SK286155B6 - Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, medziprodukty na jej prípravu a ich použitie - Google Patents
Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, medziprodukty na jej prípravu a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286155B6 SK286155B6 SK1601-2001A SK16012001A SK286155B6 SK 286155 B6 SK286155 B6 SK 286155B6 SK 16012001 A SK16012001 A SK 16012001A SK 286155 B6 SK286155 B6 SK 286155B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- reduction
- carnitine
- compound
- inner salt
- acid
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 35
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- ZKASOSSCYHQHDU-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chlorobutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](Cl)CC(Cl)=O ZKASOSSCYHQHDU-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- YWWMSXSIVPRWJY-VKHMYHEASA-N (2s)-2-methylsulfonyloxybutanedioic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YWWMSXSIVPRWJY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 102100027456 Cytochrome c oxidase subunit 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- QEGKXSHUKXMDRW-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chlorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](Cl)C(O)=O QEGKXSHUKXMDRW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- YFAYPUHAMBJFRH-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-chlorobutanedioate Chemical compound COC(=O)C[C@H](Cl)C(=O)OC YFAYPUHAMBJFRH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N bromosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QQWGVQWAEANRTK-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClC[C@H](O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MCMLJMMLKJFXBH-VKHMYHEASA-N (3s)-3-chloro-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@@H](Cl)CC(O)=O MCMLJMMLKJFXBH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RIHWJROUZAYQGA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-chlorooxolane-2,5-dione Chemical compound Cl[C@H]1CC(=O)OC1=O RIHWJROUZAYQGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTWLEDIMOQVWDF-IHWYPQMZSA-N (z)-2-hydroxybut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(/O)C(O)=O RTWLEDIMOQVWDF-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- ZXCYIJGIGSDJQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropropan-1-ol Chemical compound OCC(Cl)CCl ZXCYIJGIGSDJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 2-Desoxy-D-glycero-tetronsaeure Natural products OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGKXSHUKXMDRW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)C(O)=O QEGKXSHUKXMDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZYCXMUPBBULW-AIHAYLRMSA-N D-galactono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@H]1O SXZYCXMUPBBULW-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical class CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012560 cell impurity Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, ktorýzahŕňa redukciu skupiny COX2 zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) diboránom, bórohydridom lítnym, bórohydridom sodným alebo zmiešaným hydridom, pričomredukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potomnasleduje spracovanie so zásadou a následne s trimetylamínom. Tiež sú opísané deriváty kyseliny jantárovej použiteľné na prípravu vnútornej soli L-karnitínu a ich použitie.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-(-)-karnitínu a medziproduktov vhodných na jej prípravu vrátane ich použitia.
Doterajší stav techniky
Ako je známe, kamitín má asymetrický atóm uhlíka a enantiomér L-kamitínu je izomér prítomný v živých organizmoch, kde predstavuje základ pre metabolizmus mastných kyselín a funkcie, ktoré sú účinné v transporte mastných kyselín cez mitochondriálne membrány. Z tohto dôvodu L-kamitín, navyše k tomu, že predstavuje život zachraňujúce liečivo pre toho, kto trpí nedostatkom L-kamitínu genetického pôvodu, a v prípadoch prechodného nedostatku L-kamitínu, ktorý napríklad nastáva po hemodialýze (US 4 272 549, Sigma-Tau), hrá významnú úlohu v energetickom metabolizme a považuje sa za netoxický prírodný produkt schopný zvýšiť činnosť srdca. Preto sa používa ako podporné liečivo pri liečení rôznych ochorení, ako je ischémia, angína pektoris, arytmia atď. (US 4 649 159 a US 4 657 191, Sigma-Tau). L-karnitín a jeho deriváty sa navyše používajú vo výraznej miere ako činidlá znižujúce lipidy v krvi, antikonvulzíva a konzervačné činidlá krvných derivátov. V poslednom čase jeden z jeho derivátov propionyl-L-kamitín (Drornos14) sa na talianskom trhu predával na liečenie občasnej klaudikácie (US 4 968 719, EP 0793962, Sigma-Tau).
Nastáva podstatný rast použitia L-karnitínu ako potravinového doplnku v oblasti tzv. „zdravých potravín“ alebo „nutraceutikálií“.
Toto všetko vysvetľuje, prečo sa L-karnitín vyrába v priemyselnom meradle vo veľkých množstvách a tiež prečo sa uskutočnilo niekoľko pokusov na zlepšenie priemyselnej syntézy L-karnitínu v rámci ceny výrobku.
Zo všeobecného hľadiska sa môžu použiť v podstate tri cesty syntézy L-karnitínu.
Prvá cesta, ktorá vychádza z nechirálnych alebo racemických zlúčenín, sa uskutočňuje cez racemické medziprodukty, pričom na úrovni jedného z nich prebieha separácia užitočného enantioméru prostredníctvom spôsobov známych odborníkom vo farmaceutickej technológii. Táto cesta syntézy predstavuje výhodu, ktorá spočíva v použití počiatočných materiálov s relatívne nízkou cenou, napríklad racemický kamitmamid (US 4 254 053, Sigma-Tau), racemický 2,3-dichlór-l-propanol (N. Kasai a K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1211), kyselina 3-buténová (D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104), racemický 3-chlór-2-hydroxytrimetylamónium-chlorid (R. Voeffray, J. C. Perlberger, L. Tenud a J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2058), racemický epichlórhydrín (H. Loster a D. M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212), diketén (L. Tenud, Lonza, DE 2 542 196, 2 542 227 a DE 2 518 813) tiež predstavuje vážnu nevýhodu v tom, že v momente potrebnej izolácie vhodného enatioméru z racemickej zmesi je teoretická strata aspoň 50 % z produktu, kvôli ktorému sa tento spôsob uskutočňuje. Prakticky je potom výťažok v tomto kroku syntézy podstatne nižší (US 4 254 053, Sigma-Tau) a vyžaduje si nevýhodne opätovné získavanie chirálnej zlúčeniny použitej v separácii racemickej zmesi.
Druhá cesta syntézy, ktorá znovu vychádza z nechirálnach produktov, „vytvára“ chirálne centrum so želanou konfiguráciou, nastáva krok syntézy v chirálnom prostredí či už pomocou katalyzárora (H. C. Kôlb, Y. L. Bennani a K. B. Sharpless, Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 133, H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani a K. Achiwa, Synlett, 1991, 193, M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya a R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555), alebo prostredníctvom enzýmu (US 4 707 936, Lonza). Nevýhodami tejto cesty sú vysoká cena katalyzátorov a nemožnosť získania čistého enantioméru, pričom sa získajú zmesi s rôznymi nadbytkami enantioméru vhodného izoméru so všetkými nasledovnými ťažkosťami spojenými s oddeľovaním dvoch látok s tými istými fyzikálno-chemickými vlastnosťami. V prípade použitia mikroorganizmov v reaktore s nepretržitou prevádzkou nie je premena počiatočných produktov na konečné nikdy úplná a konečný produkt sa musí s ťažkosťami vyčistiť od všetkých organických nečistôt bunkového pôvodu, ktoré sú nebezpečné v tom, že predstavujú potenciálne alergény.
Tretia cesta syntézy zahŕňa použitie chirálneho počiatočného produktu, ktorý sa premení na L-kamitín prostredníctvom série reakcií, ktoré, ak sa ovplyvňuje chirálne centrum, musia byť stereošpecifické, čo znamená, že počas reakcie sa musí stereochémia tohto centra zachovať alebo úplne obrátiť, čo sa nie vždy ľahko dosahuje. Ak však na druhej strane nie je ovplyvnené chirálne centrum počas kroku syntézy, potom enatiomémy nadbytok (en) výsledného produktu musí byť ten istý alebo veľmi blízky k počiatočnému produktu, čo znamená, že sa musia starostlivo dodržiavať podmienky „racemizačnej“ reakcie. Iným obmedzením je cena chirálnych počiatočných produktov, ktorá je obvykle oveľa vyššia ako cena nechirálnych produktov. Následkom týchto ťažkostí bolo, že žiaden z týchto rôznych spôsobov, ktoré vychádzali z chirálych látok, ako napr. la R-(-)-epichlórhydrín (M. M. Kabat, A. R. Daniewski a W. Burger, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8,
2663), D-galaktono-l,4-laktón (M. Bols, I. Lundt a C. Pedersen, Tetrahedron, 1992, 48, 319), kyselina R-(-)-jablčná (F. B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7323) kyselina R-(+)-4-chlór-3-hydroxymaslová (C. H. Wong, D. G. Drueckhammer a N.M. Sweers, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4028, D. Seebach, F. Giovannini a B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958, E. Santaniello, R. Casati a F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132, B. Zhou, A. S. Gopalan, F. V. Middlesworth, W. R. Shieh a C.H. Sih, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 5925), 4-hydroxy-L-prolín (P. Renaud a D. Seebach, Synthesis, 1986, 424), (-)-β-ρίηέη (R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma a G. Palmisano, Tetrahedron, 1985, 41, 5607), kyselina L-aksorbová alebo arabinóza (K. Bock, I. Lundt a C. Pederson, Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341), D-manitol (M. Fiorini a C. Valentini, Anic, EP 60.595), (S)-3-aktivovaný hydroxybutyrolaktón (WO 99/05092) sa doteraz nepoužili na priemyselnú výrobu L-karnitínu.
Iným prípadom je taliansky patent Sigma Tau č. 1 256 705, ktorý sa považuje za spojenie prvej a druhej syntéznej cesty. V skutočnosti opisuje prípravu L-kamitínu vychádzajúcu z D-(+)-kamitínu získaného ako vedľajší produkt zo spôsobu prípravy L-karnitínu oddeľovnaním kamitínamidovej racemickej zmesi prostredníctvom kyseliny gáfrovej (US 4 254 053, Sigma-Tau).
Bibliografické a patentové odkazy citované skôr poskytujú iba niekoľko myšlienok z obrovskej ľudskej práce uskutočnenej kvôli získaniu ekonomicky výhodnej syntézy L-kamitínu. Skutočnosťou je, že iba dva spôsoby, ktoré sa uskutočnili v priemyselnom meradle a sú ekonomicky výhodné, sú tie, ktoré sa uskutočnili dvomi hlavnými výrobcami L-karnitínu, Sigma-Tau a Lonza, ako je opísané v dvoch uvedených patentoch US 4 254 053 a US 4 708 936, z roku 1978 a 1987.
Podstata vynálezu
Teraz vynájdený spôsob vychádza z chirálneho produktu a rieši všetky problémy „tretej cesty“, to znamená problém ceny počiatočného produktu a problémy stereošpecificity a regiošpecificity reakcií, ktoré sú potrebné na prechod od kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej, alebo jedného z jej derivátov, k L-kamitínu. Takto získaný L-kamitín je v skutočnosti obzvlášť čistý s obsahom D-karnitínu <0,2 %.
Vynález sa najmä týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-kamitínu, ktorý zahŕňa redukciu s vhodným redukčným činidlom zlúčeniny vzorca (I):
Y (I) v ktorom
X1 a X2 sú hydroxyskupiny,
Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylaminom.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-kamitínu, ktorý zahŕňa redukciu bórohydridom lítnym skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) χ,οο-γ^
Y (I) v ktorom
X1 je hydroxyskupina a X2 je CrC4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina,
Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylaminom.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-kamitínu, ktorý zahŕňa redukciu bórohydridom sodným skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (1) v ktorom
X1 a X2 je chlór alebo bróm,
Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
Tiež sa týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-karnitínu, ktorý zahŕňa redukciu diboránom skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I) v ktorom
X1 a X2 sú hydroxyskupiny,
Y je mesyloxyskupina alebo tosyloxyskupina, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
A ďalej sa týka spôsobu prípravy vnútornej soli L-kamitínu, ktorý zahŕňa redukciu zmiešaným hydridom skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
X,CO
Y
(I) v ktorom
X1 a X2 sú C|-C4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina,
Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje s vhodným redukčným činidlom, ktoré sa môže vybrať z dostupných činidiel odborníkom s vedomosťami v danom odbore na základe jeho všeobecných znalostí z odboru. Redukčné činidlá vhodné na uskutočňovanie spôsobu podľa tu opísaného vynálezu sú hydridy. Príkladmi hydridov sú diborán, zmiešané hydridy ako hydrid hlinitolítny, bórohydrid lítny alebo sodný. Výber vhodného redukčného činidla sa uskutočni na základe toho, ako sa bude zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovávať. Tento výber sa uskutoční odborníkom so skúsenosťami v odbore na základe jeho vlastných všeobecných znalosti, a preto nie je potrebné ďalšie vysvetlenie.
Spôsob podľa vynálezu sa uskutočňuje vo vhodnom reakčnom prostredí, ako je organické rozpúšťadlo, výhodne aprotické, napríklad tetrahydrofurán (THF), dioxán, etylénglykol, dimetyléter (DME) alebo 2-metoxyetyléter (diglime), etylacetát.
Reakčná teplota, koncentrácie reaktantov a všetky ostatné parametre užitočné na stanovenie reakčných podmienok sa môžu získať s použitím bežných príručiek z organickej chémie.
V prvom uskutočnení vynálezu zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je kyselina S-(-)-chlórsukcínová (X1 a X2 sú hydroxyskupina a Y je chlór). Táto kyselina sa dá pripraviť s dobrými výťažkami a stereošpecifickou reakciou, napr. z kyseliny L-asparágovej (kyselina S-(+)-asparágová) (J. A. Frick, J. B. Klassen, A. Bathe, J. M. Abramson a H. Rapoport, Synthesis, 1992, 7, 621 a tu citovaná literatúra) alebo sa môže zakúpiť.
V tomto prvom uskutočnení je redukčným činidlom diborán.
Vnútorná karnitínová soľ sa potom získa z redukčného produktu kyseliny S-(-)-sukcínovej bez izolácie nejakého medziproduktu spracovaním s vodným roztokom hydroxidu sodného a trimetylamínom. Teplota re akcie nie je podstatná a môže sa bežne vybrať na základe vybraného reakčného prostredia, koncentrácií reaktantov a všetkých ostatných parametrov užitočných na úspešné využitie reakcie. Napríklad sa reakcia môže uskutočniť pri izbovej teplote, ale môžu sa tiež použiť vyššie teploty, ktoré sú v súlade s reakčnými podmienkami.
V druhom uskutočnení vynálezu v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je X1 hydroxyskupina, X2 je je C1-C4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina, a Y je halogén, výhodne chlór. Táto výhodná zlúčenina sa môže pripraviť napríklad vychádzaním z kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej, ako je uvedené, transformáciou cez zodpovedajúci anhydrid. Rôzne 2-halogénovo substituované kyseliny sukcínové sa pripravia podľa známych spôsobov.
Konverzia sa dosahuje spracovaním kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej s dehydratačným činidlom, výhodne s acetylchloridom/kyselinou octovou alebo acetanhydridom pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do 90 °C. Tiež sú možné iné spôsoby konverzie s inými reakčnými činidlami, reakčnými prostrediami a podmienkami, ktoré si môže odborník odvodiť zo svojich vlastných všeobecných znalosti. Takto získaný S-(-)-chlórsukcínanhydrid sa spracuje s vhodným množstvom metanolu za získania zlúčeniny požadovaného všeobecného vzorca (I). Pri spracovaní počiatočného anhydridu s použitím vhodného alkoholu alebo fenolu sa získajú zlúčeniny vzorca (I) podľa variantov druhého uskutočnenia vynálezu, v ktorom X2 znamená pre jeden z uvedených významov alkoxy alebo fenoxyskupinu.
V tomto druhom uskutočnení je redukčným činidlom zmiešaný hydrid, ako je hydridoboritan lítny alebo hydridohlinitan lítny.
Vnútorná soľ kamitínu sa získa priamo z redukčného produktu l-metylhydrogén-(S)-2-chlórsukcinátu bez izolácie nejakého medziproduktu s vodným roztokom hydroxidu sodného a trimetylamínom takým istým spôsobom, ako je opísané pre prvé uskutočnenie.
V treťom uskutočnení vynálezu zlúčenina vzorca (I) je taká, v ktorej X1 a X2 sú halogén, výhodne chlór alebo bróm, a Y je halogén, výhodne chlór a výhodnejšie X1 a X2 a Y sú chlór. Dichlorid kyseliny S-(-)-chlórsukcinovej sa môže pripraviť z kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej so známymi reakciami na získanie acylchloridov. Iné halogénové deriváty uvedené vo vynáleze sa tiež môžu pripraviť tým istým spôsobom.
V tomto treťom usporiadaní je výhodným redukčným činidlom bórohydrid sodný.
Vnútorná soľ kamitínu sa priamo získa z redukčného produktu z predchádzajúcej reakcie presne tou istou cestou, ako je to v uvedených prípadoch.
Vo štvrtom uskutočnení vynálezu je zlúčeninou vzorca (I) taká, v ktorej X1 a X2 sú hydroxyskupiny a Y je mesylová alebo tosyloxy skupina. Uvedené zlúčeniny sa môžu pripraviť vychádzajúc z kyseliny S-jablčnej a metánsulfonylchloridu so známymi funkčnými reakciami s hydroxykyselinami. Zlúčenina vzorca (I), v ktorej Y jc tosyloxyskupina, sa pripravuje tým istým spôsobom.
V tomto štvrtom uskutočnení je redukčným činidlom diborán. Potom sa vnútorná soľ kamitínu získa z redukčného produktu predchádzajúcich reakcií presne tým istým spôsobom ako v uvedených prípadoch.
V piatom uskutočnení vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) taká, v ktorej X1 a X2 sú CrC4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina a Y je halogén, výhodne chlór. Táto výhodná zlúčenina sa môže pripraviť, ako je opísané napríklad v J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 3852-3856 vychádzaním z kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej a diazometánu alebo s metanolom a kyslými katalyzátormi, výhodne v prítomnosti dehydratačných činidiel.
V tomto piatom uskutočnení výhodným redukčným činidlom je zmiešaný hydrid, ako je hydridoboritan lítny alebo hydridohlinitan lítny.
Vnútorná soľ kamitínu sa potom získa z redukčného produktu z predchádzajúcej reakcie presne tým istým spôsobom, ako je v opísaných prípadoch .
V šiestom uskutočnení vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) taká, v ktorej X1 a X2 sú spoločne atóm kyslíka a Y je halogén alebo mesyloxyskupina alebo tosyloxyskupina, výhodne halogén, výhodne chlór.
Toto Šieste detailne opísané uskutočnenie ako výhodné uskutočnenie zahŕňa: transformáciu kyseliny S-(-)-chlórsukcíovej na L-karnitín cez S-(-)-chlórsukcínanhydrid.
Podľa tohto uskutočnenia spôsob prípravy vnútornej soli L-kamitínu zahŕňa nasledujúce kroky:
a) transformáciu kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej na zodpovedajúci S-(-)-chlórsukcínanhydrid,
b) redukciu S-(-)-chlórsukcínanhydridu so zmiešaným hydridom, v prítomnosti rozpúšťadla za získania zlúčeniny, ktorá sa bez izolovania priamo premení na vnútornú soľ L-kamitínu spracovaním s hydroxidom alkalického kovu a trimetylamínu.
Reakčná schéma znázorňujúca tento proces je nasledovná:
SK 286155 Β6
Cl
2 ___(CH3)3ír~'Y^COO®
OH
Najlepší postup uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu:
Príprava kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej
Jeden z hlavných problémov nastolených v procesoch syntézy na priemyselnej úrovni je pomer ceny reaktantov a materiálov, ako sú rozpúšťadlá a pomocné látky, k výťažku konečného produktu.
V priemyselnej chémii rastie použitie chirálnych zlúčenín, ktorých výroba na trhu v podstatných množstvách je nepriaznivo ovplyvnená s vysokými cenami a ťažkosťami pri príprave.
Kyselina S-(-)-chlórsukcínová sa ešte v žiadnom prípade nedá ľahko získať na trhu, to znamená, že môže byť ekonomicky výhodnejšie pripraviť ju v rámci vlastných procesov syntézy, kde sa použije ako medziprodukt.
V opísanej citácii (J. A. Frick a koľ, 1992) je príprava kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej jednoducho opísaná takto: „Kyselina S-asparágová sa premenila na kyselinu S-chlórsukcínovú spracovaním s dusitanom sodným v kyseline chlorovodíkovej“. V grafe na strane 621 z uvedenej citácie predstavuje výťažok kroku syntézy z kyseliny S-asparágovej na kyselinu S-chlórsukcínovú 70 %. V príkladovej časti je uvedený iba jeden príklad prípravy pre kyselinu S-brómsukcínovú s výťažkom 88 %. Podmienky prípravy kyseliny brómsukcínovej nie sú také isté, aké boli opísané pre kyselinu chlórsukcínovú, hoci sa zobrali ako analogický príklad. Z priemyselného hľadiska syntéza kyseliny brómsukcínovej opísaná Frickom a kol. nie je veľmi výhodná z ekonomického hľadiska. Na prvom mieste zriedenia reakčnej zmesi sú veľmi vysoké, v príklade je kyselina S-(+)-asparágová prítomná do rozsahu 5 % hmotn./obj. vo výslednej reakčnej zmesi. Veľká nevýhoda vzniká v prípade izolovania konečného produktu extrakciou, ktorá vyžaduje veľké množstvá etylacetátu na získanie 3 % hmotn./obj. roztoku kyseliny S-(-)-brómsukcínovej. Navyše koncový produkt získaný v 88 % stechiometrickom výťažku nie je veľmi čistý, najmä čo sa týka optickej čistoty (en = 94 %).
Vnútorná soľ karnitínu sa naopak získa z S-(-)-chlórsukcínanhydridu redukciou so zmiešaným hydridom, výhodne s NaBH4, vo vhodnom reakčnom médiu, ako napríklad v organickom rozpúšťadle, výhodne aprotickom, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), monoglyme, diglyme, dioxáne, etyl alebo metylacetáte (ETOAc alebo MeOAc) alebo v ich zmesi, a reakciou takto zísakného surového produktu s vodným roztokom hydroxidu sodného a trimetylaminom pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do 120 °C, výhodne od 60 do 100 °C.
Zlúčeniny, l-metylhydrogén-(S)-2-chlórsukcinát, (S)-2-chlórsukcinoyl dichlorid a (S)-metánsulfonyloxysukcinová kyselina sú nové a tu nárokované ako medziprodukty spôsobu podľa vynálezu.
Vnútorná soľ L-kamitínu sa môže premeniť na soľ s kyselinou, ako je schématicky znázornené:
X© (ΟΗ^Ν^^γ^ΟΟΟ + H-X --> (ΟΗ3)3ΙΓγ^ΟΟΟΗ
OH OH kde X'j e napríklad halogénový ión (výhodne chlorid), síran, metánsulfonát alebo fumarát, alebo
2(ΟΗ3)3Ν^γ^ΟΟΟθ + H-X-H --- 2(CH3)3N y^ COOH
OH OH kde X2’je protiión dikarboxylovej kyseliny, ako napríklad vínanový ión alebo mukátový ión.
Prirodzene sú možné všetky premeny na soľ s vhodnými protiiónmi, normálne protiiónmi netoxických kyselín, ktoré sú prijateľné pre farmaceutické, potravinárske a krmovinárske použitia, a na použitia uvedené pre L-kamitín a jeho deriváty, napr. acylkamitíny, estery kamitínov a estery acylkamitínov.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú tu opísaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-Metylhydrogén-(S)-2-chlórsikcinát
K roztoku 6,00 g (0,044 mol) S-(-)-chlórsukcínanhydridu v 60 ml CHC13, bez etanolu, udržiavaného pri -65 °C, sa pridala pomaly zmes 1,80 ml (0,0446 mol) MeOH v 20 ml CHC13. Roztok sa udržiaval pri tej istej teplote počas 1 hod. a počas 3 hod. sa teplota nechala narastať na izbovú teplotu. Po ďalších 2 hod. sa roztok premyl s 10 ml 1 N NaOH, sušil sa na bezvodom sírane sodnom a vo vákuu sa odparil do sucha. Po vyčistení na chromatografickej kolóne sa získalo 5,94 g (80 %) zlúčeniny z nadpisu.
H-NMR v DMSO-d6: δ 2,89 (1H, dd, CHHCHC1), 3,00 (1H, dd, CHHCHC1), 3,71 (3H, s, COOCH3), 4,78 (1H, t, CHCI).
Príklad 2 (S)-Chlórsukcinoylchlorid
Suspenzia 10,00 g (0,0656 mol) kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej v 20,0 ml (0,274 mol) tionylchloridu sa refluxovala počas 1 hod. Po ochladení sa roztok vákuovo odparil do sucha. Zvyšok sa destiloval pri 90 až 93 °C/10 mm Hg stĺpca za získania 12,56 g (85 %) zlúčeniny z nadpisu.
H-NMR v DMSO-d6: δ 3,50 (1H, dd, CHHCHC1), 3,60 (1H, dd, CHHCHC1), 5,20 (1H, t, CHCI).
Príklad 3
Kyselina (S)-metánsulfonyloxysukcínová
Roztok kyseliny (S)-jablčnej 8,04 g (0,060 mol) a 9,2 ml (0,120 mol) metánsulfonylchloridu v 60 ml THF sa refluxovala počas 10 hod. Po ochladení sa roztok vo vákuu odparil do sucha za získania 12,60 g (99 %) zlúčeniny z nadpisu.
H-NMR v DMSO-cU: δ 2,41 (3H, s, CH3SO3), 2,90 (2H, m, CH2), 5,47 (1H, t, CHOSO2).
Príklad 4
Dimetyl-(S)-chlórsukcinát
K roztoku 7,04 g (0,046 mol) kyseliny S-(-)-chlórsukcínovej v 60 ml metanolu sa pridalo 2,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po troch dňoch pri izbovej sa roztok vo vákuu odparil a zvyšok sa extrahoval s EtOAc. Roztok sa premyl s 5 % vodným roztokom NaHCO3 a organická fáza sa sušila na sírane sodnom. Odparovaním sa získalo 7,90 g (94 %) zlúčeniny z nadpisu.
H-NMR v DMSO-ch: δ 3,00 (1H, dd, CHHCHC1), 3,12 (1H, dd, CHHCHC1), 3,61 (3H, s, COOCH3), 3,71 (3H, s, COOCH3), 4,77 (1H, t, CHCI).
Príklad 5
Vnútorná soľ L-kamitínu získaná redukciou kyseliny (S)-chlórsukcínovej
K suspenzii 6,00 g (0,039 mol) kyseliny (S)-chlórukcínovej v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) udržiavanej pri -15 °C pod dusíkom sa pridalo počas 2 hod. 58,5 ml (0,0585 mol) 1 M roztoku boránu v THF. Po 20 hod. pri tej istej teplote sa zmes spracovala s 5,5 ml vody a nechala miešať pri izbovej teplote počas 3 hod. Po pridaní 11 ml 6 M NaOH sa oddelili fázy. K vodnej fáze sa pridalo 7 ml 40 % Me3N vo vode a roztok sa nechal miešať pri izbovej teplote počas 3 hod. Roztok sa vo vákuu koncentroval a výsledný roztok sa upravil na pH 5 s 37 % HC1. Prostredníctvom odparovania tohto roztoku sa získala tuhá látka, ktorá sa extrahovala s 30 ml MeOH. Roztok získaný filtráciou nerozpustnej časti sa vo vákuu odparil a sušil. Surový produkt sa čistil na ionexovej kolóne (Amberlite IR 120 forma H+) elúciou s 2 % NH4OH. Prostredníctvom odparovania frakcií s obsahom čistého produktu sa získalo 3,14 g (50 %) L-kamitínu.
Príklad 6
Vnútorná soľ L-kamitínu získaná redukciou l-metylhydrogén-(S)-2-chlórsukcinátu
K suspenzii 6,50 g (0,039 mol) metyl-(S)-2-chlórsukcinátu v 30 ml bezvodého DME udržiavanej pri -15 °C pod dusíkom sa pridalo 0,87 g (0,040) 95 % LiBH4po častiach počas 2 hod. Po 20 hod. sa pri tej istej teplote zmes spracovala tak, ako je opísané v príklade 9 za získania 3,45 g (55 %) L-karnitínu.
Príklad 7
Vnútorná soľ L-kamitínu získaná redukciou (S)-chlórusukcinoyl-dichloridu
K suspenzii 7,39 g (0,039 mol) (S)-2-chlórsukcinoyldichloridu v 30 ml bezvodého DME udržiavanej pri 15 °C pod dusíkom sa pridalo 0,74 g (0,0195 mol) NaBH4 po častiach počas 2 hod. Po 20 hod. sa pri tej istej teplote zmes spracovala tak, ako je opísané v príklade 9 za získania 2,83 g (45 %) L-kamitínu.
Príklad 8
Vnútorná soľ L-kamitínu získaná redukciou kyseliny (S)-2-metánsulfonyloxysukcinovej
K suspenzii 8,27 g (0,039 mol) kyseliny (S)-metánsulfonyloxysukcínovej v 30 ml bezvodého THF udržiavanej pri -15 °C pod dusíkom sa pridalo 58,5 ml (0,0585 mol) 1 M roztoku boránu v THF po častiach počas 2 hod. Po 20 hod. sa pri tej istej teplote zmes spracovala tak, ako je opísané v príklade 9 za získania 2,51 g (40 %) L-kamitínu.
Príklad 9
Vnútorná soľ L-kamitínu získaná redukciou dimetyl-(S)-2-chlór-sukcinátu
K suspenzii 7,04 g (0,039 mol) dimetyl-(S)-2-chlór-sukcinátu v 30 ml bezvodého DME udržiavanej pri -15 °C pod dusíkom sa pridalo 0,69 g (0,030 mol) 95 % LiBH4po častiach počas 2 hod. Po 20 hod. sa pri tej istej teplote zmes spracovala tak, ako je opísané v príklade 9 za získania 3,32 g (53 %) L-kamitínu.
Príklad 10
Anhydrid kyseliny (S)-chlórsukcínovej
Suspenzia 53 g (0,347 mol) kyseliny S-(-)-chlórsukcinovej v 38 ml (0,40 mol) acetanhydridu sa miešala pri 70 °C pokiaľ sa tuhá látka úplne nerozpustila, potom nasledovala vákuová destilácia kyseliny octovej a nadbytku acetanhydridu. V tomto štádiu by sa mohol získať S-(-)-chlórsukcínanhydrid filtráciou po spracovaní s cyklohexánom alebo destiláciou pri 0,5 mm Hg. Vo všetkých prípadoch sa získali výťažky okolo 95 % (= 44,4 g) (en >99 %).
Elementárna analýza pre: C4H3C1O3 %C %H %C1
Vypočítané 35,72 2,25 26,36
Zistené 35,62 2,20 26,21 [cc]D 2S = -3,78° (c = 10, EtOAc) 'H-NMR (CDC13, δ, p.p.m.): 4,86 (dd, J=9,0 Hz, 5,2 Hz, 1H, C.H-C1), 3,59 (dd, J=18,7 Hz, 9,0 Hz, 1H, CHH-CO),
3,21 (dd, J=18,7 Hz, 5,2 Hz, 1H, CHH-CO).
Vnútorná soľ L-kamitínu
K prudko miešanej suspenzii 6,13 g (0,162 mol) NaBH4 v 18 ml bezvodého THF, udržiavanej pri 0 °C, sa pridalo 43,4 g (0,323 mol) S-(-)-chlórsukcínanhydridu v 90 mol bezvodého THF. Suspenzia/roztok sa miešala počas 8 hod. pri tejto teplote, potom sa prudko ochladila s vodou, nechala miešať počas 1 hod. a v dvoch častiach sa pridal 4 N NaOH, pričom prvá časť upravila pH suspenzie na 7,5 a druhá, po odparení organického rozpúšťadla vo vákuu, zaistila celkový prídavok 0,484 mol NaOH (celkovo 121 ml). K uvedenému roztoku sa pridalo 51 ml (0,337 mol) 40 % vodného roztoku Me3N a ako celok sa preniesol do uzatvorenej nádoby a udržiaval sa počas 16 hod. pri 70 °C. Na konci reakcie sa zvyškový trimetylamín eliminoval vákuovým odparením a potom sa pridalo 80,75 ml (0,323 mol) 4N HC1. Roztok, ktorý obsahoval vnútornú soľ L-kamitinu spolu s približne 8 % nečistôt (najmä kyselina fumarová, maleínová, hydroxykrotónová, D-kamitín) a chlorid sodný, sa zbavil solí elektrodialýzou a potom sa vo vákuu sušil. Získalo sa 38,5 g surového produktu, ktorý sa nechal kryštalizovať s izobutylalkoholom za získania 31,4 g (60.4 %) čistej vnútornej soli L-kamitínu (en >99,6 %).
Elementárna analýza pre: C7HI5NO3 %C %H%N
Vypočítané 52,16 9,38 8,69
Zistené 52,00 9,44 8,59 [cc ]d 25 =-31,1° (c = 1,0, H2O) ’H-NMR (D20, δ, p.p.m.): 4,57 (m, 1H, CH-O), 3,41 (d, 2H, CH2-COO), 3,24 (s,9H, (CH3)3-N), 2,45 (d, 2H,
CH2-N).
Chlorid L-kamitínu
Reakcia sa zopakovala presne tak isto, ako to je opísané, okrem toho, že na konci reakcie v uzatvorenej nádobe sa obsah po ochladení vysušil vo vákuu. Zvyšok sa extrahoval s 53,5 ml (0,646 mol) 37 % HC1 a znovu sa vysušil vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát extrahoval s etanolom, prvýkrát s 200 ml a druhýkrát so 60 ml, pričom sa po obidvakrát uskutočnilo usadzovanie/filtrácia. Spojené etanolové roztoky sa vo vákuu koncentrovali na objem približne 50 ml, ku ktorému sa pridalo 600 ml acetónu na vyzrážanie chloridu L-karnitínu. Po ponechaní počas jednej noci pri izbovej teplote sa odfiltrovala tuhá látka za získania 47,8 g surového chloridu L-kamitínu. Kryštalizáciou s izopropanolom (en >99,6 %) sa získalo 38,5 g (60,4 %) čistého chloridu L-kamitínu.
Elementárna analýza pre: C7H](SC1NO3
| %C | %H | %C1 | %N | |
| Vypočítané | 42,54 | 8,16 | 17,94 | 7,09 |
| Zistené | 42,40 | 8,12 | 18,00 | 7,05 |
[oc]d >=-23,0° (c = 0,86, H2O) 'H-NMR (CD3OD, δ, p.p.m.): 4,58 (m, 1H, CH-O), 3,48 (m, 2H, CH2-N), 3,27 (s, (CH3)3-N), 2,56 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH2-COOH).
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy vnútornej soli L-kamitínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu diboránom skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) χ,ε0'-γ“χ’Y (1) v ktoromX1 a X2 sú hydroxyskupiny,Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylaminom.
- 2. Spôsob prípravy vnútornej soli L-kamitínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu bórohydridom lítnym skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) x,co^YCOX!Y (1) v ktoromX1 je hydroxyskupina a X2 je C|-C4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina,Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylaminom.
- 3. Spôsob prípravy vnútornej soli L-kamitínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu bórohydridom sodným skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) χ,οο'-γ0™’Y v ktoromX1 a X2 je chlór alebo bróm, (1)Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
- 4. Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu diboránom skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (1) v ktoromX’ a X2 sú hydroxyskupiny,Y je mesyloxyskupina alebo tosyloxyskupina, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
- 5. Spôsob prípravy vnútornej soli L-kamitínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu zmiešaným hydridom skupiny COX2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (1) v ktoromX1 a X2 sú C|-C4 alkoxyskupina alebo fenoxyskupina,Y je chlór, pričom uvedená redukcia sa uskutočňuje pri teplote -15 °C, potom nasleduje spracovanie so zásadou a potom s trimetylamínom.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zmiešaný hydrid je vybraný z bórohydridu lítncho a hydridu hlinitolítneho.
- 7. Zlúčenina, ktorú je l-metylhydrogén(S)-2-chlórsukcinyl.
- 8. Použitie l-metylhydrogén(S)-2-chlórsukcinylu ako medziproduktu v spôsobe podľa nároku 2.
- 9. Zlúčenina, ktorú je (S)-2-chlórsukcinoyldichlorid.
- 10. Použitie (S)-2-chlórsukcmoyldichloridu ako medziproduktu v spôsobe podľa nároku 3.
- 11. Použitie kyseliny (S)-metánsulfonyloxyjantárovej ako medziproduktu v spôsobe podľa nároku 4.
- 12. Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu podľa nasledujúcej reakčnej schémyHOOlClCOOHOH vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledovné kroky:a) transformáciu kyseliny S-(-)-chlórjantárovej na zodpovedajúci (Sj-(-)-chlórsukcín anhydrid,b) redukciu S-(-)-chlórsukcín anhydridu s NaBH4, v prítomnosti rozpúšťadla, za získania zlúčeniny, ktorá sa bez izolácie priamo premení na vnútornú soľ L-kamitínu spracovaním s vodou, potom s alkalickým hydroxidom a trimetylaminom.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že transformácia v kroku a) sa uskutočňuje s dehydratačným činidlom.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že dehydratačné činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z acetylchloridu/kyseliny octovej a acetanhydridu pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do 90 °C.
- 15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že v kroku b) je rozpúšťadlom aprotické organické rozpúšťadlo alebo zmes organických rozpúšťadiel.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z tetrahydrofuránu, monoglymu, diglymu, dioxánu, etylacetátu.
- 17. S-(-)-Chlórsukcín anhydrid.
- 18. Použitie S-(-)-chlórsukcín anhydridu ako medziproduktu v spôsobe podľa nárokov 12 až 16.
- 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 12 až 16, vyznačujúci sa tým, že vnútorná soľ L-karnitínu sa následne transformuje na jednu zo svojich solí.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, v ktorom uvedená soľ je farmaceutický prijateľná soľ.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000310 IT1306142B1 (it) | 1999-05-18 | 1999-05-18 | Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina a partiredall'acido s-(-)-clorosuccinico. |
| IT1999RM000670 IT1306737B1 (it) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | Procedimento per la preparazione di acidi carbossilici chirali. |
| IT2000RM000061 IT1316989B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato. |
| PCT/IT2000/000187 WO2000069808A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-05-12 | Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16012001A3 SK16012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK286155B6 true SK286155B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=27274166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1601-2001A SK286155B6 (sk) | 1999-05-18 | 2000-05-12 | Spôsob prípravy vnútornej soli L-karnitínu, medziprodukty na jej prípravu a ich použitie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6677476B1 (sk) |
| EP (2) | EP1187805B1 (sk) |
| JP (2) | JP4584464B2 (sk) |
| KR (2) | KR100789468B1 (sk) |
| CN (1) | CN1158244C (sk) |
| AT (1) | ATE346838T1 (sk) |
| AU (1) | AU4612100A (sk) |
| CA (1) | CA2372424A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107566T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013816A3 (sk) |
| DE (1) | DE60032139T2 (sk) |
| DK (1) | DK1187805T3 (sk) |
| ES (1) | ES2277838T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0201418A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA01011758A (sk) |
| PL (1) | PL203993B1 (sk) |
| PT (1) | PT1187805E (sk) |
| SK (1) | SK286155B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000069808A1 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI367882B (en) | 2003-03-26 | 2012-07-11 | Du Pont | Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates |
| WO2007139238A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Enzytech, Ltd. | Process for l-carnitine and acetyl l-carnitine hydrochloride |
| WO2008056827A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for production of betaine |
| EP2325164A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-25 | Lonza Ltd. | Methods for the production of l-carnitine |
| US8310256B2 (en) | 2009-12-22 | 2012-11-13 | Teradyne, Inc. | Capacitive opens testing in low signal environments |
| KR20130093078A (ko) * | 2010-07-21 | 2013-08-21 | 론차리미티드 | 베타-락톤으로부터 카르니틴의 제조방법 |
| KR101110206B1 (ko) * | 2011-05-02 | 2012-02-15 | 송명호 | 개폐가 용이하도록 완충기가 구비된 진동선별장치 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL45594A (en) * | 1973-11-12 | 1977-12-30 | Stauffer Chemical Co | Bis-substituted succinamides and their use as herbicides |
| GB1513257A (en) * | 1975-02-03 | 1978-06-07 | Stauffer Chemical Co | Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides |
| US4265247A (en) * | 1979-11-07 | 1981-05-05 | Research Corporation | Malic acid polymers |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| DE3144698A1 (de) | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von hydantoinen |
| DE3144697A1 (de) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von hydantoinen |
| US5473104A (en) | 1994-09-13 | 1995-12-05 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Process for the preparation of L-carnitine |
| KR100255039B1 (ko) | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
-
2000
- 2000-05-12 US US09/959,717 patent/US6677476B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-12 PT PT00927737T patent/PT1187805E/pt unknown
- 2000-05-12 SK SK1601-2001A patent/SK286155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 JP JP2000618226A patent/JP4584464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-12 AU AU46121/00A patent/AU4612100A/en not_active Abandoned
- 2000-05-12 DE DE60032139T patent/DE60032139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-12 DK DK00927737T patent/DK1187805T3/da active
- 2000-05-12 CA CA002372424A patent/CA2372424A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-12 HU HU0201418A patent/HUP0201418A3/hu unknown
- 2000-05-12 KR KR1020067021556A patent/KR100789468B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 CN CNB008076502A patent/CN1158244C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-12 WO PCT/IT2000/000187 patent/WO2000069808A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-12 PL PL351646A patent/PL203993B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 MX MXPA01011758A patent/MXPA01011758A/es active IP Right Grant
- 2000-05-12 CZ CZ20013816A patent/CZ20013816A3/cs unknown
- 2000-05-12 ES ES00927737T patent/ES2277838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-12 EP EP00927737A patent/EP1187805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-12 EP EP04013530A patent/EP1468979A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-12 KR KR1020017014397A patent/KR100684379B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 AT AT00927737T patent/ATE346838T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-20 US US10/716,453 patent/US6984739B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-07 US US11/175,356 patent/US7247747B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-26 CY CY20071100268T patent/CY1107566T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-06 JP JP2010153891A patent/JP2010229157A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8058412B2 (en) | Dehydroxyfluorination agent | |
| BG62209B1 (bg) | Метод за получаване на енантиомерночисти естери на троповатакиселина | |
| US7247747B2 (en) | Process for preparing R-(-)carnitine from S-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof | |
| EP1940387B1 (en) | Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof | |
| EP3362433B1 (en) | Industrial process for the preparation of (5s,10s)-10-benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium (e)-3-carboxyacrylate salt | |
| EP1237847B1 (en) | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| TW201711992A (zh) | 製備拉科醯胺的方法 | |
| JP4568398B2 (ja) | ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法 | |
| EP1554235B1 (en) | Process for synthesizing l-y-methylene glutamic acid and analogs | |
| EP0210672A2 (en) | Process for the preparation of L-carnitine | |
| CN115433133B (zh) | 一种l-肌肽的合成方法 | |
| JP5704763B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造 | |
| ITRM20000061A1 (it) | Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire da acido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato. | |
| JP4524015B2 (ja) | （２ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩およびその製造方法 | |
| JP2014031372A (ja) | 高純度ミチグリニドを調製するための効率的な方法 | |
| US20030069438A1 (en) | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| ITRM990310A1 (it) | Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina a partire dall'acido s-(-)-clorosuccinico. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110512 |