用蒸留水に溶解して投与する。
実施例 4
デオキシコール酸ナトリウム25mgを注射用蒸留水5
mlに溶解し、これに化合物No、70の物質100m
gおよびマンニトール100mgを溶解した後に除菌フ
ィルターに通して除菌した。
mlに溶解し、これに化合物No、70の物質100m
gおよびマンニトール100mgを溶解した後に除菌フ
ィルターに通して除菌した。
この溶液をバイアル壜に注入し、これを凍結乾燥して注
射用製剤を得た。
射用製剤を得た。
用時、注射用蒸留水に溶解して投与する。
Claims (1)
- (1)、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1−CO−はベンゼン環、ピリジン環、酸
素原子、硫黄原子および/または窒素原子を分子中に含
有してもよい有機酸残基を示し、R_2は水素原子、分
鎖を有していてもよい低級アルキル基、ベンジル基また
はアミノ基がモノ低級アルキル基またはジ低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ−低級アルキル基を示
し、R_3は水素原子または−CONH_2基を示し、
R_4は水素原子または水酸基を示す)で表される物質
からなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分とし
て含有することを特徴とするニューモシスチス・カリニ
肺炎に対する予防または治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21659390A JPH0499721A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21659390A JPH0499721A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0499721A true JPH0499721A (ja) | 1992-03-31 |
Family
ID=16690854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21659390A Pending JPH0499721A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0499721A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104093390A (zh) * | 2011-11-22 | 2014-10-08 | 株式会社资生堂 | 氧化染发剂 |
-
1990
- 1990-08-17 JP JP21659390A patent/JPH0499721A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104093390A (zh) * | 2011-11-22 | 2014-10-08 | 株式会社资生堂 | 氧化染发剂 |
CN104093390B (zh) * | 2011-11-22 | 2016-02-17 | 株式会社资生堂 | 氧化染发剂 |
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