CN110128507A - 一种棘白菌素b母核或其盐的水合物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度棘白菌素B母核或其盐的水合物,该水合物中水的质量百分含量在7.0%~31.0%范围时,具有良好稳定性。另一方面,本发明还公开了棘白菌素B母或其盐的水合物的制备方法和用途。
Description
本申请是申请日为2014年12月05日,申请人为“重庆乾泰生物医药有限公司”,发明名称为“一种棘白菌素B母核或其盐的水合物及制备方法和用途”,申请号为201410731097.3的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物组合物,更具体地涉及有良好稳定性的一种具棘白菌素B母核或其盐的水合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来,由于器官移植手术导致免疫抑制剂的大量使用、化疗以及更具侵袭性的医疗方法的应用、艾滋病的蔓延、广谱抗菌药物的滥用等原因,免疫系统受到抑制的人群不断增多,真菌感染的发病率显著升高。真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里,霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人,外科病人以及那些患有HIV感染,血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。
棘球白素作为一类新的抗真菌药物,在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1,3-β糖苷键的形成来抑制真菌,从而更好地减小了对人体的伤害,在高效的同时尽可能的降低了副作用,因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。
阿尼芬净(anidulafungin)(式II所示化合物)是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药,是棘白霉素B的衍生物,由从真菌构巢曲霉产生的环六肽类化合物——棘白菌素B(ECB)合成得到的边链对接而成。该药由美国Vicuron制药公司研制,2004年5月24日通过FDA的临床申请,并于2006年12月在美国首次上市。它是以ECB(如式Ⅲ所示化合物)为前体通过酶解,除掉侧链后得到棘白菌素B母核(ECBN,如式Ⅰ所示化合物),具体方法参见美国专利US4293489、US4293482),ECBN经过化学修饰得到的,具体制备及纯化方法在专利WO9527074、US5541160、WO9508341、EP0561639,JP1994056892,WO9631228A,文献J MedChem 1995,38(17),3271,Semisynthetic chemical modification of theantifungallipopeptidechinocandin B(ECB):Structure-activity studies of thelipophilic andgeometric parameters of polyarylated acyl analogs of ECB(作者Debono,M.;Turner,W.W.;La Grandeur,L.;Burkhardt,F.J.;Nissen,J.S.;Nichols,K.K.;Rodriguez,M.J.;Zweifel,M.J.;Zeckner,D.J.;Gordee,R.S.;et al.)中有公开。
具体路线如下:
本领域众所周知,药物的稳定性与水分含量有着密切的关系。固体药物吸附了水分以后,在表面形成一层液膜,水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。原料药物如氨苄青霉素的水分含量要控制比较低的水平,一般在1%左右。水分含量越高分解速度越快。
而发明人经过大量研究惊奇地发现,棘白菌素B母核或其盐的水合物中水含量对棘白菌素B母核的稳定性有重要影响。更令人意外的是,对于棘白菌素B母核盐酸盐高水分含量不仅没有加速棘白菌素B母核的分解,使棘白菌素B母核稳定性变差,反而有效提高了棘白菌素B母核的稳定性。如上所述,棘白菌素B母核盐酸盐的水分含量低于7.0%时,棘白菌素B母核稳定性明显变差。同时发明人还发现,棘白菌素B母核稳定性与其晶型的种类关系不大,水分含量是决定棘白菌素B母核稳定性至关重要的因素。这是出乎很多人的意料的,也是发明人经过大量的实验研究得出的结论。
因此,本领域迫切需要提供一种具有优异稳定性的棘白菌素B母核盐酸盐的水合物,其更加适合运输保藏。
发明内容
本发明第一方面,提供了一种棘白菌素B母核及其盐的水合物。
本发明第二方面,提供了所述棘白菌素B母核及其盐的水合物的制备方法。
本发明第三方面,提供了所述棘白菌素B母核及其盐的水合物的用途。
第一方面,本发明提供了一种结构如式I所示的棘白菌素B母或其盐的水合物,其中,所述水合物中水的质量百分含量大于7.0%;
在一个具体实施方式中,所述水合物中水分的质量百分含量为7.0%至31.0%;
在进一步的实施方式中,所述水合物中水分的质量百分含量为10.0%至30.0%;
在更优选的实施方式中,所述水合物中水分的质量百分含量为18%~28%;
其中,所述式I所示棘白菌素B母核的盐,是棘白菌素B母核与无机酸或有机酸的加成盐;所述棘白菌素B母核与无机酸加成盐包括,棘白菌素B母核盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐;所述棘白菌素B母核与有机酸加成盐包括棘白菌素B母核甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。所述棘白菌素B母核的盐,结构如下通式II所示:
其中,HA为无机酸或有机酸。
更优选的,所述水合物是结构如下式I-1所示的棘白菌素B母核盐酸盐的水合物,
优选,所述棘白菌素B母核盐酸盐的水合物中水的质量百分含量为18.0%~22.0%。
本发明的第二个方面,提供了一种结构如式I所示的棘白菌素B母核或其盐的水合物的制备方法,包括以下步骤:
(a)将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中,控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH;
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i),使所述棘白菌素B母核或其盐的水合物析出;
(c)将步骤(b)析出的水合物过滤;
(d)真空干燥(c)所得水合物,将固体中水的质量百分含量控制在所述范围。
上述方法中,步骤(a)控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5~5.0范围内,更优选的,步骤(a)控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH在3.5~4.0范围内;例如,采用无机酸或有机酸对含棘白菌素B母核的溶解液的pH进行调节,使其pH在控制范围内;其中所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸;所述有机酸,例如包括但不限于,甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
在进一步的实施方式中,所述有机溶剂(i)选自C1-C4低级醇、四氢呋喃或丙酮。
在另一实施方式中,所述C1-C4低级醇选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
第三方面,一种结构式I所示的棘白菌素B母核或其盐的水合物的用途,其特征在于,用于制备如式II所示化合物:
所示棘白菌素B母核盐酸盐的水合物用于制备式II化合物时,式II化合物的HPLC纯度和合成收率都显著的提高。
更优选的,本发明提供了一种棘白菌素B母核盐酸盐的水合物的制备方法,包括以下步骤:
(a)将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中,用盐酸调节含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5至5.0;
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i),使所述棘白菌素B母核盐酸盐的水合物析出;
(c)将步骤(b)析出的水合物过滤;
(d)真空干燥(c)所得水合物,将固体中水的质量百分含量控制在7.0%至31.0%。
本发明所述方法中,步骤(a)中所述溶解的温度为15~50℃,优选15~35℃;所述有机溶剂(i)的水性溶液中,有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100,优选0.1至10,更优选0.5至3.0;所述溶解液的总体积计,其中含有如式I所示棘白菌素B母核20~450mg/ml,优选100~400mg/ml。
其中,步骤(b)中所述的降温的温度为-30~35℃,优选-10~25℃,更优选-5~20℃,最优的0~5℃;步骤(a)和/或步骤(b)所述有机溶剂(i)选自C1-C4低级醇、四氢呋喃或丙酮;进一步,优选,所述C1-C4低级醇选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
其中,步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于7.0%,更优地控制在10.0-30.0%,最优地控制在18.0%-28.0%。
步骤(c)结晶完全,即可以通过过滤、倾出溶剂、或其他方法,优选通过过滤来分离水合物。可任选的洗涤该水合物,最后在真空的条件下,将含水量在所述范围内的固体水合物。优选,步骤(d)所述水合物中水的质量百分含量控制在15.0%至25.0%。
发明人经过大量实验研究,发现将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂的混合溶液中,含棘白菌素B母核的溶液维持在饱和溶解度附近,这时将溶液的pH控制在规定的范围内,可以得到棘白菌素B母核或其盐(例如盐酸盐)的水合物。更加重要的是,发明人经过大量研究发现,棘白菌素B母核或其盐(尤其是盐酸盐)的水合物中水含量对所形成的水合物的稳定性有重要影响。同时,本制备方法在结晶溶剂的筛选方面做了大量细致的工作,其中在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中或混合溶液中结晶,棘白菌素B母核盐酸盐形成形态优异的晶体,控制其含水量在一定范围内可得到稳定性极佳的棘白菌素B母核盐酸盐。而在像乙腈、乙酸乙酯等溶剂中结晶,棘白菌素B母核盐酸盐形成无定形沉淀,稳定性也会变差,这也是无定形固体物质与晶体物质在物质稳定性的差异所在。但即使是这种无定形固体,当含水量控制在一定的范围内,其稳定性也明显优于其他水分含量时的稳定性。pH控制范围是棘白菌素B母核盐酸盐是否能成为晶体形式,并且提高稳定性的另一个关键参数。
本发明的式I所示棘白菌素B母核或其盐(例如盐酸盐)的水合物稳定性好,便于工业化生产,有利于长期保藏。
发明人通过稳定性试验确定了本发明方法制备的式I所示棘白菌素B母核或其盐,特别是其盐酸盐的水合物具有良好的稳定性。可在25℃下长期保存,同时也很好地解决了原料药的运输难题。
发明人进一步深入研究发现式I所示棘白菌素B母核或其盐的水合物的稳定性与水分的含量有着密切的关系。当水分在7.0%~31.0%时,具有良好的稳定性,可以长期在25℃条件下保存;当水分含量低于7.0%时,产品在0-8℃的条件下长期保存,会发生轻微降解;但产品在25℃的条件下长期保存,产品的稳定性明显降低,产品发生显著降解。
本发明的其他方面优点在于:
1.本发明通过正交试验筛选出最优的制备工艺,产生了预想不到的技术效果,提供了制备稳定性极高的式I化合物或其盐的水合物的方法,且所述方法非常适合规模化生产。
2.本发明的式I所示化合物或其盐的水合物的稳定性优异,显著优于水的质量百分含量小于7.0%的式I所示化合物或其盐及现有技术制备的式I所示化合物。
3.本发明的工艺操作简单,得到的稳定性高的水合物便于运输和保藏,降低了生产成本。
附图说明
图1为实施例2中制备的水合物C在25℃放置6个月后的HPLC图谱;
图2为实施例2中制备的水合物A、B、C、D、E、F在25℃放置6个月后的样品杂质含量;
图3为实施例3中制备的水合物G、H、I在25℃放置6个月后的样品杂质含量;
图4为实施例4中制备的水合物J、K、L在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
具体实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。所述重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
本发明所使用棘白菌素B母核粗品可以使用本领域常规的方法获得,例如但不限于,专利US4293489公开的该化合物的制备方法;也可以通过商业渠道获得。
鉴定和性质
本发明人在获得棘白菌素B母核及其盐的水合物后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
在本发明的一个实施方式中,测定组合物中水的质量百分比,采用本领域通用的检测方法。例如使用Karl Fischer(KF)测定水分含量。
在本发明的另一个实施方式中,采用HPLC测得用本发明方法制备的样品的纯度,以及用于样品的稳定性研究,所述的HPLC检测方法如下:
高效液相色谱仪:岛津
色谱柱:C18 4.6×250mm,5μm
流动相A:0.5%磷酸二氢钾水溶液:乙腈=97:3
流动相B:0.5%磷酸二氢钾水溶液:乙腈=70:30
流速:1.0ml/min;
柱温:30℃;
梯度:
Time(min) | 流动相A/% | 流动相B/% |
0.00 | 100.0 | 0.0 |
25.0 | 100.0 | 0.0 |
40.0 | 0.00 | 100.0 |
41.0 | 100.0 | 0.0 |
55.0 | 100.0 | 0.0 |
实施例1棘白菌素B母核粗品的制备
参照US4293489中描述的方法制备得到式I所示的棘白菌素B母核的粗品。
实施例2制备棘白菌素B母核盐酸盐的水合物A、B、C、D、E、F
40℃下,将10.0g由实施例1制得的式I所示化合物固体粉末,溶于30ml水搅拌30分钟,使式I所示化合物完全溶解。盐酸调节pH至3.5,将溶液冷却降温至10℃~20℃,搅拌20小时,过滤,得到式I-1所示化合物的水合物。在20℃至25℃下,真空干燥式I-1所示化合物的水合物。干燥1小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物A,测得水合物A中水的质量百分比含量为28.9%。剩下样品继续干燥1小时,取样1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物B,测得水合物B中水的质量百分比含量为26.5%。剩下样品继续干燥2小时,取样1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物C,测得C中水的质量百分比含量为18.5%。剩下样品继续干燥1.5小时,取样1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物D,测得水合物D中水的质量百分比含量为13.5%,剩下样品继续干燥3小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物D,测得水合物D中水的质量百分比含量为8.6%。真空干燥箱中放入五氧化二磷,剩下的样品继续干燥2小时,取样1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物F,测得水合物F中水的质量百分比含量为6.3%。
上述所得样品进行稳定性研究。方法如下:分别取水合物A、水合物B、水合物C、水合物D、水合物E、水合物F,密闭置于0-8℃保温放置6个月,以及密闭置于25℃下保温放置6个月,然后分析样品的杂质含量。
水合物C在25℃放置6个月后的HPLC图谱(如附图1所示)的具体数据如下表1:
表1:
名称 | 保留时间(分钟) | 相对保留时间 | 峰面积/% | |
1 | 杂质 | 9.375 | 0.92 | 0.34 |
2 | 化合物Ⅰ | 10.211 | 1.00 | 99.50% |
3 | 杂质 | 23.54 | 2.31 | 0.16 |
。
稳定性结果如下表2所示,水合物A、B、C、D、E和F于25℃放置6个月,样品杂质含量如附图2所示。
表2
实施例3制备棘白菌素B母核盐酸盐的水合物G、H、I(pH值的影响)
取实施例1获得的棘白菌素B(化合物I)的粗品8.75g,加水30ml、甲醇5ml,25~35℃下搅拌溶解,用盐酸调pH至2.2,室温搅拌溶解。将溶液降温至-5~5℃,搅拌10小时,过滤,得到式I-1所示化合物的水合物。在20℃至25℃下,真空干燥式I-1所示化合物的水合物。干燥1小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物G,测得G中水的质量百分比含量为34.8%。剩下样品继续干燥3小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物H,测得H中水的质量百分比含量为16.2%。剩下样品继续干燥4小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物I,测得I中水的质量百分比含量为6.1%。
稳定性结果如下表3所示;水合物G、H和I于25℃放置6个月,样品杂质含量如附图3所示.
表3
实施例4制备棘白菌素B母核盐酸盐的水合物J、K、L(pH值的影响)
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品8.75g,加水30ml、甲醇5ml,25~35℃下搅拌溶解,用盐酸调pH至5.5,室温搅拌溶解。将溶液降温至-5~5℃,搅拌10小时,过滤,得到式I-1所示化合物的水合物。在20℃至25℃下,真空干燥式I-1所示化合物的水合物。干燥1小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物J,测得J中水的质量百分比含量为33.2%。剩下样品继续干燥4小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物K,测得K中水的质量百分比含量为15.2%。剩下样品继续干燥4小时,取水合物1.0g,命名为式I-1所示化合物的水合物L,测得L中水的质量百分比含量为6.3%。
稳定性结果如下表4所示;水合物J、K和L于25℃放置6个月,样品杂质含量如附图4所示.
表4
实施例5棘白菌素B母核的醋酸盐的制备
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品95g,加水300ml、丙酮40ml,室温下机械搅拌溶解后,用冰醋酸调pH约为3.0。室温下搅拌至溶解。降温至0~10℃,搅拌30小时,过滤,滤饼在30℃~40℃下真空干燥至恒重,得棘白菌素B的醋酸盐。
实施例6棘白菌素B母核的醋酸盐的制备
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品49.5g,加水100ml、四氢呋喃10ml,室温下搅拌溶解后,用冰醋酸调pH约为2.5。降温至-10~0℃,搅拌40小时,过滤,滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重,得棘白菌素B的醋酸盐。
实施例7棘白菌素B母核的甲酸盐的制备
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品30g,加水100ml、乙醇20ml,室温下搅拌溶解后,用甲酸调pH约为3.5。降温至-15℃~-5℃,搅拌40小时,过滤,滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重,得棘白菌素B母核甲酸盐。
实施例8棘白菌素B母核的甲磺酸盐的制备
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品36g,加水100ml,室温下搅拌,用甲磺酸调pH约为3.5。降温至-15℃~-5℃,并加入20ml乙醇,搅拌10小时,过滤,滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重,得棘白菌素B母核的甲磺酸盐。
实施例9棘白菌素B母核的酒石酸盐的制备
取实施例1获得的棘白菌素B的粗品36g,加水100ml,室温下搅拌,用酒石酸调pH约为3.0。加入20ml乙醇,搅拌25小时,过滤,滤饼在40℃~50℃下真空干燥至恒重,得式Ⅰ化合物晶体A,水分含量约17.5%。其XRPD图谱与附图1相同、IR图谱与附图2相同。
通过上述实施例可以得出,pH和溶剂的选择对于获得具有高稳定性的水合物具有显著的影响,pH控制在2.5-5.0范围之外或选择本发明以外的溶剂所制备的式I化合物的水合物,其稳定性会显著的下降。但即便如此,式I化合物的水合物在水分含量7.0%-31.0%时稳定性也明显优于水分含量高于31.0%或者低于7.0%的水合物。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
Claims (9)
1.一种结构如式I所示棘白菌素B母核或其盐的水合物,其特征在于,所述水合物为固体;
所述水合物中水的质量百分含量为7.0%至31.0%;
其中,所述式I所示棘白菌素B母核的盐为棘白菌素B母核盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。
2.如权利要求1所述的水合物,其特征在于,所述水合物中水的质量百分含量为10.0%至30.0%。
3.如权利要求1或2所述的水合物,其特征在于,所述水合物是结构如下式I-1所示的棘白菌素B母核盐酸盐的水合物,
4.如权利要求3所述的水合物,其特征在于,所述水合物中水分的质量百分含量为15%~25%。
5.一种如权利要求1所述的水合物的制备方法,包括以下步骤:
(a)将棘白菌素B母核溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中,控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH;
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i),使所述棘白菌素B母核或其盐的水合物析出;
(c)将步骤(b)析出的水合物过滤;
(d)真空干燥(c)所得水合物,将固体中水的质量百分含量控制在所述范围。
6.如权利要求5所述的水合物的制备方法,其特征在于,步骤(a)控制含棘白菌素B母核的溶解液的pH在2.5~5.0范围内。
7.如权利要求5所述的水合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂(i)选自C1-C4低级醇、四氢呋喃或丙酮。
8.如权利要求7所述的水合物的制备方法,其特征在于,所述C1-C4低级醇选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
9.一种结构式I所示的棘白菌素B母核或其盐的水合物的用途,其特征在于,用于制备如式II所示化合物:
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CN116940584A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-10-24 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种无定型阿尼芬净的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1351610A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-05-29 | 伊莱利利公司 | 晶体棘白菌素铵盐的生成和阴离子交换 |
CN102443560A (zh) * | 2010-10-13 | 2012-05-09 | 上海医药工业研究院 | 一种高效转化棘白菌素b的基因工程菌及其制备方法 |
CN102627689A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103374593B (zh) * | 2012-04-13 | 2016-04-20 | 浙江震元制药有限公司 | 微生物发酵将棘白菌素b转化为棘白菌素b母核的方法 |
CN103387606B (zh) * | 2012-05-11 | 2015-05-20 | 浙江震元制药有限公司 | 制备棘白菌素b母核的方法 |
CN104447961B (zh) * | 2013-09-13 | 2018-05-15 | 浙江震元制药有限公司 | 棘白菌素b母核的提取方法 |
-
2014
- 2014-12-05 CN CN201910476922.2A patent/CN110128507A/zh active Pending
- 2014-12-05 CN CN201410731097.3A patent/CN105669839B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1351610A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-05-29 | 伊莱利利公司 | 晶体棘白菌素铵盐的生成和阴离子交换 |
CN102443560A (zh) * | 2010-10-13 | 2012-05-09 | 上海医药工业研究院 | 一种高效转化棘白菌素b的基因工程菌及其制备方法 |
CN102627689A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
常青: "酰胺水解酶基因工程菌的构建及其对棘白菌素B的转化", 《工业微生物》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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