CN101255139B - 抗肿瘤化合物二酮哌嗪pj147的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，具体包括如下步骤：1)丙甘环二肽的制备；2)4-香叶氧基苯甲醛的制备：将溴代香叶醇、对羟基苯甲醛和无水碳酸钾在无水丙酮中搅拌反应，得到4-香叶氧基苯甲醛；3)二酮哌嗪PJ147的制备：将步骤1)制备的丙甘环二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘环二肽，将其溶于惰性溶剂中，加入步骤2)制备的4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶液，再加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液，室温搅拌反应，反应产物溶于惰性溶液中，加入水合肼去乙酰化，得到二酮哌嗪PJ147。本发明提供的方法与微生物发酵结合提取分离的制备方法比较，具有成本低、产率高等优势，适用于医药工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法。
背景技术
世界卫生组织调查结果表明，恶性肿瘤患者正逐年增加，每年因其死亡人数达600万以上，已经成为仅次于心脑血管病的第二杀手，极大地危害人类的健康。目前化学药物治疗方法仍然是主要的治疗手段。
二酮哌嗪PJ147，化学名(S，Z)-3-((E)-4-((E)-3，7-dimethylocta-2，6-dienyl-oxy)benzylidene)-6-methylpiperazine-2，5-dione，为从海洋真菌Gliocaldium sp.YUP08菌丝体中分离得到的一种结构新颖的抗肿瘤活性化合物，具有很大的开发成为新型抗肿瘤药物的前景。其化学结构以及菌种来源、发酵工艺和提取分离方法已申请专利(申请号200710006650.7)。但由于该化合物在海洋微生物中含量低，目前的制备方法步骤繁琐、耗时，不适合于大规模的制备，迫切需要一种简便的，适合于工业化生产的合成方法。
二酮哌嗪PJ147
二酮哌嗪PJ147结构中包括丙甘环二肽片段和4-香叶氧基苯甲醛片段。环二肽的合成方法是本领域熟知的，专利(申请号200480013249.0)提供了一些参考信息。近年来，有相关专利报道环二肽生物制备方法(申请号200410015840.1)、丝组环二肽(申请号02148817.7)和脯组环二肽(申请号200510109439.9)的合成方法。4-香叶氧基苯甲醛片段的合成未见相关专利，只有其类似物(申请号200510060319.4)的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便的、产率高的二酮哌嗪PJ147的合成方法，以适合于较大规模工业化生产。
本发明中化合物的合成方法主要包括如下步骤：
(1)丙甘环二肽的制备：将丙氨酸甲酯与保护的甘氨酸反应，得到保护的丙甘二肽甲酯，去氨基保护得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流进行环化反应得到丙甘环二肽。反应式如下：
其中氨基保护剂为苄氧羰基琥珀酰亚胺。
(2)4-香叶氧基苯甲醛的制备：将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾加入无水丙酮中，搅拌下缓慢滴加溴代香叶醇，反应一段时间后抽滤，滤液减压蒸出丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用10％氢氧化钾和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，得到4-香叶氧基苯甲醛。反应式如下：
(3)二酮哌嗪PJ147的制备：将步骤(1)制备的丙甘环二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘环二肽，溶于惰性溶剂中，加入步骤(2)制备4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶剂溶液，再滴加叔丁醇钾(t-BuOK)的叔丁醇溶液，搅拌反应一段时间后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到N-乙酰二酮哌嗪PJ147，将其溶于惰性溶剂中，加入水合肼去乙酰化，搅拌反应一段时间后，得白色沉淀，过滤即为二酮哌嗪PJ147。反应式如下：
所述步骤(2)中，溴代香叶醇，对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的较好摩尔比为1∶(0.8-1.2)∶(1-1.5)。
所述步骤(2)中，反应温度为室温-50℃，反应时间为3-10小时。
所述步骤(3)中，惰性溶剂为干燥DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)。
所述步骤(3)中，丙甘环二肽，4-香叶氧基苯甲醛和叔丁醇钾(t-BuOK)的较好摩尔比为1∶(0.8-5)∶(0.8-5)。
所述步骤(3)中，N，N-二乙酰丙甘环二肽和对香叶氧基苯甲醛在催化剂叔丁醇钾存在下反应温度为室温-40℃，反应时间为3-15小时。
所述步骤(3)中，去乙酰化试剂为水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩尔比为1∶(1-200)。
所述步骤(3)中，去乙酰化反应温度为0-100℃，反应时间为1-10小时。
本发明提供的方法与微生物发酵结合提取分离的制备方法比较，具有成本低、产率高等优势，适用于医药工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：丙甘环二肽的制备
将L-丙氨酸甲酯(1.19g，10mmol)、三乙胺(1.01g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入N-苄氧羰基-L-甘氨酸(2.09g，10mmol)和HOBt(1-羟基苯骈三氮唑)(1.35g，10mmol)，冷却至0℃，加入10ml含DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)(2.07g，10mmol)的二氯甲烷溶液，在该温度下搅拌反应4小时，继续室温反应8小时，减压浓缩，将残余物溶于20ml乙酸乙酯中，依稀用20ml 2％盐酸、20ml 5％碳酸氢钠溶液和20ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，用乙酸乙酯-石油醚-乙醚重结晶得到保护的丙甘肽甲酯(N-苄氧羰基-L-甘-L-丙-OCH3)2.82g。将N-苄氧羰基-L-甘-L-丙-OCH3溶于甲醇(100ml)中，加20mg10％钯碳并通氢气在室温下反应10小时，过滤，加热回流60小时，减压浓缩，得到丙甘环二肽1.09g，产率为85％，经核磁共振谱确定，证明所得产物正确。
实施例2：4-香叶氧基苯甲醛的制备
将对羟基苯甲醛(3.32g，27mmol)、无水碳酸钾(4.42g，32mmol)溶于10ml无水丙酮中，室温搅拌下缓慢滴入溴代香叶醇(5.40g，25mmol)，搅拌5小时，抽滤，减压蒸出丙酮，加入50ml乙酸乙酯，依次用50ml10％氢氧化钾溶液和水洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过夜，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，得到4-香叶氧基苯甲醛5.30g，产率为82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.62(3H，s)，1.70(3H，s)，1.76(3H，s)，2.08(2H，m)，2.13(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.5Hz)，5.10(1H，m)，5.50(1H，t，J＝6.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz)，8.62(1H，s)。
实施例3：二酮哌嗪PJ147的制备
取丙甘环二肽128mg(1mmol)，加入4ml乙酸酐中，于130℃反应过夜，减压除去乙酸酐，剩余乙酸酐加少量水低温减压蒸去，产物溶于5mlDMF中，加入4-香叶氧基苯甲醛(920mg，4mmol)的DMF溶液5ml，滴加5ml t-BuOK的叔丁醇溶液(含t-BuOK 0.11g，1mmol)，室温搅拌反应5小时，过滤，减压蒸去溶剂，溶于10ml DMF中，过滤，滤液加入水合肼(0.25ml，4mmol)，室温搅拌反应3小时，过滤得白色沉淀280mg，即为目标产物二酮哌嗪PJ147，产率为76％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.32(3H，d，J＝6.9Hz)，1.57(3H，s)，1.63(3H，s)，1.71(3H，s)，2.06(2H，m)，2.08(2H，m)，4.11(1H，q，J＝6.9Hz)，4.57(2H，d，J＝6.4Hz)，5.07(1H，t)，5.42(1H，t，J＝6.4Hz)，6.64(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，8.36(1H，s)，9.78(1H，s)。
Claims (5)
1.抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法，其特征在于：按以下步骤进行合成：
(1)由丙氨酸甲酯与保护的甘氨酸反应，得到保护的丙甘二肽甲酯，去氨基保护得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流进行环化反应得到丙甘环二肽；
(2)将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾加入无水丙酮中，搅拌下缓慢滴加E-1-溴-3，7-二甲基-2，6辛二烯，反应生成4-香叶氧基苯甲醛；
(3)将丙甘环二肽二乙酰化，溶于惰性溶剂中，加入4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶剂溶液，再滴加叔丁醇钾的叔丁醇溶液，搅拌反应，将其产物溶于惰性溶剂中，所述的惰性溶剂为干燥DMF或THF，加入水合肼去乙酰化，搅拌反应，得白色沉淀，过滤即为二酮哌嗪PJ147。
2.按照权利要求1所述的PJ147的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中E-1-溴-3，7-二甲基-2，6辛二烯，对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的摩尔比为1∶0.8～1.2∶1～1.5，反应温度为室温～50℃，反应时间为3～10小时。
3.按照权利要求1所述的PJ147的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中丙甘环二肽，对香叶氧基苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1∶0.8～5∶0.8～5。
4.按照权利要求1所述的PJ147的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中N，N-乙酰丙甘环二肽和对香叶氧基苯甲醛在催化剂叔丁醇钾存在下反应温度为室温～40℃，反应时间为3～15小时。
5.按照权利要求1所述的PJ147的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中去酰化试剂为水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩尔比为1∶(1～200)，去酰化反应温度为0～100℃，反应时间为1～10小时。
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