JP5735977B2 - p27のプロテアソーム分解の阻害因子である、アルギリン及びその誘導体等の大員環の製造の中間体を製造する改善された方法 - Google Patents
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Description
から選択される大員環化合物及びその薬学的に許容可能な塩を製造する、上記の本発明の方法が特に好ましい。
(2)の合成における基本的な問題を避けるために、新たな効率的かつ経済的な合成方法として、最適化した立体選択的な触媒的水素化を確立した。
水素化触媒の製造のために、DuanPhos(70mg、0.18mmol)をTHF(1ml)に溶解させ、THF(3ml)中の[Rh(cod)2]BF4(71mg、0.175mmol)を添加した。溶液を30分間撹拌し、続いてEt2O(12.5ml)を添加した。残渣を濾取し、Et2Oで洗浄し、残留溶媒を真空下で除去した。
1S,1S’,2R,2R’−DuanPhos及び[Rh(cod)2]BF4から製造された触媒(1.6mg)を、MeOH(3mL)に溶解させ、MeOH(1mL)に溶解させた96mgの遊離体(educt)1を添加する。反応混合物を10バールで1日水素化する。溶媒を減圧下で除去した後、カラム濾過(MTBE/PE、1:1)を用いて触媒を除去する。反応生成物(2)が鏡像体過剰率98.7%、定量的収率で得られる。
オレフィン 480.51 1 0.2 96mg
触媒 788.53 0.01 0.0002 1.6mg
MeOH 4ml
パラジウム炭素(Palladium on charcoal)(100mg、10重量%)を、Nα−Cbz−NInd−Boc−L−Trp−OMe 8(20mg、0.04mmol)のメタノール溶液(1ml)に添加した。反応混合物を水素で3回パージし、室温で12時間撹拌した。懸濁液をセライト(商標)のプラグを通して濾過し、メタノール(2×3mL)で洗浄し、濃縮した。このアミンを直接次の工程に使用した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.83(d,J=6.8Hz,1H)、7.79(d,8.5Hz,1H)、7.60〜7.53(m,2H)、7.43〜7.36(m,3H)、7.33(s,1H)、7.25〜7.21(m,1H)、6.67(d,J=7.9Hz,1H)、4.78〜4.70(m,1H)、3.77(s,3H)、3.75(s,3H)、3.43〜3.35(m,1H)、3.28(dd,J=14.3,9.9Hz,1H)、2.92(d,J=1.4Hz,3H)、1.66(s,9H)。
13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ=171.8、166.9、153.5、149.5、133.0、129.7、129.6、128.6、128.3、128.2、125.6、125.2、123.6、119.6、115.3、108.9、103.3、84.0、77.4、55.2、54.9、52.4、28.3、28.0。
HRMS(ESI) C28H31N2O7F3Naについての算出値([M+Na]+):587.1981、実測値:587.1982。
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、メトキシトリプトファン(95mg、0.20mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)に0℃で滴加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。溶液をトルエン(3×5mL)との同時蒸発によって濃縮した。
特に自動化による迅速かつ効率的なペプチド集合を可能にする固相ペプチド合成技法を含む、上記のようなトリプトファンアミノ酸製造工程を含むアルギリンの合成は、特許文献3(PCT/EP2009/004526号。参照により本明細書中に援用される)の実施例の項に記載のように行うことができる。
Claims (11)
- 触媒がそれぞれ[Rh(cod)2]BF4と、1S,1S’,2R,2R’−DuanPhos又は1R,1R’,2S,2S’−DuanPhosとから調製される、請求項1又は2に記載の方法。
- 定量的収率が少なくとも97%eeである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の一般式(I):
R1及びR2は独立して水素、非置換であるか若しくはOHによって置換されたC1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルコキシであり、
R3はメトキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、非置換であるか若しくはOHによって置換されたC1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルコキシであり、
R5は水素又はハロゲンであり、
R6は水素又はC1〜C4アルキルであり、
R7は水素、又は非置換であるか若しくはOHによって置換されたC1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルコキシであり、
XはC=CH2又はCHR8(R8は非置換であるか又は−S−C1〜C4アルキルによって置換されたC1〜C4アルキルである)である)
に従う大員環化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法により得られる中間体を使用した任意で保護された4−メトキシ−トリプトファンの合成を含む、大員環化合物、並びにその立体異性体及び薬学的に許容可能な塩を製造する方法。 - 不斉水素化を1バール〜100バール、又は1バール〜20バール、又は1バール〜10バールの圧力下で行う、請求項5に記載の大員環化合物を製造する方法。
- 不斉水素化を15℃〜100℃の温度で行う、請求項5又は6に記載の大員環化合物を製造する方法。
- 不斉水素化を溶媒としてアルコールを使用して行う、請求項5〜7のいずれか一項に記載の大員環化合物を製造する方法。
- 大員環化合物がアルギリンである、請求項5〜8のいずれか一項に記載の大員環化合物を製造する方法。
- 大員環化合物が、アルギリンA〜F、B/F、Ala−α及びAla−β、並びにそれらの単離立体異性体から選択される、請求項9に記載の大員環化合物を製造する方法。
- 請求項5〜10のいずれか一項に記載の大員環化合物を製造する方法と、前記大員環化合物を薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤と混合することとを含む、医薬組成物を製造する方法。
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