CN1352630A - 由s－(一)－氯代琥珀酸或其衍生物制备r－(一)－肉毒碱的方法 - Google Patents

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Abstract

一种L－肉毒碱内盐的制备方法,包括采用适宜的还原剂还原式(I)的化合物,其中,X1和X2可相同或不同,为羟基,C1－C4烷氧基、苯氧基、卤素,或X1和X2与氧原子结合在一起,形成的化合物为琥珀酸酐的衍生物;Y为卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,随后用水处理,再用一种碱处理,再用三甲胺处理。

Description

由S-(-)-氯代琥珀酸或其衍生物制备R-(-)-肉毒碱的方法
本发明涉及一种由S-(-)-氯代琥珀酸或其衍生物制备R-(-)-肉毒碱(L-(-)-肉毒碱或R-(-)-3-羟基-4-(三甲基铵)丁酸盐)的方法，为简便起见，以下将其简称为L-肉毒碱。
发明背景
众所周知，肉毒碱具有不对称碳原子，其对映异构体L-肉毒碱是一种存在于活体微生物中的异构体，其对脂肪酸的代谢过程来说是必要的，并且在脂肪酸穿过粒线体膜进行转移时起着活化作用。因而，除了用作患有遗传性L-肉毒碱不足的患者救生药物以及用作暂时性L-肉毒碱不足如在进行血液透析后发生的L-肉毒碱不足的患者救生药物(US 4,272,549，Sigma-Tau)外，L-肉毒碱还在能量代谢中起着重要作用，被认为是一种能够增强心脏功能的天然无毒物质。因此，其在治疗各种心脏疾病如局部缺血、心绞痛、心律失常等(US 4,649,159和US 4,656,191 Sigma-Tau)中作为支持药物使用。进而，L-肉毒碱和其衍生物还广泛用作血清脂质体降低剂、抗惊厥剂和血液制品防腐剂。近来，丙酰基L-肉毒碱作为L-肉毒碱的一种衍生物(Dromos)投放意大利市场，用于治疗间歇性跛行(US 4,968,719，EP 0793962，Sigma-Tau)。
L-肉毒碱还在所谓“健康食品”或“营养药物(nutraceuticals)”领域中大量用作食品补充剂。
这就是工业上大规模生产L-肉毒碱的原因，也是人们试图依据产品成本改善L-肉毒碱工业化合成过程的原因。
一般说来，用于合成L-肉毒碱的合成方法基本上以下三种。
第一种方法的原料为无手性或外消旋的化合物，采用药物技术中的专家公知的方法，在有用的对映异构体进行分离的程度上，通过外消旋中间体。虽然这种合成方法的优点是能够采用成本相对较低的原料，例如外消旋的肉毒碱酰胺(US 4,254,053，Sigma-Tau)；外消旋的2，3-二氯-1-丙醇(N.Kasai和K.Sakaguchi，Tetrahedron Lett.1992，33，1211)；3-丁烯酸(D.Bianchi，W.Cabri，P.Cesti，F.Francalanci，M.Ricci，J.Org.Chem.，1988，53，104)；外消旋的3-氯-2-羟基-三甲基氯化铵(R.Voeffray，J.C.Perlberger，L.Tenud和J.Gosteli，Helv.Chim.Acta，1987，70，2058)；外消旋的环氧氯丙烷(H.Loster和D.M.Muller，Wiss.Z.Karl-Marx-Univ.Leipzig Math.-Naturwiss.R.1985，34，212)；双烯酮(L.Tenud，Lonza，DE 2,542,196，2,542,227和DE2,518,813)，但也存在严重的缺陷，人们希望从外消旋混合物中分离出有用的对映异构体，但在进行所述分离过程后，产物理论上的损失至少为50％。实际上，在该合成步骤中的收率相当低(US 4,254,053，Sigma-Tau)，另一个缺陷是必须回收用于分离外消旋混合物的手性化合物。
第二种合成方法也以无手性的物质为原料，通过在手性环境中进行合成步骤，“创造”所需构型的手性中心，该过程或采用催化剂(H.C.Kolb，Y.L.Bennani和K.B.Sharpless，Tetrahedron：Asymmetry，1993，4，133；H.Takeda，S.Hosokawa，M.Aburatani和K.Achiwa，Synlett，1991，193；M.Kitamura，T.Ohkuma，H.Takaya和R.Noyori，Tetrahedron Lett.，1988，29，1555)，或者借助于酶(US 4,707,936，Lonza)。这种方法的缺点是，催化剂费用高，并且，在通过催化过程创造手性中心的时候，通常不能获得纯的对映异构体，而获得的混合物具有有用异构体的可变的对映体过量，造成必须分离两种具有相同物理-化学特性的物质。在连续循环反应器中采用微生物时，原料转化成终产物的过程从未能完全，终产物必须小心地进行纯化，以除去细胞来源的所有有机杂质，这是很危险的，它们是潜在的变应原。
第三种合成方法包括使用手性的原料，经过一系列的反应转化成L-肉毒碱，如果影响到手性中心，则必须是立体有择的，这意味着，所述中心的立体化学必须在反应过程中保持或被完全转化，这并不总是易于实现的。一方面，如果合成过程不作用于手性中心，则终产物的对映异构体过量必然与原料是相同的或者非常接近，这意味着，必须仔细避免“外消旋化”反应条件。另一个限制在于，手性原料成本很高，通常远高于无手性的原料。这些困难就造成到目前为此用于工业化生产L-肉毒碱的方法中还没有一种以手性原料进行的合成过程，所述手性原料如1a R-(-)-环氧氯丙烷(M.M.Kabat，A.R.Daniewski和W.Burger，Tetrahedron：Asymmetry，1997，8，2663)；D-半乳糖酸-1，4-内酯(M.Bols，I.Lundt和C.Pedersen，Tetrahedron，1992，48，319)；R-(-)-苹果酸(F.B.Bellamy，M.Bondoux，P.Dodey，Tetrahedron Lett.1990，31，7323)；R-(+)-4-氯-3-羟基丁酸(C.H.Wong，D.G.Drueckhammer和N.M.Sweers，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，4028；D.Seebach，F.Giovannini和B.Lamatsch，Helv.Chim.Acta，E.Santaniello，R.Casati和F.Milani，J.Chem.Res.，Synop.，1984，132；B.Zhou，A.S.Gopalan，F.V.Middlesworth，W.R.Shieh和C.H.Sih；J.Am.Chem.Soc.，1983，105，5925)；4-羟基-L-脯氨酸(P.Renaud和D.Seebach，Synthesis，1986，424)；(-)-β-蒎烯(R.Pellegata，I.Dosi，M.Villa，G.Lesma和G.Palmisano，Tetrahedron，L-抗坏血酸或阿拉伯糖(K.Boc k，I.Lundt和C.Pederson；Acta Chem.Scand.，Ser.B，1983，37，341)；D-甘露糖醇(M.Fiorini和C.Valentini，Anic，EP 60.595)。
意大利专利1,256,705(Sigma Tau)的方法可看作是第一种和第二种合成方法的组合。事实上，该文献描述了一种由D-(+)-肉毒碱制备L-肉毒碱的方法，D-(+)-肉毒碱是由来自L-肉毒碱制备过程不要的产物中获得的，采用樟脑酸对肉毒碱酰胺外消旋混合物进行拆分(US4,254,053，Sigma-Tau)。
如上引证的有关书目和专利文献仅给出了一些进行研究的广泛对象中的某些设想，以找到合成L-肉毒碱的更经济的方法。事实上，已证实在工业上和经济上均有效的仅有两种方法，它们为两个主要的L-肉毒碱生产厂商即Sigma-Tau和Lonza所采用，如两篇上述专利中所述的那些，US 4,254,053和US 4,708,936，它们可分别回溯至1978和1987年。
发明概述
本发明发现了一种由手性物质为原料并解决了“第三种方法”所存在问题的新的方法，也就是说，即解决了原料成本问题和反应必须立体专一性和区域专一性地由S-(-)-氯代琥珀酸或其衍生物之一得到L-肉毒碱的问题。事实上，所获得的L-肉毒碱特别纯，D-肉毒碱的百分比≤0.2％。
具体而言，本发明涉及一种L-肉毒碱内盐的制备方法，包括采用适宜的还原剂还原下式(I)的的化合物：
其中：
X1和X2可相同或不同，为羟基，C1-C4烷氧基、苯氧基、卤素，或X1和X2结合在一起为氧原子时，形成的化合物为琥珀酸酐的衍生物；
Y为卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，随后用一种碱进行处理，再用三甲胺进行处理。
C1-C4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基。卤素的实例为氯、溴和碘。优选氯。
式(I)化合物的还原过程采用适宜的还原剂，这些还原剂可选自那些本领域技术人员根据其所掌握的一般知识公知的可利用的还原剂。在本发明方法中适宜采用的还原剂为氢化物。氢化物的实例为乙硼烷，混合氢化物如氢化锂和氢化铝，氢硼化锂或钠。根据所处理的式(I)化合物来选择适宜的还原剂。这种选择也是本领域技术人员根据其所掌握的一般知识可以进行的，这里不作进一步的解释。
本发明的方法在适宜的反应介质中进行，如有机溶剂，优选非质子溶剂，如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚(DME)或2-甲氧基乙基醚(Diglime)。
参考常规有机化学手册可获得用于确定反应条件的反应温度、反应物浓度和所有其它参数。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物为S-(-)-氯代琥珀酸(X1和X2为羟基和Y为氯)。所述的酸可以优良收率和立体有择的反应例如由L-天门冬氨酸(S-(+)-天门冬氨酸)(J.A.Frick，J.B.Klassen，A.Bathe，J.M.Abramson和H.Rapoport，Synthesis，1992，7，621本文引用的文献)制得，或者可从市场商购。
在第一个实施方案中，还原剂为乙硼烷。
然后，无需分离中间体产物，通过用氢氧化钠水溶液和三甲胺理S-(-)-氯代琥珀酸的还原产物可制得肉毒碱内盐。反应温度并不是关键的，可根据所采用的反应介质、反应物浓度以及用于所有用于使反应成功的其它参数进行选择。例如，反应可在室温下进行，但也可采用与反应条件相容的较高的温度。
在本发明的第二个实施方案中，式(I)的化合物为：其中，X1为羟基，X2为甲氧基，Y为卤素，优选氯。该优选化合物例如可由如上所述的S-(-)-氯代琥珀酸为原料制备，通过相应的酸酐进行转化。按照公知的方法制备不同的2-卤代琥珀酸。
采用脱水剂处理S-(-)-氯代琥珀酸可实现上述转化，所述脱水剂优选采用乙酰氯/乙酸或乙酸酐，处理温度为室温至90℃。本领域的技术人员也可根据其公知的知识采用其它的反应物、反应介质和条件进行其它方式的转化。所获得的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐再用适宜用量的甲醇进行处理，得到所需的式(I)的化合物。按照本发明第二个实施方案的变体可获得式(I)化合物，其中X2代表如上所述定义之一，烷氧基或苯氧基，在处理原料酸酐时采用适宜的醇或酚。
在第二个实施方案中，还原剂为混合氢化物，如氢硼化锂或氢化锂和氢化铝。
以与第一种实施方案所述相同的方式，采用氢氧化钠水溶液和三甲胺，不用对中间体产物进行分离，可由(S)-2-氯代琥珀酸1-甲酯的还原产物直接获得肉毒碱内盐。
在本发明的第三个实施方案中，式(I)的化合物为：其中，X1和X2为卤素，优选氯，Y为卤素，优选氯，更优选X1和X2和Y均为氯。采用获得酰氯的已知反应，由S-(-)-氯代琥珀酸制备S-(-)-氯代琥珀酰氯。本发明所述的其它卤代衍生物也可以相同的方式制备。
在第三个实施方案中，优选的还原剂为氢硼化钠。
以如上所述情形下相同的方式，由先前反应的还原产物直接获得肉毒碱内盐。
在本发明的第四个实施方案中，式(I)的化合物为：其中X1和X2为羟基，Y为甲磺酰氧基。所述化合物可由S-苹果酸和甲磺酰氯采用公知的羟基酸官能化反应制备。Y为甲苯磺酰氧基的式(I)化合物也可采用相同的方式制备。
在第四个实施方案中，还原剂为乙硼烷。以如上所述情形下相同的方式，由先前反应的还原产物获得肉毒碱内盐。
在本发明的第五个实施方案中，式(I)的化合物为：其中，X1和X2为甲氧基，Y为卤素，优选氯。所述优选的化合物可如文献J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，3852-3856所述，由S-(-)-氯代琥珀酸和重氮甲烷或采用甲醇和酸催化制得，优选在脱水剂存在下进行。
在第五个实施方案中，优选的还原剂为混合氢化物，如氢硼化锂或氢化锂和氢化铝。以如上所述情形下相同的方式，由先前反应的还原产物获得肉毒碱内盐。
在本发明的第六个实施方案中，式(I)的化合物为：其中，X1和X2合在一起为氧原子，Y为卤素或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，优选卤素，优选氯。
作为优选的实施方案，该第六个实施方案在下面以更详细的方式进行描述，包括经S-(-)-氯代琥珀酸酸酐，将S-(-)-氯代琥珀酸转化成L-肉毒碱。
按照该实施方案，用于制备L-肉毒碱内盐的方法包括下述步骤：
a)将S-(-)-氯代琥珀酸转化成相应的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐；
b)在溶剂存在下，采用混合氢化物将S-(-)-氯代琥珀酸酸酐还原，获得一种化合物，该化合物不经纯化即可通过用碱金属氧化物和三甲胺处理直接转化成L-肉毒碱内盐。
以下给出说明该方法的反应路线图：
Figure A0080765000131
最佳实施方式制备S-(-)-氯代琥珀酸
工业化规模合成方法中碰到的主要问题之一是反应物和原料如溶剂和辅助物质的成本与终产物收率之间的比例。
在工业化学中，广泛采用手性化合物，但由于成本高和制备困难，难于在市场上大量获得该类物质。
S-(-)-氯代琥珀酸则相对来说易于从市场获得，这表明，通过将其用作中间体的自身的合成方法，可以从经济的角度考虑便利地进行制备。
在如上引用的参考文献(J.A.Frick等，1992)中，S-(-)-氯代琥珀酸的制备过程简单地描述为：“通过用盐酸中的亚硝酸钠，将S-天门冬氨酸转化成S-氯代琥珀酸”。在所述文献第621页的附图中，由S-天门冬氨酸制备S-氯代琥珀酸的合成步骤的收率为70％。在其实验部分，仅提供了S-溴代琥珀酸的制备实例，收率为88％。溴代琥珀酸的制备条件与氯代琥珀酸的制备条件并不相同，虽然它们用类推的方法取作实例。以工业化角度出发，Frick等描述的溴代琥珀酸的合成从经济的角度看并不是适宜的。一方面，反应混合物的稀释程度非常高；例如，S-(+)-天门冬氨酸在最终反应混合物中的含量为5％w/v。另一个明显的缺点是通过萃取分离终产物，该过程需要大量的乙酸乙酯以获得3％w/v的S-(-)-溴代琥珀酸。此外，以化学计量量收率为88％获得的终产物并不太纯，特别是按照光学纯度(e.e.＝94％)考虑时。
现已发现了一个改进方法，按照本发明所述制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，可实现至少约80％，或更高的收率，更好的反应条件，特别是反应体积、产物分离以及反应物的再利用，结果节约了工业化过程的成本。
因此，以下所述本发明的要点是，包括一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，该方法包括使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中，在氯化钠存在下进行反应，其改进之处在于，通过将反应混合物冷却进行沉淀的办法分离出反应产物。
本发明的另一个目的是一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，该方法包括：使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中进行反应，其改进之处在于，采用在如前所述的先前制备反应中的母液水作为反应介质，采用的所述母液水至少部分用作在第一个方法中采用的氯化钠和盐酸的代用品。按照该第二个方法，除母液水外，还采用前一反应的终产物的洗涤水。
本发明用于制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法涉及使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在氯化钠和浓盐酸存在下进行反应。
S-(+)-天门冬氨酸与氯化钠的摩尔比为1∶0.3-1∶0.5，优选1∶0.35-1∶0.45。沉淀过程在-10℃至-20℃下进行，优选在-15℃下进行。
按照本发明，在反应混合物中S-(+)-天门冬氨酸的浓度大于15％，优选16％w/v。
在本该的第一个实施方案中，在如前所述摩尔比的氯化钠存在下，将S-(+)-天门冬氨酸悬浮于去离子水中，w/v比为1kg/L-0.5kg/L，优选0.66 kg/L，浓盐酸的加入比例为S-(+)-天门冬氨酸与盐酸之比为0.35kg/L-0.55kg/L，优选0.45kg/L将混合物的温度降至低于0℃，优选至-5℃。在该方法的一个优选实施方案中，将反应混合物在惰性气氛下进行保护，如氩气和氮气。然后，在搅拌下分批加入亚硝酸钠，其加入的摩尔比为1.2-2.5，优选1.78。亚硝酸钠可以固体形式加入，或者溶解于适宜用量的水中。当亚硝酸钠以溶液形式加入时，溶液适宜采用部分用于天门冬氨酸悬浮液中初始采用的水。通过检测反应温度来加入亚硝酸钠。
通过观察氮气的释放来监视反应进程。当反应开始后，氮气的释放将代替如前提及的惰性气氛。
为使反应完全，当加完亚硝酸钠后，将反应温度升高，或者靠其反行升高，或者通过加热混合物。优选应将温度升至0℃。
产物的分离采用常规方法，但在本发明中，发现通过例如在-15℃下对终产物进行冷却来沉淀是特别有利的，特别是考虑到在反应混合物中存在有机杂质(未反应的富马酸、苹果酸和天门冬氨酸)。
从工业化的角度考虑，本发明的方法的优点是可用于连续操作或非连续操作。事实上，连续制备S-(-)-氯代琥珀酸允许部分反应物回收。
第一反应(反应A)的母液水和可能的洗涤水用作第二制备(反应B)的反应介质。有利地，反应A的母液水(实为盐水)在低温(例如-15℃下)可与下面的反应(反应B)的其它组分混合，这会使得可节约冷量，并可缩短反应时间。有利地，在反应A中，反应介质也包括反应B的洗涤水。在反应A中，反应介质也可包括反应B的洗涤水。
因此，本发明的另一个目的是一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，该方法包括：使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中进行反应，其改进之处在于，采用在如前所述的先前制备反应中的母液水作为反应介质，采用的所述母液水至少部分用作在第一个反应中采用的氯化钠和盐酸的代用品。优选地，所述的母液水直接在用于先前反应中采用的S-(-)-氯代琥珀酸沉淀温度下循环，从而，通过使它们与再加入的反应物混合，原料混合物的温度大约为-5℃，即刻实现该反应的正常温度。有利地，  除母液水外，还可采用来自先前反应的洗涤水。
或者，本发明的方法包括使使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中进行反应，其改进之处在于，采用在先前制备反应中的母液水作为反应介质，采用的所述母液水至少部分用作所采用的氯化钠和盐酸的代用品，并且所述S-(-)-氯代琥珀酸通过萃取法分离。在此情形下，可实现收率超过90％，不会有无机残余物。
优选地，所述的母液水在直接在用于先前反应中采用的S-(-)-氯代琥珀酸沉淀温度下循环，从而，通过使它们与再加入的反应物混合，原料混合物的温度大约为-5℃，即刻实现该反应的正常温度。本发明的方法更为有利的是，不论是否插入制备L-肉毒碱的方法，而这种方法是本发明的目的。
事实上，通过本发明所述的沉淀方法获得的S-(-)-氯代琥珀酸包含15-25％的氯化钠，但可直接用于制备S-(-)-氯代琥珀酸酸酐，而氯化钠易于除去。
因此，本发明的另一个目的是一种制备S-(-)-氯代琥珀酸酸酐的方法，该方法包括使S-(-)-氯代琥珀酸与乙酸酸酐反应，其改进之处是，采用直接来自如前所述方法中的粗S-(-)-氯代琥珀酸。制备S-(-)-氯代琥珀酸酸酐
通过将二元羧酸转化成酸酐而由S-(-)-氯代琥珀酸得到的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐是一种新化合物，因而，本发明包括在本文中所述文献中作为反应中间体的该化合物。用脱水剂，优选乙酰氯和/或乙酸或乙酸酐处理s-(-)氯代琥珀酸的转化过程在室温至90℃下进行。
肉毒碱内盐依次又可通过下述过程获得：在适宜的反应介质，如有机溶剂中，优选非质子溶剂如四氢呋喃(THF)、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯或其混合物，用混合氢化物，优选NaBH4还原s-(-)-氯代琥珀酸酸酐，并通过使所获得的粗产物与氢氧化钠水溶液和三甲胺在室温至120℃下进行反应，优选60℃至100℃。
下述化合物均为新化合物：(s)-2-氯代琥珀酸1-甲酯，(s)-2-氯代琥珀酰氯和(s)-甲磺酰氧基琥珀酸，它们也作为本发明方法的中间体要求得到保护。
L-肉毒碱内盐可按照如下所示与酸成盐：
Figure A0080765000171
其中X-例如为卤离子(优选氯离子)、酸式硫酸根、甲磺酸根或酸式富马酸根，
或者
其中，x2-为二元羧酸的抗衡离子，如酒石酸根离子或mucate离子。
当然，与适宜的抗衡离子的可能的成盐作用均是可能的，无毒酸的常规抗衡离子，在药学上、营养学上和家畜饲养使用中均是可接受的，并用于对L-肉毒碱和其衍生物，如酰基肉毒碱，肉毒碱酯和酰基肉毒碱酯。
下述实施例进一步说明本发明。
                        实施例1
              S-(-)-氯代琥珀酸“反应A”
在大约2个小时内，在-5℃下，在氮气氛下，向200g(1.50mol)的L-天门冬氨酸，40g的氯化钠(0.68mol)，440ml(523.6g)的37％HCl(193.74g的HCl，5.32mol)，200ml的去离子水，100ml的“反应B”中获得的固定的洗涤水(见实施例2)剧烈搅拌下的混合物中加入184g(2.66mol)的固体亚硝酸钠。在相同温度下继续搅拌2.5小时，在约1小时内将温度升至+0℃，将混合物在该温度下放置1小时，然后再将温度降至-15℃。在该温度下1.5小时后，将混合物于布氏漏斗中进行真空过滤，并在真空泵抽吸下排放约0.5小时。然后，将固体用0℃下的80ml水洗涤，再在真空过滤器上放置1.5小时。
将粗产物在40℃的炉中进行真空干燥。存在大约15-20％的氯化钠污染物。
以NMR光谱为基础进行计算，杂质的摩尔百分数为：
富马酸0.1-0.2％w/w
苹果酸0.1-0.4％w/w
天门冬氨酸0.1-0.2％w/w
以100％纯度计算，S-(-)-氯代琥珀酸的收率为80-81％。
                      实施例2
              S-(-)-氯代琥珀酸“反应B”
向来自前一反应的母液水和洗涤水(大约650ml)的剧烈搅拌下的混合物中加入200g(1.50mol)的L-天门冬氨酸，360ml(428.4g)的37％HCl(158.51g的HCl，4.35mol)和100ml的去离子水；然后在约2小时，在-5℃下，在氮气氛下，加入184g(2.66mol)的固体亚硝酸钠。在相同温度下继续搅拌2.5小时，在约1小时内将温度升至+0℃，将混合物在该温度下放置1小时，然后再将温度降至-15℃。在该温度下1.5小时后，将混合物于布氏漏斗中进行真空过滤，并在真空泵抽吸下排放约0.5小时。然后，将固体用0℃下的80ml水洗涤，再在真空过滤器上放置1.5小时。
将粗产物在40℃的炉中进行真空干燥。存在大约15-20％的氯化钠污染物。
以NMR光谱为基础进行计算，杂质的摩尔百分数为：
富马酸0.1-0.2％w/w
苹果酸0.1-0.4％w/w
天门冬氨酸0.1-0.2％w/w
以100％纯度计算，S-(-)-氯代琥珀酸的收率为86-87％。
用水对粗产物样品进行进一步结晶获得的纯化产物，其熔点为180-182℃。
反应A+B的总收率为83-84％。
                      实施例3
              S-(-)-氯代琥珀酸酸酐
将包含45-80g氯化钠的作为前面制备过程残余物的300g(1.97mol)的S-(-)-氯代琥珀酸与241.5mL(2.56mol)的乙酸酐的悬浮液在52-55℃下搅拌3.5小时。将不溶性氯化钠滤出，将澄清且无色的溶液进行真空蒸发并干燥。为除去乙酸和乙酸酐的最终残余物，将固体残余物用300ml的无水异丙醚进行萃取，将悬浮液剧烈搅拌5分钟，过滤，将固体在过滤器上用90ml(66g)的新鲜异丙醚进行洗涤。在无水环境下进行真空干燥后，获得251.3g的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐(95％；m.p.75-80℃；[α]D＝-4.16(c＝1.0；乙酸乙酯))。
                       实施例4
             S-(-)-氯代琥珀酸酸酐
将53g(0.347mol)的S-(-)-氯代琥珀酸在38mL(0.40mol)的乙酸酐中的悬浮液在70℃下进行搅拌，直至固体完全溶解，此后，真空蒸出乙酸和过量的乙酸酐。此后，在用环己烷处理后，通过过滤回收S-(-)-氯代琥珀酸酸酐，或者在0.5mm Hg下进行蒸馏。在所有情形下，收率大约为95％(＝44.4g)(ee≥99％)。
元素分析：  C4H3Cl03
         C％ H％ Cl％
计算值  35.72  2.25  26.36
实测值  35.62  2.20  26.21
[α]D 25＝-3.78(c＝10，EtOAc)
1H NMR(CDCl3，δ，p.p.m.)：3.21(dd，J＝18.7)，5.2，(1H，CHH-C0)；3.59(dd，J＝18.7)，9.0，(1H，CHH-CO)；4.86(dd，J＝9.0，5.2，1H，CH-Cl)；
                      实施例5
             (S)-2-氯代琥珀酸单1-甲酯
在保持在-65℃，不含乙醇，6.00g(0.0446mol)的(S)-氯代琥珀酸酸酐在60mL的CHCl3中的溶液中缓慢地加入于20mL的CHCl3中的1.80mL(0.0446mol)甲醇。将溶液在相同温度下保持1小时，然后在3小时内升温至室温。再在2小时后，将溶液用10mL的NaOH(1N)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发至干。在色谱柱上进行纯化后，获得5.94g(80％)的标题化合物。H-NMR(DMSO-d6)：δ2.89(1H，dd，CHHCHCl)，3.00(1H，dd，CHHCHCl)，3.71(3H，s，COOCH3)，4.78(1H，t，CHCl)。
                        实施例6
                   (S)-2-氯代琥珀酰氯
将10.00g(0.0656mol)的(S)-氯代琥珀酸在20.0mL(0.274mol)的亚硫酰氯中的悬浮液回流1小时。冷却后，将溶液真空蒸发至干。将残余物在90-93C/10mm Hg下进行蒸馏，获得12.56g(85％)的标题化合物。H-NMR(DMSO-d6)：δ3.50(1H，dd，CHHCHCl)，3.60(1H，dd，CHHCHCl)，5.20(1H，t，CHCl)。
                  实施例7
            (S)-甲磺酰氧基琥珀酸
将8.04g(0.060mol)的(S)-苹果酸和9.2mL(0.120mol)的甲磺酰氯在60.0mL的THF中的溶液回流10小时。冷却后，将溶液真空蒸发至干，获得12.60g(99％)的标题化合物。H-NMR(DMSO-d6)：δ2.41(3H，s，CH3SO3)，2.90(2H，m，CH2)，5.47(1H，t，CHOSO2)。
                  实施例8
            (S)-氯代琥珀酸二甲酯
向7.04g(0.046mol)的(S)-氯代琥珀酸在60mL甲醇中的溶液中加入2.0mL的浓硫酸。在室温下3天后，将溶液进行真空蒸发，将残余物用乙酸乙酯萃取。溶液用5％NaHCO3水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，经蒸发获得7.90 g(94％)的标题化合物。H-NMR(DMSO-d6)：δ3.00(1H，dd，CHHHCHCl)，3.12(1H，dd，CHHCHCl)，3.61(3H，s，COOCH3)，3.71(3H，s，COOCH3)，4.77(1H，t，CHCl)。
                     实施例9
       还原(S)-2-氯代琥珀酸获得的L-肉毒碱内盐
向保持在-15℃及氮气氛下的6.00g(0.039mol)(S)-氯代琥珀酸在20mL元水THF中的悬浮液中在2小时内加入58.5mL(0.0585mol)的1M硼烷的THF溶液。在相同的温度下20小时后，将混合物用5.5mL水处理，在室温下再搅拌3小时。在加入11mL的6M NaOH后，进行相分离。向水相中加入7mL 40％的Me3N的水溶液，将溶液在室温下搅拌3小时。将溶液进行真空浓缩，将形成的溶液用37％HCl调节pH值至5。对该溶液进行蒸发，获得一种固体，将其用30ml的甲醇提取。将对不溶性部分进行过滤后获得的溶液进行真空蒸发，干燥。将粗产物用离子交换柱(Amberlite IR 120，H+型)进行纯化，用2％的NH4OH进行洗脱。对包含纯产物的馏分进行蒸发，获得3.14g(50％)的L-肉毒碱。
                   实施例10
   还原(S)-2-氯代琥珀酸1-甲酯获得的L-肉毒碱内盐
在-15℃及氮气氛下，在2小时内，分批向6.50g(0.039mol)的(S)-2-氯代琥珀酸甲酯在30mL无水DME中的悬浮液中加入0.87g(0.040mol)的95％LiBH4。在相同的温度下20小时后，将混合物如上面实施例9所述进行处理，获得3.45g(55％)的L肉毒碱。
                     实施例11
      还原(S)-2-氯代琥珀酰氯获得的L-肉毒碱内盐
在-15℃及氮气氛下，在2小时内，分批向7.39g(0.039mol)的(S)-2-氯代琥珀酰氯在30mL无水DME中的溶液中加入0.74g(0.0195mol)的NaBH4。在相同的温度下20小时后，将混合物如上面实施例9所述进行处理，获得2.83g(45％)的L-肉毒碱。
                      实施例12
       还原(S)-甲磺酰氧基琥珀酸获得的L-肉毒碱内盐
在-15℃及氮气氛下，在2小时内，向8.27g(0.039mol)的(S)-甲磺酰氧基琥珀酸在30mL无水THF中的悬浮液中加入58.5mL(0.0585mol)的1M的硼烷的THF溶液。在相同的温度下20小时后，将混合物如上面实施例9所述进行处理，获得2.51g(40％)的L-肉毒碱。
                   实施例13
    还原(S)-氯代琥珀酸二甲酯获得的L-肉毒碱内盐
在-15℃及氮气氛下，在2小时内，分批向7.04g(0.039mol)的(S)-氯代琥珀酸二甲酯在30 mL无水DME中的悬浮液中加入0.69g(0.030mol)的95％ LiBH4。在相同的温度下20小时后，将混合物如上面实施例9所述进行处理，获得3.32g(53％)的L肉毒碱。
                    实施例14
               S-(-)-氯代琥珀酸酸酐
将53g(0.347mol)的S-(-)-氯代琥珀酸在38mL(0.40mol)的乙酸酐中的悬浮液在70℃下搅拌，直至固体完全溶解，此后，真空蒸出乙酸和过量的乙酸酐。此后，在用环己烷处理后经过滤回收S-(-)-氯代琥珀酸酸酐，或通过在0.5mm Hg下进行蒸馏。在所有情形下获得的收率大约为95％(＝44.4g)(ee≥99％)。
元素分析：C4H3ClO3
       C％  H％ Cl％
计算值  35.72  2.25  26.36
实测值  35.62  2.20  26.21
[α]D 25＝-3.78°(c＝10，EtOAc)
1H NMR(CDCl3，δ，p.p.m.)：4.86(dd，J＝9.0Hz，5.2Hz，1H，CH-Cl)；3.59(dd，J＝18.7Hz，9.0Hz，1H，CHH-CO)；3.21(dd，J＝18.7Hz，5.2Hz，1H，CHH-CO)。
                   L-肉毒碱内盐
向0℃及剧烈搅拌下的6.13g(0.162mol)的NaBH4在18mL无水THF中的悬浮液中加入在90mL的THF中的43.4g(0.323mol)的S-(-)氯代琥珀酸酸酐。在该温度下将悬浮液/溶液搅拌8小时，然后用水使反应停止，再搅拌1小时，然后分两批加入4N的NaOH，第一次使悬浮液的pH值变为7.5，第二次，在真空蒸出有机溶剂后，确保总共加入0.484mol的NaOH(合计121mL)。向所述溶液中加入51mL(0.337mol)40％的Me3N的水溶液，将所有物质转移至封闭的容器中，并在70℃下保持16小时。在反应结束时，通过真空蒸发除去残余的三甲胺，然后加入80.75mL(0.323mol)4N的HCl。通过电渗析对包含L-肉毒碱内盐以及大约8％杂质(主要为富马酸、马来酸、羟基巴豆酸、D-肉毒碱)和氯化钠的溶液进行脱盐处理，然后进行真空干燥。获得38.5g的粗产物，将其用异丁醇进行结晶，获得31.4g(60.4％)的纯L-肉毒碱内盐(ee≥99.6％)。
元素分析：  C7H15N03
       C％  H％ N％
计算值  52.16  9.38  8.69
实测值  52.00  9.44  8.59
[α]D 25＝-31.1°(c＝1.0，H2O)
1H NMR(D2O，δ，p.p.m.)：4.57(m，1H，CH-O)；3.41(d，2H，CH2-COO)；3.24(s，9H，(CH3)3-N)；2.45(d，2H，CH2-N)
                   L-肉毒碱氯化物
重复如上所述的反应，只是在封闭容器中的反应末期，将冷却后的内容物进行真空干燥。将残余物用53.5ml(0.646mol)的37％HCl萃取，再将进行真空干燥。将残余物用乙醇萃取两次；第一次用200mL，第二次用60mL，两次均进行沉淀/过滤。将合并后的乙醇溶液进行真空浓缩，至体积大约为50mL，向其中加入600mL的丙酮以沉淀出L-肉毒碱氯化物。室温过夜，滤出固体47.8g粗品L-肉毒碱氯化物。通过用异丙醇进行结晶获得38.5g(60.4％)的纯L-肉毒碱氯化物(ee≥99.6％)。
元素分析：  C7H16ClNO3
       C％  H％   Cl％ N％
计算值  42.54 8.16    17.94  7.09
实测值  42.40 8.12    18.00  7.05
[α]D 25＝-23.0°(c＝0.86，H2O)
1H NMR(CD3OD，δ，p.p.m.)：4.58(m，1H，CH-O)；3.48(m，2H，CH2-N)；3.27(s，(CH3)3-N)；2.56(d，J＝6.7Hz，2H，CH2-COOH)

Claims (30)

1.一种L-肉毒碱内盐的制备方法，包括采用适宜的还原剂还原下式(I)的的化合物：
Figure A0080765000021
其中：
X1和X2可相同或不同，为羟基，C1-C4烷氧基、苯氧基、卤素，或X1和X2结合在一起为氧原子时，形成的化合物为琥珀酸酐的衍生物；
Y为卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，随后用一种碱进行处理，再用三甲胺进行处理。
2.根据权利要求1的方法，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2为羟基，Y为氯，采用乙硼烷进行还原。
3.根据权利要求1的方法，其中，在式(I)的化合物中，X1为羟基和X2为甲氧基，Y为卤素，采用混合氢化物进行还原。
4.根据权利要求3的方法，其中，采用氢硼化锂或采用氢化锂和氢化铝进行还原。
5.根据权利要求1的方法，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2为卤素，Y为卤素，采用氢硼化钠进行还原。
6.根据权利要求1的方法，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2为羟基，Y为甲磺酰氧基，采用乙硼烷进行还原。
7.根据权利要求1的方法，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2为甲氧基，Y为卤素，采用混合氢化物进行还原。
8.根据权利要求的方法7，其中，采用氢硼化锂或采用氢化锂和氢化铝进行还原。
9.在权利要求1或3的方法中作为中间体的(S)-2-氯代琥珀酸1-甲酯。
10.在权利要求1或5的方法中作为中间体的(S)-2-氯化琥珀酰氯。
11.在权利要求1或6的方法中作为中间体的(S)-甲磺酰氧基琥珀酸。
12.按照下述反应路线制备L-肉毒碱内盐的方法：包括下述步骤：a)将S-(-)-氯代琥珀酸转化成相应的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐；b)在一种溶剂存在下，采用混合氢化物将S-(-)-氯代琥珀酸酸酐还原，获得一种化合物，无需进行分离，通过用水进行处理，然后用碱金属氢氧化物处理和用三甲胺处理，将其直接转化成L-肉毒碱内盐。
13.根据权利要求12的方法，其中，步骤a)的转化过程采用一种脱水剂。
14.根据权利要求13的方法，其中，所述的脱水剂选自乙酰氯/乙酸和乙酸酐，温度范围为室温至90℃。
15.根据权利要求12的方法，其中，在步骤b)中，溶剂为质子惰性的有机溶剂或有机溶剂的混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中，所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷、乙酸乙酯。
17.根据权利要求12或权利要求15或16任一项的方法，其中，在步骤b)中，所述混合氢化物为NaBH4。
18.在权利要求12-17的方法中作为中间体的S-(-)-氯代琥珀酸酸酐。
19.一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，包括使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中，在氯化钠存在下进行反应，所述S-(+)天门冬氨酸与氯化钠的摩尔比范围为1∶0.3-1∶0.5，其改进之处在于，通过将反应混合物冷却进行沉淀的办法将反应产物进行分离。
20.根据权利要求19的方法，其中，所述的沉淀过程在-10至-20℃下进行。
21.根据权利要求20的方法，其中，所述的温度为-15℃。
22.一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，该方法包括：使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中进行反应，其改进之处在于，采用在权利要求19中所述的先前制备反应中的母液水作为反应介质，采用的所述母液水至少部分用作在权利要求19中采用的氯化钠和盐酸的代用品。
23.根据权利要求22的方法，其中，在权利要求20或21所述的方法中采用的S-(-)氯代琥珀酸的沉淀温度下使用所述母液水。
24.根据权利要求22或23的方法，其中，除母液水外，采用洗涤水。
25.根据权利要求19的方法，其中，反应介质包含来自 22所述方法的洗涤水。
26.一种制备S-(-)-氯代琥珀酸的方法，该方法包括：使S-(+)-天门冬氨酸与亚硝酸钠在盐酸-水环境中进行反应，其改进之处在于，采用在权利要求19中所述的先前制备反应中的母液水作为反应介质，所述母液水在S-(-)-氯代琥珀酸沉淀温度下被转移至反应器中，并至少部分用作在权利要求19中采用的氯化钠和盐酸的代用品，所述S-(-)-氯代琥珀酸采用萃取过程进行分离。
27.一种制备S-(-)-氯代琥珀酸酸酐的方法，该方法包括，使S-(-)-氯代琥珀酸与乙酸酐反应，其改进之处是，采用直接来自权利要求19-25任一项所述方法中的粗S-(-)-氯代琥珀酸。
28.根据权利要求9的方法，其中，选择性地，S-(-)-氯代琥珀酸直接来自权利要求26所述方法。
29.根据权利要求前述任一项根据权利要求的方法，其中，L-肉毒碱内盐随后被转化成其盐之一。
30.根据权利要求29的方法，其中，所述盐为可药用盐。
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