CN103408635B - 一种合成米伐木肽的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成米伐木肽的方法。本发明基于固相合成的方法，首先让氨基树脂与Fmoc-D-Glu（OPG）-OH上的羧基偶联，而后按先后顺序将Fmoc-L-Ala-OH、保护N-乙酰胞壁酸、H-L-Ala-OPG、脑磷脂进行酰化反应逐个偶联，随后裂解除去氨基树脂，形成米伐木肽。本发明提供了一种基于固相合成原理的米伐木肽合成方法，本发明所述方法最终制备的产品纯度大于99%，总收率大于70%，并且该方法操作简单，合成周期短，成本低，利于作为米伐木肽的大规模生产。

Description

一种合成米伐木肽的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种合成米伐木肽的方法。
背景技术
米伐木肽，英文名为mifamurtide，分子式为C59H109N6O19P，主要用于治疗非转移性可切除的骨肉瘤（少见但主要造成儿童和青年死亡的骨瘤），其结构式如下：
米伐木肽通过刺激诸如巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞。目前，上市的米伐木肽注射剂制成球形脂质体，囊泡内是胞壁酰三肽（MTP）。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完米伐木肽，MTP刺激的巨噬细胞，尤其是在肝、脾和肺内的巨噬细胞就会去寻找肿瘤并杀灭之。
米伐木肽注射剂获准上市基于Ⅲ期临床研究结果。台湾国立癌症研究所（NCI）建立的协作组，由儿童肿瘤组（COG）进行研究，完成本品治疗骨肉瘤最大研究课题在册的患者约800例。研究评价了米伐木肽与3-4种辅助化疗药（顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、有或无异环磷酰胺）联合用药的结果。研究显示，米伐木肽与化学药物联合使用可使死亡率降低约30%，78%经治疗的患者存活长达6年以上。
目前，米伐木肽普遍依靠全液相合成，相关文献（Drugs Fut1989,14,(3):220）公开了全液相合成米伐木肽的技术路线，但是采用全液相合成的缺点在于合成中需要对中间体进行提纯，步骤繁琐、耗时较长，而且全液相合成的总收率小于30%，这些问题一直是影响米伐木肽生产效率的主要因素。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成米伐木肽的方法，使得本发明所述方法能够提高其总收率，同时减少制备步骤。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种合成米伐木肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、在偶联剂的作用下，氨基树脂上的氨基和Fmoc-D-Glu（OPG）-OH的主链羧基进行酰化反应，生成式1化合物；
步骤2、脱除式1化合物的Fmoc保护基，在偶联剂的作用下，与Fmoc-L-Ala-OH进行酰化反应，生成式2化合物；
步骤3、脱除式2化合物的Fmoc保护基，在偶联剂的作用下，与式3化合物进行酰化反应，生成式4化合物；
步骤4、脱除式4化合物的PG保护基，在偶联剂的作用下，与H-L-Ala-OPG进行酰化反应，生成式5化合物；
步骤5、脱除式5化合物的PG保护基，在偶联剂的作用下，与脑磷脂上的氨基进行酰化反应，生成式6化合物，然后加入裂解液脱去氨基树脂生成式7化合物；
步骤6、式7化合物脱除苄基得到米伐木肽；
详细合成路线图参见图1。
本发明所述各保护基是在涉及氨基酸合成领域常用的保护氨基酸主链以及侧链上氨基、羧基、巯基等干扰合成的基团的保护基团，防止氨基、羧基、巯基等在制备目标产物过程中发生反应，生成杂质，对于本发明中需要保护侧链或主链的氨基酸来说，本领域技术人员公知其侧链结构以及知晓采用常用保护基来保护氨基酸侧链上的氨基、羧基、巯基等基团，其中，所述Fmoc为氨基保护基；所述PG为羧基保护基，为Allyl或Dmab；所述Resin为氨基树脂。
Fmoc-D-Glu（OPG）-OH是指在N端偶联有Fmoc保护基、在侧链羧基位置偶联有PG保护基的D-Glu；Fmoc-L-Ala-OH是指在N端氨基处偶联有Fmoc保护基的L-Ala；H-L-Ala-OPG是指在C端羧基处偶联有PG保护基的L-Ala；上述简式表示为本领域常用形式。
作为优选，步骤1所述氨基树脂为0.1-1.0mmol/g替代度的Rink amide树脂、Rink amide AM树脂或Rink amide MBHA树脂，更优选为0.4-0.8mmol/g替代度的Rink amide树脂、Rink amide AM树脂或Rink amide MBHA树脂，最优选为0.6-0.7mmol/g替代度的Rink amide树脂、Rink amide AM树脂或Rinkamide MBHA树脂。
本发明针对现有米伐木肽全液相制备方法较为繁琐、收率较低的问题，基于固相合成的方法，首先让固相载体（即氨基树脂）与Fmoc-D-Glu（OPG）-OH上的羧基偶联，而后按先后顺序将Fmoc-L-Ala-OH、式3化合物（即PNAM，保护N-乙酰胞壁酸）、H-L-Ala-OPG、脑磷脂进行酰化反应逐个偶联，随后裂解除去氨基树脂（将氨基树脂上的氨基保留在米伐木肽上），形成米伐木肽，明显的减少了合成步骤，而且收率提高至70%以上。
本发明在合成过程中采用的式3化合物即PNAM，保护N-乙酰胞壁酸，其合成方法可参照文献[Gross,P.H.;Rimpler,M.,Liebigs Ann.Chem..,1986,1,35-47]记载的方法合成。本发明采用的脑磷脂的结构式如下：
作为优选，本发明步骤1至步骤5所述偶联剂为DIPCDI和化合物A的混合物，或者为DIPCDI、化合物A和化合物B的混合物，所述化合物A为HOBt或HOAt，所述化合物B为PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU或TBTU。
作为优选，上述偶联剂之间的摩尔比如下：
DIPCDI：化合物A：化合物B的摩尔比为2.0:1.1:1.0；
DIPCDI：化合物A的摩尔比为1.2:1.1。
进一步优选地，偶联剂为DIPCDI和HOBt。
在本发明的合成过程中，后续加入的保护氨基酸、PNAM以及脑磷脂（统称待加物质）和前述已经合成的化合物的摩尔比优选为2.5-5:1，所述待加物质和偶联剂的摩尔比优选为：
DIPCDI：化合物A：化合物B：待加物质的摩尔比为2.0:1.1:1.0:1.0；
DIPCDI：化合物A：待加物质的摩尔比为1.2:1.1:1.0。
作为优选，本发明各酰化反应中的溶剂为DMF、DCM、二氯乙烷或N-甲基吡咯烷酮，进一步优选的，步骤1-3中溶剂为DMF，步骤4-5中溶剂为DCM。
作为优选，步骤1至步骤3所述脱除Fmoc保护基采用DBLK进行脱除所述DBLK即为体积比哌啶：DMF为1:4的混合溶液。除此之外，本领域技术人员还可以采用其他脱除Fmoc保护基的方法。
作为优选，步骤4和步骤5所述脱除PG保护基采用摩尔比苯硅烷：Pd（PPh3）4为12-20:0.24的混合脱除剂或者采用水合肼体积百分含量为2%的DMF溶液，所述水合肼体积百分含量为2%的DMF溶液即用DMF配制成水合肼体积百分比为2%的混合溶液。其中，当PG为Allyl时，采用苯硅烷和Pd（PPh3）4混合脱除剂，当PG为Dmab时，采用水合肼体积百分含量为2%的DMF溶液。
作为优选，步骤6所述裂解液为体积比TFA:H2O为95:5的混合裂解液。
作为优选，步骤6具体为：
式7化合物用良性溶剂溶解后，通过钯碳催化、氢解脱除苄基得到米伐木肽，所述良性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
在本发明合成工序之后，即步骤6之后，还包括纯化工序，用良性溶剂将制得的米伐木肽溶解，然后加入不良溶剂析出晶体，所得晶体即为纯化后的米伐木肽，所述良性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇，所述不良溶剂为石油醚、正己烷或醚类溶剂。
按照本发明所述方法合成的米伐木肽和现有技术相比（即背景技术中提到的合成工艺），收率由不到30%提高至70%以上，而且大大减少了制备工序，无需纯化中间体，方法简便。
由以上技术方案可知，本发明提供了一种基于固相合成原理的米伐木肽合成方法，本发明所述方法最终制备的的产品纯度大于99%，总收率大于70%，并且该方法操作简单，合成周期短，成本低，利于作为米伐木肽的大规模生产。
附图说明
图1所示为本发明合成方法的合成路线图；图中所示R、S为结构式中的顺、反式表示方式。
具体实施方式
本发明公开了一种合成米伐木肽的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明具体实施方式中，保护氨基酸均可通过市售获得，本发明中的保护氨基酸购自于吉尔生化有限公司，所用氨基树脂购自于天津南开和成有限公司，申请文件中所用英文缩写对应的中文含义见表1。
表1英文缩写释义
在实际的合成过程中，对于氨基树脂的溶胀、洗涤等操作菌壳采用本领域常规的做法，本发明在实施方案中采用DMF进行溶胀和洗涤。
本发明是基于固相合成原理的方法，在实际的合成过程中需要采用固相反应柱作为反应平台，但其只是提供一个反应的场所，并不对本发明反应实质带来影响。本发明对固相反应柱无特别限制，可为实现反应的任意固相反应柱。此外，酰化反应的时间通常为1.5-4小时，优选2-3小时；压力优选为常压，也可在适当提高或降低的压力下进行；温度优选为室温（即20±5℃），也可在适当提高或降低的温度下进行。
对于最后的纯化，如果上步制得是米伐木肽的溶液，需要先加入不良溶剂析出，而后加入良性溶剂溶解，再加入一次不良溶剂析晶。如果上步制得的是米伐木肽的固体，则可先加入良性溶剂溶解，再加入不良溶剂析晶纯化。无论哪一种情况均和本发明提供的纯化方案核心思想是一致的。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.103mmol/g的Rink Amide-AM树脂20g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取2.45g(6mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和0.89g(6.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.2mL(7.2mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取1.9g(6mmol)Fmoc-L-Ala-OH和0.89g(6.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.2mL(7.2mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取2.83g(6mmol)PNAM（式3化合物）和0.89g(6.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.2mL(7.2mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入60ml DCM和3.2g(30mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.6g(0.5mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取0.89g(6.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.2mL(7.2mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入0.77g(6mmol)H-Ala-OAllyl室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入60ml DCM和12.6g(120mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.6g(0.5mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取0.89g(6.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.2mL(7.2mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入4.15g(6mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物22.12克，树脂增重率72.0%。
实施例2：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.412mmol/g的Rink Amide-AM树脂20g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取10.2g(25mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和4.05g(30mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入5.2mL(32.5mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取7.8g(25mmol)Fmoc-L-Ala-OH和4.05g(30mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入5.2mL(32.5mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取11.8g(25mmol)PNAM（式3化合物）和4.05g(30mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入5.2mL(32.5mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入60ml DCM和12.6g(120mmol)苯硅烷反应3min后,加入2.31g(2.0mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取4.05g(30mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入5.2mL(32.5mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入3.2g(25mmol)H-Ala-OAllyl室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入60ml DCM和12.6g(120mmol)苯硅烷反应3min后,加入2.31g(2.0mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取4.05g(30mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入5.2mL(32.5mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入17.3g(25mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物30.33克，树脂增重率87.6%。
实施例3：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.536mmol/g的Rink Amide-MBHA树脂10g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取6.53g(16mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和2.43g(18mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.1mL(19mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取5.0g(16mmol)Fmoc-L-Ala-OH和2.43g(18mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.1mL(19mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取7.55g(16mmol)PNAM（式3化合物）和2.43g(18mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.1mL(19mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入40ml DCM和8.4g(80mmol)苯硅烷反应3min后,加入1.50g(1.3mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取2.43g(18mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.1mL(19mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入6.42g(16mmol)H-Ala-ODmab室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DMF洗涤树脂6次。称取2.43g(18mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.1mL(19mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入11.1g(16mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物16.87克，树脂增重率89.5%。
实施例4：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.602mmol/g的Rink Amide树脂10g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取12.26g(18mmol)Fmoc-D-Glu(ODmab)-OH和2.7g(20mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.5mL(22mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取5.62g(18mmol)Fmoc-L-Ala-OH和2.7g(20mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.5mL(22mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取8.50g(18mmol)PNAM（式3化合物）和2.7g(20mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.5mL(22mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DMF洗涤树脂6次。称取2.7g(20mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.5mL(22mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入7.22g(18mmol)H-Ala-ODmab室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DMF洗涤树脂6次。称取2.7g(20mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入3.5mL(22mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入12.5g(18mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物17.84克，树脂增重率91.0%。
实施例5：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.602mmol/g的Rink Amide树脂5g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取3.67g(9mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和1.35g(10mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.8mL(11mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取2.81g(9mmol)Fmoc-L-Ala-OH和1.35g(10mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.8mL(11mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取4.25g(9mmol)PNAM（式3化合物）和1.35g(10mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.8mL(11mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入20ml DCM和4.73g(45mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.81g(0.7mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.35g(10mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.8mL(11mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入1.15g(9mmol)H-Ala-OAllyl室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入20ml DCM和4.73g(45mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.81g(0.7mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.35g(10mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入1.8mL(11mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入6.3g(9mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物8.91克，树脂增重率90.7%。
实施例6：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.698mmol/g的Rink Amide树脂5g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取4.28g(10.5mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和1.56g(11.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.0mL(12.6mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取3.28g(10.5mmol)Fmoc-L-Ala-OH和1.56g(11.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.0mL(12.6mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取4.96g(10.5mmol)PNAM（式3化合物）和1.56g(11.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.0mL(12.6mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入20ml DCM和6.3g(60mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.93g(0.8mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.56g(11.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.0mL(12.6mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入4.2g(10.5mmol)H-Ala-ODmab室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DMF洗涤树脂6次。称取1.56g(11.6mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.0mL(12.6mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入7.27g(10.5mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物9.45克，树脂增重率89.0%。
实施例7：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.711mmol/g的Rink Amide-AM树脂5g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取7.29g(10.7mmol)Fmoc-D-Glu(ODmab)-OH和1.62g(12mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.1mL(13mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取3.43g(11mmol)Fmoc-L-Ala-OH和1.62g(12mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.1mL(13mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取5.19g(11mmol)PNAM（式3化合物）和1.62g(12mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.1mL(13mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次,加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DMF洗涤树脂6次。称取1.62g(12mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.1mL(13mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入1.41g(11mmol)H-Ala-OAllyl室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入20ml DCM和6.3g(60mmol)苯硅烷反应3min后,加入0.93g(0.8mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.62g(12mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.1mL(13mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入7.61g(11mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物9.58克，树脂增重率90.0%。
实施例8：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为0.806mmol/g的Rink Amide-MBHA树脂5g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取8.24g(12.1mmol)Fmoc-D-Glu(ODmab)-OH和1.80g(13.3mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.3mL(14.5mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取3.78g(12.1mmol)Fmoc-L-Ala-OH和1.80g(13.3mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.3mL(14.5mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取5.71g(12.1mmol)PNAM（式3化合物）和1.80g(13.3mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.3mL(14.5mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.80g(13.3mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.3mL(14.5mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入4.85g(12.1mmol)H-Ala-ODmab室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入2%水合肼/DMF溶液脱保护8min+10min，用DCM洗涤树脂6次。称取1.80g(13.3mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.3mL(14.5mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入8.37g(12.1mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物9.57克，树脂增重率79.2%。
实施例9：式1化合物至式6化合物的合成
1、式1化合物的合成
称取替代度为1.020mmol/g的Rink Amide树脂5g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤6次。称取6.24g(15.3mmol)Fmoc-D-Glu(OAllyl)-OH和2.27g(16.8mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.9mL(18.4mmol)DIPCDI活化3min后，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
2、式2化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取4.77g(15.3mmol)Fmoc-L-Ala-OH和2.27g(16.8mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.9mL(18.4mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
3、式4化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，加入DBLK脱保护6min+8min，用DMF洗涤树脂6次，茚三酮检测树脂有颜色。称取7.22g(15.3mmol)PNAM（式3化合物）和2.27g(16.8mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.9mL(18.4mmol)DIPCDI活化3min后，，将混合液加入到反应柱中，室温反应2小时，以茚三酮检测反应终点（如树脂无色透明则终止反应；如树脂显色则延长反应1小时）。
4、式5化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入30ml DCM和8.4g(80mmol)苯硅烷反应3min后,加入1.39g(1.2mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取2.27g(16.8mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.9mL(18.4mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入1.96g(15.3mmol)H-Ala-OAllyl室温反应2小时。
5、式6化合物的合成
反应结束，用DMF洗涤树脂3次，DCM洗涤树脂6次，加入30ml DCM和8.4g(80mmol)苯硅烷反应3min后,加入1.39g(1.2mmol)四(三苯基膦)钯脱保护30min，用DCM洗涤树脂6次。称取2.27g(16.8mmol)HOBT用DMF溶解，冰水浴下加入2.9mL(18.4mmol)DIPCDI后，将混合液加入到反应柱中活化3min后，加入10.6g(15.3mmol)PE（脑磷脂）室温反应2小时。
偶联结束，树脂收缩抽干，得到式6化合物10.23克，树脂增重率71.6%。
实施例10：式7化合物的合成
将实施例2得到的式6化合物30.33克加入到500ml单口瓶中，加入预先配置好的TFA：H2O=95:5（V:V）300ml，室温反应2小时，过滤树脂，收集滤液。用少量TFA洗涤树脂，合并滤液。将滤液缓慢加入3000ml冰乙醚\石油醚(V:V=1:1)中沉淀。离心，石油醚洗涤5次，减压干燥得到式7化合物9.58克，HPLC纯度83.6%。
实施例11：全保护米伐木肽粗肽的制备
将实施例4得到的式6化合物17.84克加入到250ml单口瓶中，加入预先配置好的TFA：H2O=95:5（V:V）180ml，室温反应2小时，过滤树脂，收集滤液。用少量TFA洗涤树脂，合并滤液。将滤液缓慢加入1800ml冰乙醚\石油醚(V:V=1:1)中沉淀。离心，石油醚洗涤5次，减压干燥得到式7化合物7.42克，HPLC纯度92.5%。
实施例12：全保护米伐木肽粗肽的制备
将实施例6得到的式6化合物9.45克加入到150ml单口瓶中，加入预先配置好的TFA：H2O=95:5（V:V）95ml，室温反应2小时，过滤树脂，收集滤液。用少量TFA洗涤树脂，合并滤液。将滤液缓慢加入950ml冰乙醚\石油醚(V:V=1:1)中沉淀。离心，石油醚洗涤5次，减压干燥得到式7化合物4.21克，HPLC纯度91.7%。
实施例13：全保护米伐木肽粗肽的制备
将实施例8得到的式6化合物9.57克加入到150ml单口瓶中，加入预先配置好的TFA：H2O=95:5（V:V）95ml，室温反应2小时，过滤树脂，收集滤液。用少量TFA洗涤树脂，合并滤液。将滤液缓慢加入950ml冰乙醚\石油醚(V:V=1:1)中沉淀。离心，石油醚洗涤5次，减压干燥得到式7化合物4.03克，HPLC纯度81.6%。
实施例14：米伐木肽粗肽的合成
将实施例11得到的式7化合物7.42克加入到250ml单口瓶中，用150ml甲醇溶解后加入10%钯碳0.4克，常压氢解16小时。反应完毕，滤除钯碳，滤液旋转蒸发浓缩至65ml，即为米伐木肽粗肽溶液。
实施例15：米伐木肽粗肽的合成
将实施例12得到的式7化合物4.21克加入到150ml单口瓶中，用85ml甲醇溶解后加入10%钯碳0.2克，常压氢解16小时。反应完毕，滤除钯碳，滤液旋转蒸发浓缩至37ml，即为米伐木肽粗肽溶液。
实施例16：米伐木肽的制备
将实施例14得到的粗肽溶液65ml,加入1000ml圆底烧瓶中，磁力搅拌下，滴加650ml无水乙醚。滴加完毕，室温静置析晶。过滤，滤饼干燥后，将滤饼再次溶于65ml甲醇。将此甲醇溶液加入1000ml圆底烧瓶中，磁力搅拌下，滴加650ml无水乙醚。滴加完毕，室温静置析晶。过滤，滤饼真空干燥得到米伐木肽5.62g,收率86.5%,纯度99.4%，总收率74.5%
实施例17：米伐木肽的制备
将实施例15得到的粗肽溶液37ml,加入500ml圆底烧瓶中，磁力搅拌下，滴加370ml无水乙醚。滴加完毕，室温静置析晶。过滤，滤饼干燥后，将滤饼再次溶于37ml甲醇。将此甲醇溶液加入500ml圆底烧瓶中，磁力搅拌下，滴加370ml无水乙醚。滴加完毕，室温静置析晶。过滤，滤饼真空干燥得到米伐木肽3.16g,收率85.8%，纯度99.5%，总收率72.2%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种合成米伐木肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、在偶联剂的作用下，氨基树脂上的氨基和Fmoc-D-Glu(OPG)-OH的主链羧基进行酰化反应，生成式1化合物；
步骤2、脱除式1化合物的Fmoc保护基，在偶联剂的作用下，与Fmoc-L-Ala-OH进行酰化反应，生成式2化合物；
步骤3、脱除式2化合物的Fmoc保护基，在偶联剂的作用下，与式3化合物进行酰化反应，生成式4化合物；
步骤4、采用摩尔比苯硅烷：Pd(PPh3)4为12-20:0.24的混合脱除剂或者采用水合肼体积百分含量为2％的DMF溶液脱除式4化合物的PG保护基，在偶联剂的作用下，与H-L-Ala-OPG进行酰化反应，生成式5化合物；
步骤5、采用摩尔比苯硅烷：Pd(PPh3)4为12-20:0.24的混合脱除剂或者采用水合肼体积百分含量为2％的DMF溶液脱除式5化合物的PG保护基，在偶联剂的作用下，与脑磷脂上的氨基进行酰化反应，生成式6化合物，然后加入体积比TFA:H2O为95:5的混合裂解液脱去氨基树脂生成式7化合物；
步骤6、式7化合物脱除苄基得到米伐木肽；
其中，所述Fmoc为氨基保护基；所述PG为羧基保护基，为Allyl或Dmab；所述Resin为氨基树脂；
步骤1至步骤5所述偶联剂为DIPCDI和化合物A的混合物，或者为DIPCDI、化合物A和化合物B的混合物，所述化合物A为HOBt或HOAt，所述化合物B为PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU或TBTU；
所述DIPCDI、化合物A以及化合物B的摩尔比为2.0:1.1:1.0，所述DIPCDI和化合物A的摩尔比为1.2:1.1。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氨基树脂为0.1-1.0mmol/g替代度的Rink amide树脂、Rink amide AM树脂或Rink amide MBHA树脂。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1至步骤5所述酰化反应的溶剂为DMF、DCM、二氯乙烷或N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤6具体为：
式7化合物用良性溶剂溶解后，通过钯碳催化、氢解脱除苄基得到米伐木肽，所述良性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在步骤6之后还包括纯化米伐木肽工序，具体为：
用良性溶剂将制得的米伐木肽溶解，然后加入不良溶剂析出晶体，所得晶体即为纯化后的米伐木肽，所述良性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇，所述不良溶剂为正己烷或醚类溶剂。
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