CN102627689A - 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I所示化合物的水合物，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，该水合物中水的质量百分含量大于8％，其具有良好稳定性。并且公开了它们的制备方法和用途。
Figure DSA00000693984800011
式I

Description

一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物组合物，更具体地涉及一种具有良好稳定性的环肽类化合物的水合物的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。
棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。
FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co.，Ltd，Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine)，目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法参见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法参见专利公开WO9611210，WO9857923，WO2004014879。
Figure BSA00000693985100031
具体路线如下：
Figure BSA00000693985100032
本领域众所周知，药物的稳定性与水分含量有着密切的关系。在有关药物稳定性的文献和书籍(例如《药剂学》)中均有报道，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。原料药物如氨苄青霉素的水分含量要控制比较低的水平，一般在1％左右。水分含量越高分解速度越快。
而发明人经过大量研究发现，式I所示化合物的水合物中水含量对式I化合物的稳定性有重要影响。更令人意外的是，对于式I化合物高水分含量不仅没有加速式I化合物的分解，使式I化合物的稳定性变差，反而有效提高了式I化合物的稳定性。如上所述，式I化合物的水分含量低于8％时，式I化合物稳定性明显变差。同时发明人还发现，式I化合物稳定性与其晶型的种类关系不大，水分含量是决定式I化合物稳定性至关重要的因素。这是出乎很多人的意料的，也是发明人经过大量的实验研究得出的结论。
因此，本领域迫切需要提供一种具有优异稳定性的式I所示化合物的水合物，其更加适合运输保藏。
发明内容
一方面，本发明提供一种式I所示化合物的水合物，R表示H或者药学上可接受的能形成加成盐的阳离子，其特征在于，所述水合物中水的质量百分含量大于8.0％；R优选H、钠离子或二异丙基乙胺离子；
式I。
在一个具体实施方式中，所述水的质量百分含量为8％至30％。
在进一步的实施方式中，所述水的质量百分含量为9.5％至28.0％。
在另一实施方式中，所述水合物通过以下步骤制得：
(a)将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I所示化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)得到上述含有式I所示化合物的水合物；
(c)离心或过滤得到该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得水合物，控制固体中水的质量百分含量。
在进一步的实施方式中，所述有机溶剂(i)选自C1-C4的低级醇。
在还要进一步的实施方式中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在2.0-5.0，
在还要进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在3.5-4.5。
在进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量大于8％。
在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为8％至30％。
在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为9.5％至28.0％。
在另一方面，本发明提供制备式I所示化合物的水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I所示化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)得到上述含有式I所示化合物的水合物；
(c)离心或过滤得到该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得水合物，控制水合物中水的质量百分含量。
在进一步的实施方式中，所述有机溶剂(i)选自C1-C4的低级醇。
在还要进一步的实施方式中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在2.0-5.0，
在还要进一步的实施方式中，所述含式I化合物的溶液pH控制在3.5-4.5。
在进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量大于8％。
在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为8％至30％。
在还要进一步的实施方式中，所述控制固体中水的质量百分含量为9.5％至28.0％。
在另一方面，本发明提供上述水合物在制备式II所示化合物中的用途
Figure BSA00000693985100071
在另一方面，本发明提供上述水合物在制备治疗真菌感染的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物中含有上述水合物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供一种制备上述药物组合物的方法，包括：将上述水合物和药学上可接受的载体混合，得到上述药物组合物。
在另一方面，本发明提供上述方法制备得到的水合物。
附图说明
图1为实施例2中的水合物D在25℃放置6个月后的HPLC图谱。
图2为实施例6中的水合物Y在25℃放置6个月后的HPLC图谱。
图3为水合物A、B、C、D和E在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
图4为水合物F、G、H、I和J在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
图5为水合物K、L、M、N和O在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
图6为水合物P、Q、R、S和T在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
图7为水合物U、V、W、X和Y在25℃放置6个月后的样品杂质含量。
具体实施方式
发明人经过大量实验研究，发现将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂的混合溶液中，含式I所示化合物的溶液维持在饱和溶解度附近，这时将溶液的pH控制在规定的范围内，可以得到式I所示化合物的水合物。更加重要的是，式I所示化合物所形成的水合物含有水，而发明人经过大量研究发现，式I所示化合物的水合物中水含量对所形成的水合物的稳定性有重要影响。同时，本制备方法在结晶溶剂的筛选方面做了大量细致的工作，其中在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中或混合溶液中结晶，式I化合物形成形态优异的晶体，控制其含水量在一定范围内可得到稳定性极佳的式I化合物。而在像丙酮、乙腈、乙酸乙酯等溶剂中结晶，式I化合物形成无定形沉淀，稳定性也会变差，这也是无定形固体物质与晶体物质在物质稳定性的差异所在。但即使是这种无定形固体，当含水量控制在一定的范围内，其稳定性也明显优于其他水分含量时的稳定性。pH控制范围是式I化合物是否能成为晶体形式提高稳定性的另一个关键参数，超过pH规定的范围，物质的形态向无定形方向转化。
定义
如本文所用，术语“有效量”是指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径儿制备成各种剂型。这些剂型以下面方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。
本文所用的“式I化合物”，“式I所示化合物”和“如式I所示的化合物”可互换使用，都是指具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000693985100091
其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子。
药学上可接受的盐优选：包括金属盐例如碱金属盐(如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、与有机碱形成的盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己铵盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、二异丙基乙胺盐等)等、有机酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐等；R最优选H、钠离子或二异丙基乙胺离子。
式I所示化合物可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，专利WO9611210报道的该化合物的制备方法；也可以通过商业渠道获得，例如但不限于，如日本藤泽公司。
如本文所用，“C1-C4的低级醇”是指碳原子数量在1-4个的醇类物质。
本发明提到的上述特征，或是实施例提到的特征可以任意组合。本案例说明书的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、或等或相似目的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
制备式I所示化合物的水合物
发明人通过深入研究发现，将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂的混合溶液中，含有式I所示化合物的溶液维持在饱和溶解度附近，这时将溶液的pH控制在规定的范围内，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况、结晶时间等因素，再通过真空干燥的方式均得到一种稳定的式I所示化合物的水合物。
由此，发明人完成了此项发明。
本发明提供了一种稳定的式I所示化合物的水合物，其中水的质量百分含量大于8.0％；更佳的为8.0％-30％；最佳的为9.5％-28％。
本发明提供了一种制备所述的式I所示化合物的水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在水或有机溶剂(i)的水性溶液中，控制溶解液pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选100至400mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至10，优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
一旦结晶完全，即可以通过过滤、倾出溶剂、或其他方法，优选通过过滤来分离水合物。然后可任选洗涤该水合物，最后在真空的条件下，将该水合物干燥得到式I所示化合物的水合物。
在本发明的一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制溶解液pH；
(b)通过降温得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选100至400mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制溶解液pH。
(b)添加有机溶剂(i)得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选50至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至10，优选为1至5。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制溶解液pH。
(b)通过降温，并添加有机溶剂(i)得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选50至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至10，优选为1至5。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制溶解液pH。
(b)通过降温得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选100至400mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制溶解液pH。
(b)添加有机溶剂(i)得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选100至400mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至10，优选为1至5。
其中，步骤(a)和(b)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的水合物：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制溶解液pH。
(b)通过降温，并添加有机溶剂(i)得到式I化合物的水合物；
(c)离心或过滤该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得固体，控制该水合物中水的质量百分含量；
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物10至500mg/ml，优选100至400mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至10，优选为1至5。
其中，步骤(a)和(b)中所述的有机溶剂(i)为C1-C4的低级醇；优选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(d)中固体中水的质量百分含量控制在大于8.0％，更优地控制在8.0％-30％，最优地控制在9.5％-28％。
鉴定和性质
本发明人在获得式I所示化合物的水合物后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
在本发明的一个实施方式中，测定组合物中水的质量百分比，采用本领域通用的检测方法。例如使用Karl Fischer(KF)测定水分含量。
在本发明的另一个实施方式中，采用HPLC测得用本发明方法制备的样品的纯度，以及用于样品的稳定性研究，所述的HPLC检测方法如下：
高效液相色谱仪：Waters 1525-717-2498
色谱柱：ACE 3AQ，150×4.6mm，3μm
流动相：A：1000ml水，10ml甲醇，100l三氟乙酸
B：600ml水，400ml甲醇，100l三氟乙酸(所用试剂为HPLC级，供应商为TEDIA company，inc.)
流速：  0.55ml/min
柱温：  50℃
梯度：
  时间   流动相A   流动相B
  分钟   ％   ％
  0   100   0
  25   100   0
  55   55   45
  56   0   100
  61   0   100
  62   100   0
  70   100   0
进样温度：5℃
检测波长：225nm
式I所示化合物的水合物的稳定性研究
本发明的式I所示化合物的水合物稳定，便于工业化生产，有利于长期保藏。发明人通过稳定性试验确定了本发明方法制备的式I所示化合物的水合物具有良好的稳定性。可在25℃下长期保存，同时也很好地解决了原料药的运输难题。
发明人进一步深入研究发现式I所示化合物的水合物的稳定性与水分的含量有着密切的关系。当水分高于8.0％时，具有良好的稳定性，可以长期在25℃下的条件下保存；
当水分含量低于8.0％时，产品在0-8℃的条件下长期保存，仅发生轻微降解；但产品在25℃的条件下长期保存，产品的稳定性明显降低，产品发生显著降解。
用途
在本发明中，提供式I所示化合物的水合物的用途。一方面，其可用于制备式II所示化合物；合成路线在多个专利，例如WO9611210、US6291680、WO2004014879等中均有报道。
Figure BSA00000693985100171
鉴于此，本发明还可以提供一种药物组合物，它包含式I所示化合物的水合物和药学上可接受的载体。
本发明的主要优点在于：
1.本发明通过对制备条件的反复多次实验，选择了特定的制备条件，产生了预想不到的技术效果，提供了制备稳定性极高的式I化合物水合物的方法，且所述方法非常适合规模化生产。
2.本发明的式I所示化合物的水合物的稳定性优异，显著优于水的质量百分含量小于8.0％的式I所示化合物及现有技术制备的式I所示化合物。
3.本发明的工艺操作简单，得到的稳定性高的水合物便于运输和保藏，降低了生产成本，产生了预料不到的技术效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备化合物I
参照美国专利5376634，实施例1的方法制备制得式I所示化合物的固体粉末153g。其使用Karl Fischer方法测定式I化合物水分含量为3.4％。取上述所得2.0g样品进行稳定性研究。方法如下：密闭置于0-8℃保温放置6个月，以及密闭置于25℃下保温放置6个月，然后分析样品的杂质含量。式I化合物起始杂质含量为2.4％，0-8℃6个月样品的杂质含量为3.0％，25℃6个月样品的杂质含量为4.9％。
实施例2
制备含有式I所示化合物的水合物A、B、C、D、E
50℃下，将7.0g由实施例1制得的式I所示化合物固体粉末，溶于10ml水和8ml正丙醇的混合溶液中，搅拌30分钟，使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至3.5，将溶液冷却至25℃，式I所示化合物的水合物析出，在25℃继续搅拌5小时，使得式I所示化合物的水合物逐渐长大。然后慢慢滴加36ml正丙醇，在25℃继续搅拌2小时，过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物A，测得A中水的质量百分比含量为29.5％。剩下样品继续干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物B，测得B中水的质量百分比含量为27.1％。剩下样品继续干燥3小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物C，测得C中水的质量百分比含量为12.5％。剩下样品继续干燥1.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物D，测得D中水的质量百分比含量为9.5％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下的样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物E，测得E中水的质量百分比含量为6.1％。
上述所得样品进行稳定性研究。方法如下：分别取水合物A、水合物B、水合物C、水合物D、水合物E，密闭置于0-8℃保温放置6个月，以及密闭置于25℃下保温放置6个月，然后分析样品的杂质含量。
水合物D在25℃放置6个月后的HPLC图谱(附图1)的具体数据如下：
  名称   保留时间(分钟)   相对保留时间   峰面积％
  1   杂质   10.87   0.87   0.17
  2   化合物I   12.58   1.00   99.60
  3   杂质   13.56   1.08   0.08
  4   杂质   16.39   1.30   0.07
  5   杂质   24.65   1.97   0.08
稳定性结果如下：
实施例3
制备含有式I所示化合物的水合物F、G、H、I、J
30℃下，将16g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于90ml水溶液中，搅拌2小时，使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至2.0，然后慢慢滴加610ml乙醇，式I所示化合物的水合物析出，将溶液冷却至11℃，11℃下继续搅拌2小时。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物F，测得F中水的质量百分比含量为31.2％。剩下样品继续干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物G，测得G中水的质量百分比含量为26.2％。剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物H，测得H中水的质量百分比含量为14.6％。剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物I，测得I中水的质量百分比含量为8.6％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物J，测得J中水的质量百分比含量为7.2％。
稳定性结果如下：
实施例4
制备含有式I所示化合物的水合物K、L、M、N、O
28℃下，将18g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于50ml水和50ml异丙醇的混合溶液中，搅拌1小时，使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至3.6，将溶液冷却至17℃，式I所示化合物的水合物析出，继续降温至-10℃，搅拌2小时以上。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物K，测得K中水的质量百分比含量为29.5％。剩下样品继续干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物L，测得L中水的质量百分比含量为27.5％。剩下样品继续干燥3小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物M，测得M中水的质量百分比含量为19.8％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物N，测得N中水的质量百分比含量为9.6％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物O，测得O中水的质量百分比含量为4.9％。
稳定性结果如下：
实施例5
制备含有式I所示化合物的水合物P、Q、R、S、T
25℃下，将10.0g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于40ml水和64ml甲醇的混合溶液中，搅拌2小时，使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至3.5，慢慢加甲醇300ml，式I所示化合物的水合物析出，。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物，搅拌2小时。干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物P，测得P中水的质量百分比含量为31.3％。剩下样品继续干燥0.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物Q，测得Q中水的质量百分比含量为27.3％。剩下样品继续干燥3小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物R，测得R中水的质量百分比含量为19.0％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物S，测得S中水的质量百分比含量为9.0％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物T，测得T中水的质量百分比含量为8％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100221
实施例6
制备式含有I所示化合物的水合物U、V、W、X、Y
40℃下，将15g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于50ml水，搅拌使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至4.0，将溶液冷却至22℃，式I所示化合物的水合物析出，再慢慢降温至5℃，5℃下继续搅拌10小时。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物U，测得U中水的质量百分比含量为42.0％。剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物V，测得V中水的质量百分比含量为30.0％。剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物W，测得W中水的质量百分比含量为19.5％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物X，测得X中水的质量百分比含量为9.6％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥2小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物Y，测得Y中水的质量百分比含量为1.9％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100231
水合物Y在25℃放置6个月后的HPLC图谱(附图2)的具体数据如下：
  名称   保留时间(分钟)   相对保留时间   峰面积％
  1   杂质   10.86   0.87   0.17
  2   化合物I   12.56   1.00   97.69
  3   杂质   13.52   1.08   0.08
  4   杂质   16.35   1.30   0.07
  5   杂质   18.01   1.43   0.02
  6   杂质   21.29   1.69   0.04
  7   杂质   21.95   1.74   0.13
  8   杂质   22.59   1.80   0.15
  9   杂质   24.68   1.97   1.65
实施例7
制备式含有I所示化合物的水合物a、b、c
40℃下，将15g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于50ml水，搅拌使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至5.0，将溶液冷却至22℃，式I所示化合物的水合物析出，慢慢加入乙醇150ml，搅拌2小时。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物a，测得a中水的质量百分比含量为42.0％。剩下样品继续干燥3.5小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物b，测得b中水的质量百分比含量为17.5％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥3小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物c，测得c中水的质量百分比含量为6.3％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100241
实施例8
制备式含有I所示化合物的水合物d、e、f
20℃下，将12g由实施例1制得的式I所示化合物，溶于40ml水，搅拌使式I所示化合物完全溶解。冰乙酸调pH至4.5，慢慢加入正丙醇180ml，搅拌2小时，式I所示化合物的水合物析出，继续搅拌2小时以上。过滤，得到式I所示化合物的水合物。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物d，测得d中水的质量百分比含量为31.0％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物e，测得e中水的质量百分比含量为9.2％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物f，测得f中水的质量百分比含量为1.3％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100251
通过上述实施例可以得出，式I化合物的水合物在水分含量在8.0％-30％，具有优异的稳定性。式I化合物的水合物水分含量高于30％或者低于8.0％，式I化合物的水合物稳定性显著下降。
实施例9
制备式含有I所示化合物的水合物g、h、i(pH影响)
30℃下，将12g由实施例1制得的化合物I，溶于60ml水，搅拌溶解。用冰乙酸调pH至1.8，慢慢加入200ml乙醇，化合物I的固体析出。继续搅拌1小时，抽滤。在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物g，测得g中水的质量百分比含量为36.0％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物h，测得h中水的质量百分比含量为14.5％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物i，测得i中水的质量百分比含量为6.3％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100261
实施例10
制备式含有I所示化合物的水合物j、k、l(pH影响)
30℃下，将12g由实施例1制得的化合物I，溶于60ml水，搅拌溶解。用冰乙酸调pH至5.4，慢慢加入200ml乙醇，化合物I的固体析出。继续搅拌1小时，抽滤，在2℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物j，测得j中水的质量百分比含量为35.0％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物k，测得k中水的质量百分比含量为14.1％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物l，测得l中水的质量百分比含量为6.6％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100262
Figure BSA00000693985100271
实施例11
制备式含有I所示化合物的水合物m、n、o(溶剂影响)
20℃下，将4.8g由实施例1制得的化合物I，溶于14ml水，冰乙酸调pH至4.0，搅拌1小时，使化合物I完全溶解。慢慢加入乙腈35ml搅拌两小时有固体析出，继续搅拌2小时。抽滤，在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物m，测得m中水的质量百分比含量为25.0％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物n，测得n中水的质量百分比含量为18.1％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物o，测得o中水的质量百分比含量为10.2％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100272
实施例12
制备式含有I所示化合物的水合物p、q、r(溶剂影响)
18℃下，将4.2g由实施例1制得的化合物I，溶于14ml水，冰乙酸调pH至4.0，搅拌1小时，使化合物I完全溶解。慢慢加入丙酮40ml搅拌两小时有固体析出，继续搅拌2小时。抽滤，在20℃至25℃下，真空干燥式I所示化合物的水合物。干燥1小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物p，测得p中水的质量百分比含量为23.8％。剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物q，测得q中水的质量百分比含量为15.6％。真空干燥箱中放入五氧化二磷，剩下样品继续干燥4小时，取水合物1.0g，命名为式I所示化合物的水合物r，测得r中水的质量百分比含量为7.6％。
稳定性结果如下：
Figure BSA00000693985100281
通过上述实施例可以得出，pH和溶剂的选择对于获得具有高稳定性的水合物具有显著的影响，pH控制在2.0-5.0范围之外或选择本发明以外的溶剂所制备的式I化合物的水合物，其稳定性会显著的下降。但即便如此，式I化合物的水合物在水分含量8.0％-30％时稳定性也明显优于水分含量高于30％或者低于8.0％的水合物。
实施例13
制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
将本申请实施例2获得的含有式I所示化合物的水合物A(1.07mmol，1.00g)溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后直接将60ml乙酸乙酯加入反应液中，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。将该盐溶于丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度为99.35％，收率91.9％。
实施例14
用式I所示化合物的水合物B、C、D、H、N、S制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
分别将本申请实施例2、实施例3、实施例4、实施例5所得到的式I化合物的水合物B、C、D、H、N、S各(1.07mmol，1.00g)溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，各加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢各加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后，每反应液中分别加入60ml乙酸乙酯，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。分别上述所得到盐用丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度结果和合成收率结果见下表。
  水合物  B   C   D   H   N   S
  HPLC纯度％   99.42％   99.44％   99.45％   99.42％   99.32％   99.38％
  合成收率％   93.2％   95.1％   94.5％   98.0％   93.9％   96.5％
比较例1
用式I所示化合物水分含量小于8％的水合物制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
分别将实施例2、实施例3、实施例4、实施例6、实施例7、实施例8所得到的式I化合物的水合物E、J、O、Y、c、f各(1.07mmol，1.00g)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，各加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢各加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后，每反应液中分别加入60ml乙酸乙酯，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。分别上述所得到盐用丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度结果和合成收率结果见下表。
  水合物   E   J   O   Y   c   f
  HPLC纯度％   99.10％   99.04％   99.00％   98.82％   99.12％   98.78％
  合成收率％   87.9％   85.1％   84.5％   88.0％   83.2％   86.7％
通过上述比较例可以得出，式I化合物水分含量小于8％的水合物在制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都有所降低。
比较例2
用式I所示化合物水分含量大于30％的水合物制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
分别将实施例3、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9所得到的式I化合物的水合物F、P、U、a、d、g各(1.07mmol，1.00g)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，各加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢各加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后，每反应液中分别加入60ml乙酸乙酯，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。分别上述所得到盐用丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度结果和合成收率结果见下表。
  水合物   F   P   U   a   d   g
  HPLC纯度％   99.19％   98.99％   99.13％   98.87％   99.06％   98.88％
  合成收率％   83.1％   85.6％   80.5％   81.8％   83.2％   76.7％
通过上述比较例可以得出，式I化合物水分含量大于30％的水合物在制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都有所降低。
比较例3
用实施例1中的式I所示化合物水合物制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
将实施例1获得的含有式I所示化合物的水合物(1.07mmol，1.00g)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后直接将60ml乙酸乙酯加入反应液中，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。将该盐溶于丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度为95.7％，收率75.2％。
通过上述比较例可以得出，用实施例1中的式I所示化合物水合物在制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都显著降低。
实施例15
用式I所示化合物水合物制备式II所示化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
分别将实施例9、实施例10、实施例12所得到的式I化合物的水合物h、i、j、k、q、r各(1.07mmol，1.00g)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，各加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢各加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后，每反应液中分别加入60ml乙酸乙酯，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。分别上述所得到盐用丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度结果和合成收率结果见下表。
水合物 h i j k q r
  HPLC纯度％   97.49％   97.02％   97.03％   97.57％   97.46％   96.88％
  合成收率％   80.1％   76.6％   77.5％   80.0％   80.2％   73.7％
通过上述比较例可以得出，用比较例中的式I所示化合物水合物在制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都显著降低。但式I所示化合物水合物水分含量控制在8.0％-30％时，制备式II化合物的HPLC纯度和合成收率，略好于水分含量控制在8.0％-30％之外时式II化合物的HPLC纯度和合成收率。
实施例16
药物组合物的制备
Figure BSA00000693985100331
将20g乳糖在低于50℃加热下溶于纯水(200ml)。冷却至20℃以下后，向乳糖溶液中加入实施例2获得的含有式I所述化合物的水合物B 2.5g，在温和搅拌下避免产生气泡。在加入2％柠檬酸水溶液(0.95ml)后，向溶液中加入0.4％氢氧化钠水溶液(约24ml)，以调节pH5.5，然后用纯水稀释，产生给定的体积(250ml)。将所得的溶液分装到100个10ml体积的管形瓶中，每个管形瓶2.5ml。用常规方法，用冻干机将各个管形瓶中的溶液冻干，以获得各含25mg含有式I化合物的水合物的冻干组合物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (13)

1.一种式I所示化合物的水合物，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，其特征在于，所述水合物中水的质量百分含量大于8.0％；
Figure FSA00000693985000011
式I。
2.如权利要求2所述的水合物，其特征在于，所述水的质量百分含量为8％至30％。
3.如权利要求3所述的水合物，其特征在于，所述水的质量百分含量为9.5％至28.0％。
4.如权利要求1-3任一所述的水合物，其特征在于，所述水合物通过以下步骤制得：
(a)将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I所示化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)得到上述含有式I所示化合物的水合物；
(c)离心或过滤得到该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得水合物，将固体中水的质量百分含量控制在所述范围。
5.如权利要求4所述的水合物，其特征在于，所述有机溶剂(i)选自C1-C4的低级醇。
6.如权利要求5所述的水合物，其特征在于，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.一种制备式I所示化合物的水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将式I所示化合物溶解在水或与水互溶的有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I所示化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加与水互溶的有机溶剂(i)得到上述含有式I所示化合物的水合物；
(c)离心或过滤得到该水合物；
(d)真空干燥步骤(c)所得水合物，将水合物中水的质量百分含量控制在所述范围。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂(i)选自C1-C4低级醇。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。
10.如权利要求1-6中任一项所述水合物在制备式II所示化合物中的用途
11.如权利要求1-6中任一项所述的水合物在制备治疗真菌感染的药物中的用途。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有如权利要求1-6中任一项所述的水合物和药学上可接受的载体。
13.一种制备如权利要求12所述药物组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括：将权利要求1-6中任一项所述的水合物和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求12所述的药物组合物。
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