JP2565396B2

JP2565396B2 - 放射線又は薬物による副作用軽減剤

Info

Publication number: JP2565396B2
Application number: JP1069341A
Authority: JP
Inventors: 久一根本; 哲之才野; 富雄竹内; 輝也中村
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1996-12-18
Anticipated expiration: 2011-12-18
Also published as: JPH02223516A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はスパガリン系化合物を有効成分とする放射線
又は薬物での骨髄細胞傷害による副作用軽減剤に関する
ものである。

〔従来の技術〕

スパガリンは梅沢等によりバチルス属のスパガリン生
産菌の培養濾液より単離された化合物であり、下記構造
式で示される。

このものはマウス白血病L1210、マウス白血病LE−
４、エールリッヒ癌及び肉腫180に対し有効であり、抗
悪性腫瘍剤として有望である（特開昭57−48957号公報
参照）。

その後さらにスパガリン系化合物の研究が進められ、
本発明で使用する化合物を含め、より抗腫瘍活性の強い
化合物、より安定な化合物（特開昭58−62152号、59−4
2356号、59−76046号、59−38615号、60−185758号及び
63−45247号公報参照）等の多くのスパガリン系化合物
が合成されている。又、これらの化合物は強力な免疫抑
制作用を有することも明らかにされ（特開昭61−129119
号公報参照）、臓器移植及び自己免疫疾患における免疫
抑制剤としての利用も期待されている。

〔本発明が解決しようとする課題〕

従来、疾病の治療法として化学療法や放射線療法が幅
広く用いられている。しかしこれらの治療法はしばしば
骨髄細胞傷害による重篤な副作用を引き起こし、その結
果医療行為の中断を余儀なくさせる場合が多い。

従って、これら医療手段によるこの副作用を防止ある
いは軽減できることは重要な意味を持つ。しかし、化学
療法や放射線療法によるこの副作用を軽減させるような
薬物は知られていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記一般式Ｉで示されるスパガリン系化合
物（以後、本発明化合物と称する。）を有効成分とする
ことを特徴とする放射線又は薬物での骨髄細胞傷害によ
る副作用軽減剤に関する。

即ちより詳しくは、一般式Ｉ NH₂−Ｃ（＝NH）−NH−R₁−R₂−CONH−R₃−CONH− （CH₂）_４−NH−（CH₂）_３−NH−Ｘ〔式中R₁は−（CH₂）_４−，−（CH₂）_６−，を示し、 R₂は−（CH₂）_２−，又は−CH＝CH−を示し、R₃は−C
H（OH）−，−CH（OMe）−，−CH₂−，−CH（CH₂OH）−
（立体配置はＳ配置を示す。）又は−（CH₂）ｍ−CH（O
H）−（CH₂）ｎ−（ｍは0,1又は２の整数、ｎは１また
は２の整数）を、又、Ｘは水素原子又はアミノ酸のカル
ボキシル基から水酸基を除去した基を示す。〕で表されるスパガリン系化合物及びその薬理学上許容さ
れる塩を有効成分とすることを特徴とする放射線又は薬
物での骨髄細胞傷害による副作用軽減剤に関する。

上記一般式Ｉにおいて有効成分として望ましい化合物
としては、R₁が−（CH₂）_４−又は−（CH₂）_６−を示
し、R₂が−（CH₂）_２−を示すとき、R₃は−CH（OH）
−，−CH（OCH₃）−，−CH₂−又は−CH（CH₂−OH）〔立
体配置はＳ配置を示す。〕を示し、Ｘは水素原子を示
す。又、R₃が−CH（OH）−以外の基のとき、Ｘはアミノ
酸のカルボキシル基から水酸基を除去した基を示しても
よい。

更に、R₁がを示し、 R₂が−（CH₂）_２−を示すとき、R₃は−CH₂−又は−CH
（CH₂−OH）〔立体配置はＳ配置を示す。〕を示し、Ｘ
はアミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除去した基を
示してもよい。

次いで、R₁が−（CH₂）_４−又は−（CH₂）_６−を示し
R₂が−CH＝CH−（トランス型）を示すとき、R₃は−CH
（OH）−又は−CH（OCH₃）−を示す化合物などがあげら
れる。

本発明の有効成分として用いられる化合物を具体的に
示すと、例えば次頁の表１のような化合物をあげること
ができる。

但し表中、PhGはC₆H₅−CH（NH₂）−CO−を、Leuは（C
H₃）₂CH−CH₂−CH（NH₂）−CO−を、PheはC₆H₅−CH₂−C
H（NH₂）−CO−を、Leu−Leuはを示すが、それらの立体配置はD,L又はDL及びそれらの
組み合わせを示す。

一般式Ｉの化合物は酸と塩を形成するが、塩を形成す
るための酸としては、薬理学上許容されるものであれば
無機酸、有機酸のいづれでもよい。無機酸としては例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などが好ましく、有機酸とし
ては例えば酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、
ベンゼンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、メタン
スルフォン酸、エタンスルフォン酸、プロパンスルフォ
ン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが好ましい。

例示化合物は特開昭58−62152号、特開昭59−42356
号、特開昭59−76046号、特開昭60−185758号及び特開
昭63−45247号公報にそれぞれ記載されており、公知の
方法で合成できる。本発明化合物が放射線又は薬物によ
る副作用軽減剤として用いられる場合は、単独又は賦形
剤あるいは担体と混合して、注射剤、経口剤、又は座薬
などとして投与される。

賦形剤あるいは担体としては薬剤学的に許容されるも
のが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法に
よって異なる。例えば液状担体として水、アルコール類
もしくは大豆油、オリーブ油、ミネラル油等の動植物
油、又は合成油が用いられる。固体担体としてマルトー
ス、シュークロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。

注射剤の場合は溶解液は生理食塩液、各種緩衝液、グ
ルコース、イノシトール、マンニトール、ラクトースな
どの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリ
コール等のグリコール類が望ましい。又、イノシトー
ル、マンニトール、ラクトース、シュークロース等の糖
類、フエニルアラニン等のアミノ酸等の賦形剤とともに
凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩液、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸溶液等静脈投与用液体に溶解させて投与す
ることも出来る。

製剤中における本発明化合物の含量は製剤により異な
るが、通常約0.1〜100重量％好ましくは約１〜98重量％
である。例えば注射液の場合には、通常約0.1〜30重量
％、好ましくは約１〜10重量％の有効成分を含むように
することが望ましい。経口投与する場合には前記固体担
体もしくは液状担体とともに、錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、液剤、ドライシロッズ剤等の形態で用いら
れる。カプセル、錠剤、粉剤、顆粒は一般に５〜100重
量％、好ましくは25〜98重量％の有効成分を含む。

投与量は患者の年令、体重、性別、症状、治療目的等
により決定されるが、一般に非経口投与で１〜100mg/kg
/日、経口投与で５〜1000mg/kg/日である。

〔本発明化合物の効果〕

発明者らは本化合物の生理活性について鋭意検討した
結果、本発明化合物が制癌剤の副作用を減弱させること
を明らかにした。更に、本発明化合物の放射線障害に対
する防護効果を試験したところ、本発明化合物を前投与
したマウスは致死線量の放射線照射に対して抵抗性を示
した。

以上の結果は本発明化合物が制癌剤や放射線による臓
器障害の軽減剤として有用であることを意味する。

次いで、本発明化合物の効果試験についてより具体的
に説明する。

試験例1. 制癌剤の脾コロニー形成細胞殺作用に対する
本発明化合物の抑制効果化合物１（6mg/kg）あるいは生理食塩液を雌性C3Hマ
ウスに７日間、連日腹腔内投与した。各種の制癌剤は最
終投与日に１回静脈内注射した。最終投与の翌日に骨髄
細胞を採取し、950radのＸ線を全身照射した同系マウス
に１×10⁵個あるいは、５×10⁴個の骨髄細胞を静脈内注
射した。骨髄細胞移入後７日目に脾臓をブアン液にて固
定し、脾臓表面のコロニー数を計測した。表２に示すよ
うに、化合物１は全ての制癌剤の脾コロニー形成細胞殺
作用を有意に抑制した。

試験例2. 本発明化合物の放射線防護効果化合物１（6mg/kg）を雌性CBAマウスに３〜７日間、
連日腹腔内投与した。対照群には生理食塩液を腹腔内投
与した。

化合物１最終投与の翌日、850radのＸ線全身照射を行
った。

表３に示すように、化合物１投与群では全ての投与ス
ケジュールにおいて有意な延命が見られた。

試験例3. 本発明化合物の放射線防護効果化合物１（12mg/kg）をBALB/Cマウス（♂７〜８週
令）に１〜５日間、連日腹腔内投与した。対照群には生
理食塩液を腹腔内投与した。化合物１最終投与の翌日、
750radのＸ線全身照射を行った。

その結果を第３表に示す。

以下、本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例1. 化合物１の塩酸塩30重量部に対し注射用蒸留水を加
え、全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフィルタ
ーGSタイプを用いて除菌濾過する。この濾液2gを10mlの
バイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルに化合物１の
塩酸塩30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。

実施例2. 化合物２の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶セルロ
ース330部及びヒドロキシプロピルセルロース20部をよ
く混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクター）を
用いて圧縮し、破砕して16メッシュ〜60メッシュの間に
入るよう篩過し、顆粒とした。

実施例3. 化合物22の塩酸塩30重量部、乳糖結晶120部、結晶セ
ルロース147部及びステアリン酸マグネシウム３部を、
Ｖ型混合機で混ぜあわせたのち打錠し、１錠300mgの錠
剤を得た。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ NH₂−Ｃ（＝NH）−NH−R₁−R₂−CONH−R₃−CONH− （CH₂）_４−NH−（CH₂）_３−NH−Ｘ〔式中R₁は−（CH₂）_４−，−（CH₂）_６−，を示し、 R₂は−（CH₂）_２−，又は−CH＝CH−を示し、R₃は −CH（OH）−，−CH（OMe）−，−CH₂−， −CH（CH₂OH）−（立体配置はＳ配置を示す。）又は −（CH₂）ｍ−CH（OH）−（CH₂）ｎ−（ｍは0,1又は２
の整数、ｎは１又は２の整数）を、又、Ｘは水素原子又
はアミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除去した基を
示す。〕で表されるスパガリ系化合物及びその薬理学上
許容される塩を有効成分とすることを特徴とする放射線
又は薬物での骨髄細胞傷害による副作用軽減剤