CN1733682A - 索法酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种索法酮的制备方法,属化学制药技术领域,主要按以下工艺流程进行:(1)由对羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2,4,4-三羟基查耳酮;(2)由2,4,4-三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮;(3)由2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮;其对羟基苯甲醛,2,4-二羟基苯乙酮,溴代异戊烯,溴乙酸乙酯的摩尔比可为1∶(0.90~1.50)∶(1.60~2.55)∶(0.60~1.25)。本发明将合成步骤从四步缩短为三步,能有效降低生产成本,提高收率及产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种索法酮的制备方法,属化学制药技术领域。
背景技术
索法酮是一种高效的治疗慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的药物,是通过扩张胃粘膜血管,增加胃粘膜血流量和胃组织耗氧量,促进胃粘膜修复;同时还通过抑制前列腺素分解酶,从而增加胃内前列腺素含量而起到抗胃溃疡的作用。
根据美国专利及文献的报道,索法酮经以下四步反应制得:
1、由2,4-二羟基苯乙酮和溴代异戊烯在碱性条件下缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羟基苯乙酮。
2、4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羟基苯乙酮与溴乙酸乙酯缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮。
3、对羟基苯甲醛与溴代异戊烯在碱性条件下缩合生成4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛。
4、4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮和4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛通过交叉羟醛缩合反应制得索法酮。
上述制备方法主要存在反应步骤长、工艺复杂、每步反应收率及总收率较低(总收率在40%左右)、反应周期长等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种可有效降低生产成本,缩短反应步骤,提高收率及产品质量的索法酮的制备方法。
本发明为索法酮的制备方法,其特征在于按以下工艺流程进行:
(1)由对羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2,4,4-三羟基查耳酮;
(2)由2,4,4-三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮;
(3)由2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮。
所述对羟基苯甲醛,2,4-二羟基苯乙酮,溴代异戊烯,溴乙酸乙酯的摩尔比可为1∶(0.90~1.50)∶(1.60~2.55)∶(0.60~1.25)。
所述流程(1)的反应温度可为-5~15℃,反应时间可为20~36小时。所述流程(2)的反应温度可为20~56℃,反应时间可为3~10小时。所述流程(3)的反应温度可为30~56℃,反应时间可为3~15小时。
本发明与现有技术相比,具有以下突出优点和积极效果:
1、合成步骤从四步缩短为三步,缩短了反应步骤;
2、分子中的两个异戊烯基的连接从二步反应调整为一步反应中进行;
3、反应总收率从文献的45.0%提高到70.0%以上;
4、使索法酮的制造成本大大降低。
具体实施方式
具体合成路线如下:
一、2,4,4-三羟基查耳酮的合成
二、2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮的合成
三、索法酮的合成
实施例1:
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和152克(1.00mol)2,4-二羟基苯乙酮,开动搅拌,加入1500毫升乙醇,降温至5℃,滴入1150毫升20%氢氧化钾水溶液,继续搅拌反应24小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,继续搅拌1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙醇重结晶得产物213克,收率:83.2%,熔点201~202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中,加入210克(0.82mol)2,4,4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加244.4克(1.64mol)溴代异戊烯,20分钟滴完,开始升温至回流,保持回流反应3小时,滤除不溶性固体,滤液减压浓缩回收约60%丙酮,冷却析晶,得产品302.2克,收率:94.0%,熔点87~88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中,加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌使全部溶解,降温至10℃以下,加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾,搅拌30分钟后,室温下滴加130克(0.78mol)溴乙酸乙酯,20分钟滴完,升温回流反应3小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌析晶,过滤,滤饼洗至中性,往滤饼中加入300毫升水,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,搅拌反应1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体302克,收率:95.8%,熔点143~145℃(文献mp142~146℃)。
实施例2:
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和136.8克(0.90mol)2,4-二羟基苯乙酮,开动搅拌,加入1500毫升乙醇,降温至-5℃,滴入1150毫升20%氢氧化钾水溶液,继续搅拌反应30小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,继续搅拌1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙醇重结晶得产物207克,收率:80.9%,熔点201~202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中,加入210克(0.82mol)2,4,4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加244.4克(1.40mol)溴代异戊烯,20分钟滴完,开始升温至40℃,保持回流反应6小时,滤除不溶性固体,滤液减压浓缩回收约60%丙酮,冷却析晶,得产品298.7克,收率:92.9%,熔点87~88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中,加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌使全部溶解,降温至10℃以下,加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾,搅拌30分钟后,室温下滴加110克(0.66mol)溴乙酸乙酯,20分钟滴完,升温至45℃反应5小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌析晶,过滤,滤饼洗至中性,往滤饼中加入300毫升水,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,搅拌反应1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体297.5克,收率:94.4%,熔点143~145℃(文献mp142~146℃)。
实施例3:
1、在5000mL三颈瓶中加入122克(1.00mol)对羟基苯甲醛和197.6克(1.30mol)2,4-二羟基苯乙酮,开动搅拌,加入1500毫升乙醇,降温至15℃,滴入1150毫升20%氢氧化钾水溶液,继续搅拌反应36小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,继续搅拌1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙醇重结晶得产物216克,收率:84.4%,熔点201~202.5℃。
2、在3000毫升三颈瓶中,加入210克(0.82mol)2,4,4-三羟基查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌、加入340克(2.46mol)碳酸钾、搅拌使全部溶解。开始滴加308.5克(2.07mol)溴代异戊烯,20分钟滴完,室温搅拌反应10小时,滤除不溶性固体,滤液减压浓缩回收约60%丙酮,冷却析晶,得产品300.3克,收率:93.4%,熔点87~88.5℃。
3、在3000毫升三颈瓶中,加入274.4克(0.70mol)2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮、1500毫升丙酮,开动搅拌使全部溶解,降温至10℃以下,加入54.6克(0.98mol)氢氧化钾,搅拌30分钟后,室温下滴加146.7克(0.88mol)溴乙酸乙酯,20分钟滴完,升温至30℃反应10小时。反应毕,将反应物倒入冰水中,搅拌析晶,过滤,滤饼洗至中性,往滤饼中加入300毫升水,搅拌下滴加16%盐酸,中和至中性,搅拌反应1小时,过滤,水洗至中性,干燥,用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体295.9克,收率:93.9%,熔点143~145℃(文献mp142~146℃)。
Claims (5)
1、一种索法酮的制备方法,其特征在于按以下工艺流程进行:
(1)由对羟基苯甲醛和2,4-二羟基苯乙酮在碱性条件下缩合反应生成2,4,4-三羟基查耳酮;
(2)由2,4,4-三羟基查耳酮与溴代异戊烯反应缩合生成2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮;
(3)由2-羟基-4,4-双(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮与溴乙酸乙酯在碳酸钾作用下缩合生成索法酮。
2、按权利要求1所述的索法酮的制备方法,其特征在于所述对羟基苯甲醛,2,4-二羟基苯乙酮,溴代异戊烯,溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶(0.90~1.50)∶(1.60~2.55)∶(0.60~1.25)。
3、按权利要求1所述的索法酮的制备方法,其特征在于所述流程(1)的反应温度为-5~15℃,反应时间为20~36小时。
4、按权利要求1所述的索法酮的制备方法,其特征在于所述流程(2)的反应温度为20~56℃,反应时间为3~10小时。
5、按权利要求1所述的索法酮的制备方法,其特征在于所述流程(3)的反应温度为30~56℃,反应时间为3~15小时。
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