KR20160025573A - 무정형 형태의 다사티닙 염 - Google Patents

무정형 형태의 다사티닙 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일차적으로 다사티닙의 염에 관한 것이며, 여기서 상기 염은 무정형 형태이다. 본원에서 기술되는 염은 바람직하게는 하기 화학식 1의 화합물의 양이온, 및 글루타르산, 니코틴산 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물의 음이온을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환을 치료하기 위하여 상기 염 또는 제약 조성물을 사용하는 것에 관한 몇 가지 측면들에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

무정형 형태의 다사티닙 염 {SALTS OF DASATINIB IN AMORPHOUS FORM}
BMS-354825로도 알려져 있는 다사티닙에 대해서는 WO 특허 공개 제00/62778호 및 U.S. 특허 제6,596,746호에서 개시되었다. 화학적으로 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드인 다사티닙은 하기의 구조로 표시된다:
<화학식 1>
Figure pct00001
다사티닙은 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 사에 의해 생산되는 약물이며, 스프리셀(Sprycel)® (활성 성분으로 다사티닙 1수화물을 함유함)이라는 상표명으로 판매되고 있다. 다사티닙은 이마티닙 치료 후의 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ ALL)에 걸린 환자에서 사용하도록 승인된 경구용 이중 BCR/ABL 및 Src 계열 티로신 키나제 억제제이다.
본 발명은 일차적으로 다사티닙의 염에 관한 것이며, 여기서 상기 염은 무정형 형태이다. 본 발명의 다사티닙 무정형 염은 표준 조건 (300 K, 주변 압력)하에서 고체이며; 통상적으로 제약상 허용되는 산성 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산의 아미드와 형성되며, 일반적으로 무정형 형태를 안정화하고/거나 결정화를 방지하기 위한 텍톤(tecton) 또는 착화제와 같은 추가적인 물질의 존재를 필요로 하지 않는다. 바람직하게는, 상기 염은 다사티닙 니코티네이트, 다사티닙 글루타레이트 및 다사티닙 사카리네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염이다.
본 발명은 또한 상기 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 염의 제조 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 또한 질환을 치료하기 위하여 상기 염 또는 제약 조성물을 사용하는 것에 관한 몇 가지 측면들에 관한 것이다. 이하, 본 발명의 추가적인 세부사항은 물론, 추가적인 측면들이 기술될 것이다.
다사티닙은 60종에 가까운 고체-상태 형태들로 존재하는 것으로 알려져 있는데, 그중 1수화물, 4종의 무수 및 비용매화 형태가 US7491725B2호, US2006/0004067A1호, US7973045B2호 및 WO2010/067374호에 기술되어 있으며, 거기에서는 형태 N-6, T1H1-7, B 및 I로 지칭되고 있다. 다른 형태들 (예컨대 52종의 용매화물)은 WO2007/035874호, US2006/0004067A호, WO2009/053854A2호, US8067423B호, WO2010/062715호 및 CN102030745호에 공지되어 있다. 특히, 특허 출원 WO 2010/062715호에는 용매인 이소소르비드 디메틸 에테르, N,N'-디메틸에틸렌 우레아 및 N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌 우레아가 포함되어 있다. 이소소르비드 디메틸 에테르는 화장품 및 제약 제제에서 사용되고 있다.
WO2007/035874호에서는, 다사티닙 히드로클로라이드와 같은 결정질 형태의 일부 다사티닙 염이 기술된 바 있다.
WO 2010/081443호는 염 형태의 티로신 키나제 억제제를 함유할 수 있는, 알긴산, 펙틴 또는 베타 글루칸과 같은 텍톤(tectone)들과의 티로신 키나제 억제제의 소정 착물들을 제안하고 있다. 문헌 [Research Disclosure 538 of 01 February 2009]은 127 페이지에서 활성 성분의 무정형 형태를 수득하기 위한 일반적인 방법에 대해 기술하고 있다.
제약상 유용한 화합물의 새로운 형태의 발견은 제약 생성물의 성능 프로파일을 향상시키는 기회를 제공한다. 그것은 제제 과학자가 개선된 특징을 갖는 새로운 약물 투약 형태를 설계하는 데에 가용한 물질 보유고를 확장한다. 다사티닙과 같은 활성 제약 성분의 가장 중요한 특징들 중 하나는 종종 수 용해도에 의해 결정되는 생체이용률이다.
다사티닙의 기존 고체 형태는 여전히 물리적은 물론 생물학적 특징들의 개선을 위한 여지를 남기고 있는데, 다사티닙 1수화물의 수 용해도가 매우 저조하기 때문이다. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 다른 유리한 고체 형태를 제공할 필요성이 계속하여 존재한다. 또 다른 목적은 제조, 제제화, 안정성 및 생물학적 효율을 최적화하는 다사티닙의 고체 형태를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 새로운 고체 형태는 용해도, 그의 다형체 구조의 더 낮은 복잡성, 특히 감소된 용매화물 형성 경향, 및/또는 개선된 여과, 건조 및 결정화시 거동과 관련하여 장점을 나타내야 한다.
발명의 개요:
본 발명은 - 지금까지 기술된 바 없는 - 무정형 형태의 다사티닙 염, 즉 각각 다사티닙의 결정질 형태가 실질적으로 없거나 어떠한 결정질 다사티닙도 전혀 함유하지 않는 다사티닙의 고체 염을 제공한다. 따라서, 본 발명의 무정형 염은 통상 주로 화학식 1의 화합물의 양이온 (통상적으로 다사티닙의 양성자화된 형태)과 일반적으로 제약상 허용되는 산성 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산의 아미드에서 선택되는 제2 성분 (통상적으로 그의 탈양성자화된 음이온의 형태)으로 구성되는 무정형 상을 형성한다. 임의의 추가적인 성분이 본 발명의 무정형 염에 함유되고, 그에 따라 그것을 함유하는 무정형 상에서 그의 질량이 대체적으로 본 발명 무정형 염의 질량 미만인 경우; 바람직하게는, 그와 같은 추가의 성분 (예컨대 물) 또는 성분들의 총 질량은 본 발명의 무정형 염을 포함하는 무정형 상 총 질량의 20 중량%를 초과하지 않는다.
바람직하게는, 그와 같은 염은 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)의 양이온, 및 글루타르산, 니코틴산 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물의 음이온을 포함한다:
<화학식 1>
Figure pct00002
본원에서는, 이러한 염을 함유하는 신규한 제약 조성물 및 이와 같은 염의 제조 방법은 물론, 질환을 치료하는 데에 상기 염 또는 조성물을 사용하는 측면들도 기술된다.
상기 염은 바람직하게는 다사티닙 니코티네이트, 다사티닙 글루타레이트 및 다사티닙 사카리네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 각 상대 이온에 대한 화학식 1의 화합물의 양이온의 몰비가 0.5 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 약 1:1이다.
본 발명의 신규 고체 형태는 향상된 용해도, 높은 유리 전이 온도, 우수한 저장 안정성과 관련하여 특히 유리하다.
발명의 상세한 설명:
본 발명은 바람직하게는 결정질 상태가 존재하지 않으며, 통상적으로 제약상 허용되는 산성 유기 화합물, 예컨대 제약상 허용되는 카르복실산 또는 제약상 허용되는 술폰산의 아미드와 형성되는 무정형 형태의 다사티닙 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 염은 주로 다사티닙 양이온과 바람직하게는 제약상 허용되는 카르복실산 및 술폰산의 아미드에서 선택되는 제2 성분의 음이온으로 구성된다. 즉, 본원에서 기술되는 염에는 각각 결정질 형태의 다사티닙이 실질적으로 없거나, 그것이 어떠한 결정질 다사티닙도 전혀 함유하지 않는다.
그것은 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 결정질 형태를 포함한다.
본 발명의 무정형 염에 함유되는 산성 유기 화합물은 보통 카르복실산 및 술폰산의 아미드로 이루어진 군, 바람직하게는 표준 조건 (300 K, 주변 압력)하에서 고체인 상기 군의 종들 중에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 염은 다사티닙 니코티네이트, 다사티닙 글루타레이트 및 다사티닙 사카리네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 염은 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)의 양이온, 및 글루타르산, 니코틴산 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물의 음이온을 포함하거나, 그것으로 구성된다:
<화학식 1>
Figure pct00003
본 발명의 무정형 염에는 일반적으로 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드, 알긴산, 펙틴, 베타 글루칸과 같은 텍톤 또는 착화제가 본질적으로 없다. "텍톤 또는 착화제가 본질적으로 없다"라는 표현은 그것이 대체적으로 3 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 가장 특히는 0.1 중량% 미만의 임의의 텍톤 또는 착화제를 포함한다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 염은 각 유기 산 (즉 글루타르산, 니코틴산 또는 사카린)에 대한 다사티닙의 몰비가 0.5 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 약 1:1인 것을 특징으로 한다.
상기에서 주지된 바와 같이, 본 발명의 무정형 염 및 그에 따라 그로부터 형성되는 무정형 고체는 주로 화학식 1의 화합물의 양이온 (통상적으로 다사티닙의 양성자화된 형태), 및 일반적으로 제약상 허용되는 산성 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산의 아미드에서 선택되는 제2 성분 (이하 염 형성인자로도 지칭됨) (통상적으로 그의 탈양성자화된 음이온의 형태)으로 구성된다. 본원에서, "주로 ~로 구성되다"라는 용어는 화학식 1의 화합물 및 그의 염 형성인자의 80 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95 중량% 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상인 함량을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염은 수용성이며, 25℃ 수중에서의 염의 용해도가 물 ml 당 염 0.01 mg 초과, 바람직하게는 물 ml 당 염 0.1 mg 초과, 특히 물 ml 당 염 1.0 mg 초과인데, 여기서 측정은 바람직하게는 각각 2시간의 교반 및 평형화 후에 수행된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염에는, 8개월 이상, 바람직하게는 10개월 이상, 특히 11개월의 기간 동안의 폐쇄된 유리 바이알에서의 100 kPa 주변 온도, 바람직하게는 25℃에서의 저장 후, 결정질 형태의 다사티닙이 실질적으로 없다. 그것은 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 결정질 형태를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 그것은 어떠한 결정질 다사티닙도 전혀 함유하지 않는다.
바람직하게는, 결정질 물질의 부재 또는 존재 각각이 X-선 분말 회절 (XRD)을 사용하여 측정된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 염은 통상적으로 50℃를 초과하는 높은 유리 전이 온도를 갖는다. 높은 유리 전이 온도는 무정형 고체를 취급하여 물리적 및 화학적 안정성을 증가시키고, 그에 따라 다량의 추가의 성분 (예컨대 중합체, 안정화제, 착화제 등)에 대한 필요성을 제거하거나 감소시키는 것을 더 용이하게 한다. 또한, 저장시 서로 점착되는 입자의 경향이 감소된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염, 특히 다사티닙 니코티네이트, 다사티닙 글루타레이트 및 다사티닙 사카리네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염은 70℃ 이상의 유리 전이 온도를 갖는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염, 특히 다사티닙 사카리네이트는 80℃를 초과하는 유리 전이 온도를 갖는다. 상기 유리 전이 온도는 시차 주사 열량측정법을 사용하여 측정되었을 때의 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 하기의 단계들을 포함하는, (본원에서 기술되는 바와 같은) 본 발명에 따른 염의 수득 방법이다:
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)을 제공하는 단계:
<화학식 1>
Figure pct00004
;
b) 글루타르산, 또는 니코틴산, 또는 사카린을 단계 a)의 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 임의로, 단계 b)의 조성물을 역용매 (예컨대 물)와 혼합하고/거나, 임의로 단계 b)의 조성물을 농축하는 단계;
d) 임의로, 예컨대 냉동-건조, 분무-건조 등에 의해 증발 건조시키는 단계.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물 (단계 a)의 것)과 제2 화합물 (글루타르산, 또는 니코틴산, 또는 사카린) (단계 b)의 것)의 몰비는 0.5 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 약 1:1이다.
단계 b)는 보통 고체 형태로, 또는 일반적으로 물, 알콜, 케톤, 아세테이트 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 이와 같은 적합한 용매들의 혼합물 중 용액으로 글루타르산, 또는 니코틴산, 또는 사카린을 제공하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 a)에서 사용되는 용매는 물, 또는 수 혼화성 유기 용매, 예컨대 알콜 (예컨대 메탄올 또는 특히 에탄올) 또는 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMSO, DMF 또는 NMP, 또는 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 메탄올, 에탄올, 물 또는 접합한 용매들의 혼합물의 사용이다.
단계 a) 및/또는 b)에 따른 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 농축된 용액이다.
단계 a)에서의 다사티닙의 농도는 0.1 내지 약 1000 mg/ml용매, 바람직하게는 5 내지 300 mg/ml의 범위일 수 있다. 단계 b)에서의 글루타르산, 또는 니코틴산, 또는 사카린의 농도는 0.1 내지 약 500 mg/ml용매, 바람직하게는 5 내지 200 mg/ml의 범위일 수 있다.
상기 방법은 바람직하게는 15-120℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직한 방법에서, 단계 a), b) 및/또는 c)는 40-90℃, 특히 50-90℃ 범위의 온도에서 수행된다. 기술적으로 중요한 것은 냉동-건조 단계 d)이며, 통상적으로 -80℃ 내지 실온 미만 범위의 온도에서 수행되는데; 냉동-건조는 보통 추가적인 성분 (예컨대 고체 CO2)의 첨가 없이 수행된다.
다른 세부사항들은 하기 실시예로부터 유추될 수 있다 (예컨대 실시예 1 참조).
본 발명에 따른 염 (본원에서 기술되는 바와 같은 것), 예컨대 다사티닙 글루타레이트 또는 다사티닙 니코티네이트는, 예컨대 각각 결정질인 다사티닙 글루타레이트 또는 다사티닙 니코티에이트를 제공하는 단계, 및 각각 결정질인 다사티닙 글루타레이트 또는 다사티닙 니코티에이트를 각각 무정형인 다사티닙 글루타레이트 또는 다사티닙 니코티에이트로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수도 있다 (세부사항에 대해서는 실시예 2 및 3 참조).
본 발명의 염은 일반적으로 중앙값 크기가 0.1 내지 100 ㎛ 사이, 바람직하게는 1 내지 50 ㎛ 사이, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛ 사이인 통상적인 입자 크기 분포를 갖는 미세 분말로서 수득된다. 이와 같은 입자 크기 범위는 빠른 용해 프로파일을 보장하면서도, 제제화 과정에서의 바람직한 취급 특성을 유지한다.
본 발명 염의 중요한 장점은 극적으로 향상되는 수 용해도이다 (예시적인 데이터에 대해서는 실시예 1 내지 3 참조). 일반적으로, 본 발명의 염은 다사티닙 유리 염기의 용해도에 비해 바람직하게는 2, 바람직하게는 10, 바람직하게는 50, 특히 100 배수 이상, 특히 바람직하게는 500, 특히 약 1000 (이상) 배수 이상 더 큰 수 용해도를 나타낸다. 따라서, 본원에서 기술되는 염은 바람직하게는 공지의 결정질 형태 다사티닙에 비해 더 큰 수 용해도를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 염은 바람직하게는 건조 상태에서의 높은 유리 전이 온도를 특징으로 한다. 따라서, 건조 조건하에서 유지되는 경우, 뛰어난 동역학적 안정성이 기대될 수 있다.
본 발명의 염은 지금까지 알려져 있는 다른 형태의 다사티닙과 동일한 방식으로 제약 조성물에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 염은 순수 활성 성분을 제조하기 위한 중간 또는 개시 물질로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 염, 바람직하게는 상기 본원에서 바람직한 것으로 기술되는 바와 같은 염을 활성 성분으로 포함하며, 바람직하게는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 제약상 허용되는 담체, 및/또는 희석제, 및/또는 추가의 성분, 특히 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 제약 부형제를 추가적으로 포함하는 제약 조성물이다.
조성물 중 염의 양은 제제의 유형, 및 투여 시간 기간 동안의 원하는 투약 처방계획에 따라 달라진다. 각 경구 제제 중 양은 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 1.0 내지 250 mg, 특히 5.0 내지 200 mg일 수 있다. 바람직하게는, 조성물에는 결정질 형태인 다사티닙이 (실질적으로) 없다. 그것은 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 결정질 형태를 포함한다.
경구 제제 (본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물로서의 것)는 캡슐, 정제, 환약 및 구내정과 같은 고체 제제, 또는 액체 현탁액 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 염은 분말, 과립, 현탁액의 형태로 직접 사용될 수 있거나, 또는 성분들을 혼합하고, 임의로 그들을 미세하게 분할한 다음, 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴으로 구성되는 캡슐에 충전하거나, 정제, 환약 또는 구내정으로 압축하거나, 현탁액 중에 현탁하는 것에 의해 다른 제약상 허용되는 성분과 함께 그것이 조합될 수 있다. 환약을 형성시키기 위하여, 압축 후에는 코팅이 적용될 수도 있다.
제약상 허용되는 성분에 대해서는 다양한 유형의 제제에 대하여 잘 알려져 있는데, 예를 들면 결합제, 예컨대 천연 또는 합성 중합체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 감미제 및 기타 향미제, 코팅 물질, 보존제, 염료, 증점제, 아주반트, 항미생물제, 및 다양한 제제 유형용 담체일 수 있다.
결합제의 예는 검 트라가칸트, 아카시아, 전분, 젤라틴, 및 생물학적으로 분해가능한 중합체, 예컨대 디카르복실산, 알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 지방족 히드록실 카르복실산의 단일- 또는 공-폴리에스테르; 디카르복실산, 알킬렌 디아민 및/또는 지방족 아미노 카르복실산의 단일- 또는 공-폴리아미드; 상응하는 폴리에스테르-폴리아미드-공중합체, 폴리무수물, 폴리오르소에스테르, 폴리포스파젠 및 폴리카르보네이트이다. 상기 생물학적으로 분해가능한 중합체들은 선형, 분지형 또는 가교결합형일 수 있다. 구체적인 예로는 폴리-글리콜산, 폴리-락트산 및 폴리-d,l-락티드/글리콜리드가 있다. 중합체의 다른 예는 수용성 중합체, 예컨대 폴리옥사알킬렌 (폴리옥사에틸렌, 폴리옥사프로필렌 및 이들의 혼합 중합체), 폴리-아크릴아미드 및 히드록실알킬화 폴리아크릴아미드, 폴리-말레산 및 그의 에스테르 또는 -아미드, 폴리-아크릴산 및 그의 에스테르 또는 -아미드, 폴리-비닐알콜 및 그의 에스테르 또는 -에테르, 폴리-비닐이미다졸, 폴리-비닐피롤리돈, 및 천연 중합체, 예컨대 키토산, 카라기난 또는 히아루론산이다.
부형제의 예는 포스페이트, 예컨대 디칼슘 포스페이트이다.
붕해제의 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 알긴산이다.
계면활성제는 음이온계, 양이온계, 양쪽성 또는 중성일 수 있다. 계면활성제의 예는 레시틴, 인지질, 옥틸 술페이트, 데실 술페이트, 도데실 술페이트, 테트라데실 술페이트, 헥사데실 술페이트 및 옥타데실 술페이트, Na 올레에이트 또는 Na 카프레이트, 1-아실아미노에탄-2-술폰산, 예컨대 1-옥타노일아미노에탄-2-술폰산, 1-데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-도데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-테트라데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-헥사데카노일아미노에탄-2-술폰산 및 1-옥타데카노일아미노에탄-2-술폰산, 및 타우로콜산 및 타우로데옥시콜산, 담즙산 및 그의 염, 예컨대 콜산, 데옥시콜산 및 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 카프레이트 또는 나트륨 라우레이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 세틸 술페이트, 술페이트화 피마자 오일 및 나트륨 디옥틸-술포숙시네이트, 코카미도프로필베타인 및 라우릴베타인, 지방 알콜, 콜레스테롤, 글리세롤 모노- 또는 -디스테아레이트, 글리세롤 모노- 또는 -디올레에이트 및 글리세롤 모노- 또는 -디팔미테이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트이다.
감미제의 예는 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐이다.
향미제의 예는 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리 또는 오렌지 향미와 같은 과실 향미이다.
코팅 물질의 예는 젤라틴, 왁스, 셸락, 당 또는 생물학적으로 분해가능한 중합체이다.
보존제의 예는 메틸 또는 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 페놀 및 티메로살이다.
아주반트의 예는 방향제이다.
증점제의 예는 합성 중합체, 지방산 및 지방산 염 및 에스테르, 및 지방 알콜이다.
고체 담체의 예는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이다.
본 발명에 따른 제제는 등장화제, 예컨대 당, 완충제 또는 나트륨 클로라이드를 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 수성 환경에서 붕해되어 음용 용액을 제공할 수 있는 발포성 정제 또는 분말로 제제화될 수도 있다.
가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 투약분은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 약학 업계에 잘 알려져 있는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
캡슐 투약분은 물론 젤라틴 또는 다른 통상적인 캡슐화 물질로 구성될 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 함유하게 된다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 장 코팅된 분말 형태는 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등의 물질을 포함하는 코팅을 포함할 수 있는데, 원할 경우, 이들은 적합한 가소제 및/또는 연장제와 함께 사용될 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면상에 코팅을 포함할 수 있거나, 또는 장-코팅을 포함하는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명의 염 및 그의 제제 또는 그를 함유하는 조성물은 각각 주어진 이상을 치료하고/거나 조합 치료법을 제공하는 데에 효과적인 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 염 및 본 발명에 따른 제약 조성물은 BCR/ABL 및 Src 계열 티로신 키나제를 억제할 필요성과 관련된 장애의 효과적인 치료에 유용하다. 본 발명의 염 및 각 제약 조성물은 만성 골수성 백혈병은 물론, 진행성 전립선암의 치료에도 유용하다.
본 발명의 염 및 본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 포유동물에서 Abl 티로신 키나제 억제 효과를 생성시키기 위한, 해당 치료법을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 염은 단일 성분으로서, 또는 다른 고체 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기의 관점에서, 본 발명은 또한 바람직하게는 암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML) 및/또는 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ ALL)의 치료에 사용하기 위한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 염 및 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
하기에서는, 본 발명을 예시하는 선택된 실시예들에 의해 본 발명이 더욱 상세하게 기술될 것이다.
하기의 어디에서 언급되든, 다르게 표시되지 않는 경우, 실온은 22-25℃ 범위의 온도를 나타내며, 백분율은 중량 기준으로 제시된다.
약어:
DSC 시차 주사 열량측정법
DMSO 디메틸 술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
NMR 핵 자기 공명
TG-FTIR 푸리에-변환 적외선 분광측정법과 연계된 열중량측정법
r.h. 상대 습도 (다르게 표시되지 않는 경우, 공기)
TGA 열중량측정법
v/v 부피 기준 부피
wt.% 중량%
PXRD 분말 X-선 회절
기기:
분말 X-선 회절:
측정은 브랙-브렌타노(Bragg-Brentano) 반사 형상구조의 Cu Kα 방사선을 사용하는 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 분말 X-선 회절측정기에 의해 수행된다. 일반적으로, 2θ 값은 ±0.1-0.2° 오차 이내에서 정확하다. 상대적 피크 강도는 결정의 서로 다른 선호 배향으로 인하여 동일 결정질 형태의 상이한 샘플에 대하여 상당히 가변적일 수 있다. 샘플은 편평한 표면을 얻기 위한 약간의 압력 적용이 아닌 다른 어떠한 특별한 처리도 없이 제조된다. 일반적으로, 0.1 mm, 0.5 mm 또는 1.0 mm 깊이의 규소 단일 결정 샘플 홀더가 사용된다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA이다. X-선 회절측정기에는 링크스아이(LynxEye) 검출기가 장착된다. 가변 발산 슬릿(variable divergence slight)은 3° 범위로 사용된다. 단계 크기는 37초의 단계 시간으로 0.02°2θ이다. 측정 동안, 샘플은 0.5 rps로 회전된다.
적외선 분광법과 연계된 열중량측정법 (TG-FTIR):
FT-적외선 분광법과 연계된 열중량측정법은 적외선 분광법에 의해 휘발성 물질을 식별하면서 가열시 주어진 샘플의 질량 손실을 모니터링하는 것을 가능케 하는 잘 알려져 있는 방법이다. 따라서, TG-FTIR은 용매화물 또는 수화물을 식별하기에 적합한 방법이다.
TG-FTIR은 브루커 FT-IR 분광측정기 벡터 22 또는 IFS 28에 연계되어 있는 넷슈 서모-마이크로밸런스(Netzsch Thermo-Microbalance) TG 209에서 수행된다. 측정은 미세 핀홀이 구비된 알루미늄 도가니를 사용하여, 질소 분위기하에 10℃/분의 가열 속도로 25-250℃ 범위에 걸쳐 수행된다.
1H-NMR:
1H-NMR 스펙트럼은 브루커 DPX 300 분광측정기에서 기록된다. 용매: 중수소화-DMSO.
시차 주사 열량측정법:
DSC는 기밀 밀봉된 금 샘플 팬을 사용하는 TA 인스트루먼츠(Instruments) DSC Q2000을 사용하여 수행된다. 가열 속도는 분 당 10℃이다. 샘플은 샘플 팬이 질소하에 폐쇄되기 전에 질소하에 건조된다.
용해도 측정:
용해도 측정은 순수한 물에서 25±2℃로 수행된다. 0.5 mL의 물 중에 약 10 mg의 염을 포함하는 현탁액을 제조하여, 2시간 동안 평형화한 후, 용액 상을 여과 분리하고, HPLC에 의해 시험한다.
HPLC:
HPLC는 UV-vis 검출 장치가 장착된 아길렌트(Agilent) 1100 HPLC 크로마토그래프에서 수행된다. 방법에 대해서는 문헌 [Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R. in Chromatographia 2007, 66(1/2), 95-102]에 기술되어 있다. 사용되는 컬럼 유형은 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18, 250×4.6 mm, 5 ㎛ (FK-CC14)이다. 상기에서 참조된 바와 같은 방법은 55/45의 비로 수성 암모늄 아세테이트/아세트산 및 메탄올을 사용하는 등용매법이다. 적용되는 유량은 분 당 1.0 mL이며, 주사 부피는 20 마이크로리터이고, 검출 파장은 321 nm이다.
용매:
모든 실험에 있어서, 표준 등급의 용매가 사용된다.
[ 실시예 ]
비교 실시예 1: 결정질 다사티닙 사카리네이트 (수화물)의 제조
126 mg의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 46 mg의 사카린을 5 mL의 물에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 70℃로 가열하고, 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 실험 기간 동안 매일 혼합물을 일반적인 초음파 배스에서 약 1분 동안 초음파처리에 적용하였다. 6일 교반 후, 수득되는 현탁액을 여과하고, 실온에서 공기 건조시켰다. 실온에서 건조 후, 수득되는 고체 생성물을 분말 X-선 회절에 의해 특성화했을 때, 하기 표 1에 제시되어 있는 바와 같은 위치에서 피크를 나타내는 도 1 (상부 선 참조)에 나타낸 것과 유사한 PXRD 패턴이 수득되었다. 생성물을 약 60℃/30 mbar에서 1시간 동안 추가적으로 건조시킨 후, H-NMR 분광법, TG-FTIR 및 분말 X-선 회절을 수행하였다. H-NMR은 1:1의 다사티닙 대 사카린 몰비를 나타내며, 표 1에 제시되어 있는 바와 같은 위치에서 피크를 나타내는 도 1에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴이 수득되었다. TG-FTIR은 물 손실에 기인하는 약 2.3 %의 질량 손실을 나타내는데, 이에 따라 고체 물질이 결정질 수화물이라는 것이 추정될 수 있다.
<표 1> 다사티닙 사카리네이트 수화물의 2-세타 각도, d-이격 및 정성적 상대 강도
Figure pct00005
vs = 매우 강함, s = 강함, m = 중간, w = 약함
실시예 1: 무정형 다사티닙 사카리네이트의 제조
126.9 mg의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 45.9 mg의 사카린을 60℃에서 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 60℃에서 대략 1.5시간 이내에 무수 질소 흐름을 사용하여 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃로 1시간 동안 유지하였다. 상기 샘플을 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 저장하고, 다시 50℃/대략 30 mbar에서 17시간 동안 건조시켰다. 약 150 mg의 고체 물질을 수득하여, H-NMR 분광법, DSC 및 분말 X-선 회절에 의해 특성화하였다. H-NMR 분광법은 1:1의 다사티닙 대 사카린 몰비를 나타내었다. 도 1의 하부 선에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴은 어떠한 급격한 반동도 나타내지 않았다. 시차 주사 열량측정법은 무정형 물질의 특징적인 특성인 유리 전이에 기인하는 130℃ 부근에서의 작은 단계를 나타내었다. 유리 전이시의 ΔCp는 약 0.4 J/g/K이며, 융합 엔탈피를 동반한 융점은 발견되지 않았다.
25℃에서 2시간 평형화 후의 수 용해도는 4.6인 것으로 밝혀졌던 최종 pH 값에서 1.33 mg/mL로 측정되었다.
실시예 1에 따른 무정형 다사티닙 사카리네이트를 폐쇄된 유리 바이알에서 11개월 동안 실온으로 저장하였다. 11개월 저장 후 분말 X-선 회절은 무정형 샘플 중에 결정질 물질은 존재하지 않는다는 것을 보여주었다. 실온에서 24개월 저장 후의 PXRD에 의한 동일 계열 추가 샘플의 조사는 동일한 결과를 나타내었다.
비교 실시예 2: 결정질 다사티닙 글루타레이트의 제조
127 mg의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 34 mg의 글루타르산을 60℃에서 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 60℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 60℃에서 대략 2.5시간 이내에 무수 질소 흐름을 사용하여 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃로 1시간 동안 유지하였다. 상기 샘플을 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 저장하였다. H-NMR 분광법은 약 1:1의 다사티닙 대 글루타르산 몰비를 나타내었다. 분말 X-선 회절에 의해 고체 물질을 추가 특성화하였다. 도 2 (상부 선 참조)에 나타낸 수득 PXRD 패턴은 급격한 피크를 나타내었다. PXRD 패턴의 피크 위치들을 하기 표 2에 열거하였다.
<표 2> 다사티닙 글루타레이트의 2-세타 각도, d-이격 및 정성적 상대 강도
Figure pct00006
vs = 매우 강함, s = 강함, m = 중간, w = 약함
실시예 2: 무정형 다사티닙 글루타레이트의 제조
92 mg의 비교 실시예 2에 따른 샘플 결정질 다사티닙 글루타레이트를 0.8 mL의 물에 현탁시키고, 1분 동안 초음파처리한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 1일 이내에 무수 질소 흐름을 사용하여 물을 증발시켰다. 수득된 유리질 물질에, 0.1 mL의 물을 첨가하였다. 샘플을 1분 동안 초음파처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1일 동안 무수 질소 흐름을 사용하여 점착질 물질을 실온에서 건조시킴으로써, 무정형 물질을 수득하였다 (도 2 하부 선 참조).
실시예 2에 따른 무정형 다사티닙 글루타레이트의 샘플을 11개월 동안 실온으로 저장하였다. 11개월 저장 후의 분말 X-선 회절은 무정형 샘플에 결정질 물질은 존재하지 않는다는 것을 보여주었다. PXRD에 의한 실온에서 24개월 저장 후 동일 계열 추가 샘플의 조사는 동일한 결과를 나타내었다.
비교 실시예 3: 결정질 다사티닙 니코티네이트의 제조
127 mg의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 31 mg의 니코틴산을 60℃에서 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 60℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 60℃에서 대략 2.5시간 이내에 무수 질소 흐름을 사용하여 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃로 1시간 동안 유지하였다. 상기 샘플을 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 저장하였다. H-NMR 분광법은 1:1의 다사티닙 대 니코틴산 몰비를 나타내었다. 분말 X-선 회절에 의해 고체 물질을 추가 특성화하였다. 도 3의 상부 선에 나타낸 수득 PXRD 패턴은 급격한 피크를 나타내었다. PXRD 패턴의 피크 위치들을 하기 표 3에 열거하였다.
<표 3> 다사티닙 니코티네이트의 2-세타 각도, d-이격 및 정성적 상대 강도
Figure pct00007
Figure pct00008
vs = 매우 강함, s = 강함, m = 중간, w = 약함
실시예 3: 무정형 다사티닙 니코티네이트의 제조
105 mg의 비교 실시예 3에 따른 샘플 결정질 다사티닙 니코티네이트를 0.8 mL의 물에 현탁시키고, 1분 동안 초음파처리한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 1일 이내에 무수 질소 흐름을 사용하여 물을 증발시켰다. 수득된 유리질 물질에, 0.1 mL의 물을 첨가하였다. 샘플을 1분 동안 초음파처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1일 동안 무수 질소 흐름을 사용하여 생성물을 실온에서 건조시킴으로써, 무정형 물질을 수득하였다 (도 3 하부 선 참조).
실시예 3에 따른 무정형 다사티닙 니코티네이트의 샘플을 11개월 동안 실온으로 저장하였다. 11개월 저장 후의 분말 X-선 회절은 무정형 샘플에 결정질 물질은 존재하지 않는다는 것을 보여주었다.
실시예 4: 무정형 다사티닙 사카리네이트의 제조
2.535 g의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 0.921 g의 사카린을 22 mL 수펠코(Supelco) 바이알에 위치시키고, 10 mL의 에탄올/물 1:1 v/v에 현탁시킨 후, 1분 동안 초음파처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 약간 혼탁한 용액을 자석 교반기로 강하게 교반하면서 대략 5분 이내에 실온에서 80 mL의 물에 첨가하였다. 백색의 현탁액이 형성되었다. 수펠코 바이알을 10 mL의 에탄올/물 1:1 v/v로 세척하고, 세척액을 백색의 현탁액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반한 후, 1 L 유리 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 회전시키면서, 드라이 아이스/2-프로판올 혼합물 중에서 현탁액을 냉동시킴으로써, 냉동된 물질의 박막을 생성시켰다. 물질을 밤새 냉동-건조시켰다 (약 0.4 mbar의 진공). 상기 샘플을 실온/대략 30 mbar에서 15분 동안 건조시키고, 대략 1시간 이내에 60℃까지 단계적으로 가열한 후, 60℃/대략 30 mbar에서 30분 동안 건조시켰다. 산출: 1.689 g. H-NMR 분광법, DSC 및 분말 X-회절에 의해 물질을 특성화하였다. H-NMR 분광법은 1:1의 다사티닙 대 사카린 몰비를 나타내었다. 분말 X-선 회절은 물질이 무정형임을 나타내었다. 시차 주사 열량측정법은 무정형 물질의 특징적인 특성인 유리 전이에 기인하는 약 113℃ 부근에서의 작은 단계를 나타내었다. 유리 전이시의 ΔCp는 약 0.6 J/(gK)이며, 융합 엔탈피를 동반한 융점은 발견되지 않았다.
도면의 간단한 설명:
도 1: 무정형 및 결정질 다사티닙 사카리네이트의 PXRD 패턴
도 2: 무정형 및 결정질 다사티닙 글루타레이트의 PXRD 패턴
도 3: 무정형 및 결정질 다사티닙 니코티네이트의 PXRD 패턴

Claims (15)

  1. 바람직하게는 결정질 상태가 존재하지 않는 무정형 형태인 다사티닙의 염.
  2. 제1항에 있어서, 다사티닙 사카리네이트, 다사티닙 글루타레이트 및 다사티닙 니코티네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 염인 염.
  3. 제2항에 있어서, 다사티닙으로도 알려져 있는 하기 화학식 1의 화합물의 양이온, 및 사카린, 글루타르산 및 니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 화합물의 음이온을 포함하는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00009
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산에 대한 다사티닙의 몰비가 0.5 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 약 1:1인 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 텍톤 또는 착화제, 예컨대 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드, 알긴산, 펙틴, 베타 글루칸이 본질적으로 없으며, 특히 텍톤 또는 착화제, 예컨대 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드, 알긴산, 펙틴, 베타 글루칸을 3 중량% 미만으로 포함하는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성이며, 바람직하게는, 2시간 동안의 평형화 후, 25℃ 수중에서의 염의 용해도가 물 ml 당 염 0.01 mg 초과, 바람직하게는 물 ml 당 염 0.1 mg 초과, 특히 물 ml 당 염 1.0 mg 초과인 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 8개월 이상, 바람직하게는 10개월 이상, 특히 11개월의 기간 동안의 폐쇄된 유리 바이알에서의 주위 조건에서의 저장 후, 결정질 형태의 다사티닙이 실질적으로 없으며, 바람직하게는 어떠한 결정질 다사티닙도 함유하지 않는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 제7항에 있어서, 결정질 물질의 부재 또는 존재 각각이 X-선 분말 회절 (XRD)을 사용하여 측정되는 것인 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 50℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 특히 80℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖는 염.
  10. 제9항에 있어서, 유리 전이 온도가 시차 주사 열량측정법에 의해 측정되는 것인 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염을 활성 성분으로서 포함하며, 바람직하게는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 제약상 허용되는 담체, 및/또는 희석제, 및/또는 추가의 성분을 추가적으로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 조성물 중 무정형 다사티닙 염의 총량이 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 1.0 내지 250 mg, 특히 5.0 내지 200 mg의 범위이며, 바람직하게는 결정질 형태의 다사티닙이 없는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML) 및/또는 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ ALL)의 치료에 사용하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 염 또는 제약 조성물.
  14. a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의, 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)을 제공하는 단계;
    b) 글루타르산, 또는 니코틴산, 또는 특히 사카린을 단계 a)의 혼합물에 첨가하는 단계;
    c) 임의로, 단계 b)의 조성물을 역용매, 예컨대 물과 혼합하고/거나, 임의로 단계 b)의 조성물을 농축하는 단계;
    d) 임의로, 증발 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항, 특히 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염의 수득 방법.
    <화학식 1>
    Figure pct00010
  15. 제14항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물이 물, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 단계 b)에서 수득되는 혼합물을 30 내지 90℃, 특히 50 내지 90℃ 범위의 온도로 가열하거나, 또는 그 온도 범위 내에서 유지시키는 것인 방법.
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