PL203993B1 - Sposób wytwarzania R-(-)karnityny z kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub z jego pochodnych - Google Patents

Sposób wytwarzania R-(-)karnityny z kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub z jego pochodnych

Info

Publication number
PL203993B1
PL203993B1 PL351646A PL35164600A PL203993B1 PL 203993 B1 PL203993 B1 PL 203993B1 PL 351646 A PL351646 A PL 351646A PL 35164600 A PL35164600 A PL 35164600A PL 203993 B1 PL203993 B1 PL 203993B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
compound
carnitine
chlorosuccinic
formula
Prior art date
Application number
PL351646A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351646A1 (en
Inventor
Piero Melloni
Alberto Cerri
Marco Santagostino
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT1999RM000310 external-priority patent/IT1306142B1/it
Priority claimed from IT1999RM000670 external-priority patent/IT1306737B1/it
Priority claimed from IT2000RM000061 external-priority patent/IT1316989B1/it
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of PL351646A1 publication Critical patent/PL351646A1/xx
Publication of PL203993B1 publication Critical patent/PL203993B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania R-(-)karnityny, L-(-)-karnityny lub R-(-)-3-hydroksy-4-(trimetyloamonio)maślanu), skrótowo nazywanej w niniejszym opisie L-karnityną, przy zastosowaniu jako substratu kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub jego pochodnych.
Stan techniki
Jak wiadomo, karnityna posiada w swojej strukturze asymetryczny atom węgla i enancjomer L-karnityny jest izomerem obecnym w żywych organizmach, gdzie jest to istotne dla metabolizmu kwasu tłuszczowego i czynności mających miejsce w transporcie kwasów tłuszczowych przez błony mitochondryczne. Z tego powodu, L-karnityna, która ponadto jest lekiem ratującym życie osobom cierpiącym na pochodzenia genetycznego niedobór L-karnityny, i który jest lekiem podawany ludziom w przypadkach tymczasowego niedoboru L-karnityny, takiego jak np. niedoboru wystę pują cego po hemodializie (patent US 4 272 549, Sigma-Tau), odgrywa ważną rolę w przemianie energii i jest uważana za nietoksyczny naturalny produkt zdolny do zwiększania czynności serca. Dlatego stosowana jest jako lek podtrzymujący w leczeniu różnych chorób serca takich jak niedokrwienie, dusznica bolesna, arytmia i inne (patent US 4 649 159 i US 4 656 191 Sigma-Tau). L-karnityna i jej pochodne, są także stosowane jako środki obniżające lipid surowicy, do znaczącego wydłużenia działania środków przeciw drgawkowych i środków ochronnych produktów krwi. Ostatnio, jedna z tych pochodnych, L-karnityna propionylu (Dromosal®) została wprowadzona na rynek włoski jako środek do leczenia chromania przestankowego (patent US 4 968 719, EP 0793962, Sigma-Tau). Wzrasta również stosowanie L-karnityny jako dodatku żywnościowego do produktów zwanych jako „zdrowa żywność lub „podstawowy czynnik odżywczy.
Wyjaśnia to, dlaczego L-karnityna jest produktem wytwarzanym w dużych ilościach na skalę przemysłową i dlaczego podjęto wiele prób udoskonalenia przemysłowej syntezy L-karnityny w zakresie kosztów produkcji.
Z ogólnego punktu widzenia, są trzy zasadnicze metody syntezy L-karnityny.
Metoda pierwsza polega na stosowaniu substratów nie-chiralnych lub racemicznych, otrzymaniu racemicznych półproduktów, oddzieleniu użytecznego enancjomeru sposobami znanymi ekspertom w technologii farmaceutycznej. Chociaż te metody syntezy mają korzyści polegające na stosowaniu produktów wyjściowych o stosunkowo niskich kosztach, przykładowo, racemicznego karnitynoamidu (US 4 254 053, Sigma-Tau); racemicznego 2,3-dichloro-1-propanolu (N.Kasai i K. Sakaguchi, Tetrahedron Lett. 1922, 33, 1211); kwasu 3-butenowego (D. Bianchi, W. Cabri, P. Cesti, F. Francalanci, M. Ricci, J. Org. Chem., 1988, 53, 104); racemicznego chlorku 3-chloro-2-hydroksy-trimetyloamonowego (R. Voeffray, J.C. Perlberger, L. Tenud orz J. Gosteli, Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 258); racemicznej epichlorohydryny (H. Loster i D.M. Muller, Wiss. Z. Karl-Marx-Univ. Leipzig Math.-Naturwiss. R. 1985, 34, 212); diketenu (L. Tenud, Lonza, DE 2 542 196, 2 542 227 oraz DE 2 518 813), to mają również poważne wady, takie jak przykładowo co najmniej 50% teoretyczna strata produktu w operacji rozdzielania przy wyodrębnianiu użytecznego enancjomeru z mieszaniny racemicznej. W praktyce wydajność tego etapu syntezy jest jeszcze niższa (US 4 254 053, Sigma-Tau), i słabością metody jest odzyskanie chiralnego związku użytego do rozdzielania mieszaniny racemicznej.
Metoda druga polega na utworzeniu pożądanej konfiguracji z chiralnym centrum, przy stosowaniu substratów nie-chiralnych, i prowadzeniu etapu syntezy w chiralnym środowisku, albo przy pomocy katalizatorów (H.C. Kolb, Y.L. Bennani oraz K.B. Sharpless, Tetrahedron; Asymmetry, 1993, 4, 133; H. Takeda, S. Hosokawa, M. Aburatani oraz K. Achiwa, Synlett, 1991, 193; M. Kitamura, T. Ohkuma, H. Takaya oraz R. Noyori, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1555), albo przy pomocy enzymów (US 4 707 936, Lonza). Wadą tej metody jest wysoki koszt katalizatorów i fakt, że w czasie katalitycznego tworzenia chiralnego centrum, nie otrzymuje się czystego enancjomeru, ale mieszaninę z różnym enancjomerycznym nadmiarem użytecznego izomeru, z całą konsekwencją trudności przy rozdzieleniu dwóch substancji o tych samych fizyko-chemicznych właściwościach. W przypadku zastosowania mikroorganizmów w reaktorach do pracy cyklicznej lub ciągłej, przemiana produktów wyjściowych w produkty końcowe nigdy nie jest całkowita, a produkty końcowe muszą być dokładnie oczyszczone z wszystkich organicznych zanieczyszczeń pochodzenia komórkowego, które są niebezpieczne, ponieważ stanowią potencjalne alergeny.
Trzecia metoda prowadzenia syntezy polega na stosowaniu chiralnego produktu wyjściowego, który jest przekształcany w L-karnitynę w szeregu reakcji, które, jeżeli centrum chiralne jest aktywne, muszą być stereospecyficzne, co oznacza że musi być utrzymana stereochemia tego centrum lub
PL 203 993 B1 całkowicie odwrócona podczas reakcji, co nie jest zawsze łatwe do osiągnięcia. Jeżeli z jednej strony, warunki etap syntezy nie oddziaływują na chiralne centrum, enancjomeryczny nadmiar produktu końcowego powinien być taki sam, albo dobrze oddzielony od produktu wyjściowego, co oznacza że należy unikać „racemizujących warunków reakcji. Inne ograniczenie stanowi koszt chiralnych produktów wyjściowych, który zazwyczaj jest znacznie wyższy od kosztu produktów wyjściowych nie-chiralnych. Na skutek powyższych niedogodności i mankamentów, żaden z procesów, w których chiralne produkty są stosowane jako produkty wyjściowe, przykładowo, R-(-)-epichlorohydryna (M.M. Kabat, A.R. Daniewski i W. Burger, Tetrahydron; Asymmetry, 1997, 8, 2663); D-galaktono-1,4-lakton (M. Bols, I. Lundt i C. Pedersen, Tetrahydron, 1992, 48, 319); kwas R-(-)-jabłkowy (F.B. Bellamy, M. Bondoux, P. Dodey, Tetrahydron Lett. 1990, 31, 7323); kwas R-(+)-4-chloro-3-hydroksymasłowy (C.H.Wong, D. G. Drueckhammer i N.M. Sweers, J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 4028; D. Seebach, F. Giovannimi i B. Lamatsch, Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 958; E. Santaniello, R. Casati i F. Milani, J. Chem. Res., Synop., 1984, 132; B. Zhou, A. S. Gopalan, F. V. Middlesworth, W. R. Shieh i C. H. Sin; J. Am. Chem.
Soc, 1983, 105, 5925); 4-hydroksy-L-prolina (P. Renaud i i D. Seebach, Synthesis, 1986, 424);
(-)-β-ρϊπθπ (R. Pellegata, I. Dosi, M. Villa, G. Lesma i G. Palmisano, Tetrahydron, 1985, 41, 5607); kwas L-askorbinowy lub arabinoza (K. Bock, I. Lundt i C. Pederson; Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, 37, 341); D-mannitol (M. Fiorini i C. Valentini, Anie, EP 60595), (S)-aktywny hydroksybutyrolakton (WO99/05092) nie jest do tej pory stosowany do produkcji L-karnityny na skalę przemysłową.
Osobnym przypadkiem jest patent włoski nr. 1 256 705 należący do Sigma Tau, który może być uważany jako mieszaninę pierwszej i drugiej metody prowadzenia syntezy. Przedstawia w zasadzie sposób wytwarzania L-karnityny przy stosowaniu jako substratu D-(+)-karnityny stanowiącej odrzucony produkt z procesu wytwarzania L-karnityny poprzez rozdzielenie racemicznej mieszaniny karnitynoamidu za pomocą kwasu kamforowego (US 4 254 053, Sigma Tau).
Wymienione wyżej odnośniki bibliograficzne i patentowe przedstawiają zaledwie ideę rozległych prac jakie są prowadzone w celu opracowania syntezy L-karnityny, korzystnej pod względem ekonomicznym. Tylko dwie metody, udowodnione pod względem ekonomicznym i prowadzone na skalę przemysłową, są stosowane przez dwóch producentów L-karnityny, tj. Sigma-Tau i Lonza, tak jak to opisano w wyżej wymienionych publikacjach patentowych, US 4 254 053 i US 4 708 936, pochodzących odpowiednio z roku 1978 i 1987.
Streszczenie wynalazku
Sposób według wynalazku, w którym stosuje się jako substraty związki chiralne, rozwiązuje wszystkie problemy „trzeciej metody, tzn. problem kosztów produktów wyjściowych i konieczności zachowania stereospecyficzności i regiospecyficzności reakcji, koniecznych przy stosowaniu kwasu S-(-)chlorobursztynowego, lub jego pochodnej. Według wynalazku otrzymuje się L-karnitynę o bardzo wysokiej czystości, z domieszką D-karnityny tylko w ilości <0,2 %.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wewnętrznej soli L-karnityny, który obejmuje reakcję redukcji odpowiednim środkiem redukującym związku o wzorze (I),
w którym
X1 oraz X2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę hydroksy, C1-C4-alkoksy, fenoksy, fluorowiec, albo X1 oraz X2 razem połączone oznaczają atom tlenu tworząc w ten sposób pochodną bezwodnika kwasu bursztynowego;
Y oznacza fluorowiec, grupę mesyloksy lub tosyloksy;
Reakcję prowadzi się w temperaturze -15°C, a następnie działa zasadą, a potem trimetyloaminą.
Przykładami grup C1-C4-alkoksy są grupy metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy i tert-butoksy. Korzystne są zwłaszcza grupy metoksy i etoksy. Przykładami fluorowca są chlor, brom i jod. Korzystny jest zwłaszcza chlor.
Redukcję związku o wzorze (I) przeprowadza się za pomocą odpowiedniego środka redukującego wybranego spośród środków dostępnych dla fachowca w tej dziedzinie, na podstawie jego własnej wiedzy i doświadczenia w tym zakresie. Środkami redukcyjnymi odpowiednimi do prowadzenia procesu według wynalazku są wodorki. Przykładami wodorków są dwuboran, mieszane wodorki takie
PL 203 993 B1 wodorek litu i glinu, borowodorek litu lub sodu. Wybór środka redukującego zależy od rodzaju związku o wzorze (I), który bę dzie poddany reakcji redukcji. Wybór ś rodka redukują cego dokonany przez fachowca z tej dziedziny, zależy od jego własnej wiedzy i doświadczenia w tym zakresie.
Sposób według wynalazku prowadzi się w odpowiednim środowisku reakcji, takim jak organiczny rozpuszczalnik, korzystnie aprotyczny, na przykład tetrahydrofuran (THF), dioksan, glikol etylenowy, dimetyloeter (DME) lub 2-metoksyetyloeter (Diglime).
W pierwszym wykonaniu wynalazku stosuje się zwią zek o wzorze (I) w postaci kwasu S-(-)chlorobursztynowego (X1 oraz X2 oznaczają grupy hydroksy, a Y oznacza atom chloru). Powyższy kwas można otrzymać z dobrą wydajnością i w reakcji stereospecyficznej, np. z kwasu L-asparaginowego (kwas S-(+)-asparginowy) (J.A. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J.M. Abramson i H. Rapport, Synthesis, 1992, 7, 621 i cytowana literatura), lub można go nabyć na rynku handlowym.
Korzystnym środkiem redukującym związek o wzorze (I) według pierwszego wykonania wynalazku, jest dwuboran.
Wewnętrzną sól karnityny wytwarza się poprzez redukcję kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, a następnie, bez wyodrębniania produktu pośredniego, przesz działanie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i trietyloaminą. Temperatura reakcji nie jest krytyczna i może być dobrana odpowiednio do wybranego środowiska reakcji, stężenia środków reagujących i innych parametrów stosowanych dla uzyskania dobrej wydajności reakcji. Przykładowo, reakcję można prowadzić w temperaturze pokojowej, ale można również stosować wyższe temperatury dostosowane do warunków reakcji.
W drugim wykonaniu wynalazku stosuje się związek o wzorze (I) w którym X1 oznacza grupę hydroksy, X2 oznacza grupę detoksy, a Y oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru. Powyższy kwas można otrzymać np. z kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, poprzez przekształcenie przez odpowiedni bezwodnik. 2-fluorowcowo podstawione kwasy bursztynowe wytwarza się znanymi metodami.
Konwersję przeprowadza się działając na kwas S-(-)-chlorobursztynowy odpowiednim środkiem odwadniającym korzystnie chlorkiem acetylu/kwas octowy, lub bezwodnikiem octowym, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do 90°C. Możliwe są również inne odmiany konwersji, z innymi ś rodkami reagują cymi, innym ś rodowiskiem i warunkami reakcji, które fachowiec z danej dziedziny może wywnioskować na podstawie swojej wiedzy. Na otrzymany bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego działa się odpowiednią ilością metanolu do wytworzenia oczekiwanego związku o wzorze (I). Związki o wzorze (I) można wytworzyć według wariantów powyższej metody, biorąc pod uwagę jedno z rozważanych znaczeń X2, grupę alkoksy lub fenoksy, stosując odpowiedni alkohol lub fenol do reakcji z wyjściowym bezwodnikiem.
W tym drugim wykonaniu wynalazku, jako ś rodek redukują cy stosuje się mieszany wodorek taki jak borowodorek litu lub wodorek litu i glinu.
Wewnętrzną sól karnityny otrzymuje się bezpośrednio z produktu redukcji 1-metylo wodoro(S)-2-chlorobursztynianu, bez wyodrębniania produktu pośredniego, poprzez działanie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i trimetyloaminą, w taki sam sposób jak podano dla pierwszego wykonania wynalazku.
W trzecim wykonaniu wynalazku stosuje się związek o wzorze (I) w którym X1 oraz X2 oznaczają fluorowiec, korzystnie atom chloru, Y oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru, bardziej korzystniej, X1, X2 oraz Y oznaczają atom chloru. Dichlorek kwasu S-(-)-chlorobursztynowego można otrzymać z kwasu S-(-)-chlorobursztynowego znanymi reakcjami stosowanymi do otrzymywania chlorków acylu. Inne fluorowcowe pochodne według wynalazku można otrzymać w ten sam sposób.
Korzystnym środkiem redukującym, stosowanym w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) według trzeciego wykonania wynalazku, jest borowodorek.
Wewnętrzną sól karnityny wytwarza się bezpośrednio z produktu redukcji otrzymanego w poprzedniej reakcji, dokładnie w taki sam sposób jak w wyżej opisanych przypadkach.
W czwartym wykonaniu wynalazku stosuje się związek o wzorze (I) w którym X1 oraz X2 oznaczają grupy hydroksy a Y oznacza grupę mesyloksy. Związek ten można wytworzyć stosując jako substraty kwas S-jabłkowy i chlorek metanosulfonowy oraz znane reakcje funkcjonalizacji kwasów hydroksy. W ten sam sposób moż na wytworzyć związek o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę tosyloksy.
Środkiem redukującym stosowanym w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) według czwartego wykonania wynalazku, jest diboran.
Wewnętrzną sól karnityny wytwarza się z produktu otrzymanego w poprzedniej reakcji redukcji, dokładnie w taki sam sposób jak w wyżej opisanych przypadkach.
PL 203 993 B1
W pią tym wykonaniu wynalazku stosuje się związek o wzorze (I) w którym X1 oraz X2 oznaczają grupy metoksy a Y oznacza fluorowiec, korzystnie chlor. Wymieniony związek można wytworzyć tak jak przedstawiono np. w publikacji J. Am. Chem. Soc. (1952), 74 3852-3856, stosując jako związek wyjściowy kwas S-(-)-chlorobursztynowy i diazometan lub metanol i katalizatory kwasowe, korzystnie w obecności środków odwadniających.
Korzystnym środkiem redukującym, stosowanym w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) według piątego wykonania wynalazku, jest mieszany wodorek, taki jak borowodorek litu lub wodorek litu i glinu.
Wewnętrzną sól karnityny wytwarza się z produktu otrzymanego w poprzedniej reakcji redukcji, dokładnie w taki sam sposób jak w wyżej opisanych przypadkach.
W szóstym wykonaniu wynalazku stosuje się związek o wzorze (I) w którym X1 oraz X2 oznaczają wspólnie atom tlenu, a Y oznacza fluorowiec, grupę mesyloksy lub tosyloksy, korzystnie oznacza fluorowiec, a zwłaszcza chlor.
Szóste wykonanie wynalazku będzie opisane w szczególnie dokładny sposób, ponieważ stanowi korzystną postać wynalazku i obejmuje przekształcenie kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w L-karnitynę poprzez bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego.
Zgodnie z tym wariantem, sposób wytwarzania wewnętrznej soli L-karnityny obejmuje następujące etapy;
a) przekształcenie kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w odpowiedni bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, w obecności środka odwadniającego;
b) redukcję bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego mieszanym wodorkiem w obecności rozpuszczalnika, którym jest aprotonowy rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę organicznych rozpuszczalników, a otrzymany związek, bez wyodrębniania, bezpośrednio poddaje się konwersji w wewnętrzną sól karnityny działając wodorotlenkiem metalu alkalicznego i trimetyloaminą.
Powyższe reakcje ilustruje następujący schemat;
Najlepszy sposób prowadzenia procesu według wynalazku.
Wytwarzanie produktu wyjściowego; kwasu S-(-)-chlorobursztynowego
Jednym z głównych problemów prowadzenia procesu na skalę przemysłową jest stosunek kosztów substratów i środków reakcji takich jak rozpuszczalniki i substancje pomocnicze, do wydajności końcowego produktu.
W chemii przemysłowej wzrasta zastosowanie chiralnych związków, jednak ze względu na wysoki koszt i trudności w procesie ich wytwarzania, nie są dostarczane na rynek handlowy w podstawowych ilościach.
Kwas S-(-)-chlorobursztynowy jest wciąż produktem nie łatwym do dostarczenia na rynek, co sugeruje, że pod względem ekonomicznym bardziej wygodne może być wytwarzanie go w ramach procesów syntezy, gdzie stosowany jest jako produkt pośredni.
W wyżej cytowanej publikacji (J.A. Frick i inni, 1992), sposób wytwarzania kwasu S-(-)-chlorobursztynowego przestawiono następująco; „Kwas S-asparginowy (kwas aminobursztynowy) poddaje się konwersji w kwas S-chlorobursztynowy poprzez działanie azotynem sodu w kwasie chlorowodorowym. Na stronie 621 tej publikacji podano, że wydajność etapu konwersji kwasu S-asparginowego w kwas S-chlorobursztynowy wynosi 70%. W części eksperymentalnej przedstawiono tylko jeden przykład wytwarzania kwasu S-bromobursztynowego z wydajnością 88%. Warunki procesu wytwarzania kwasu bromobursztynowego nie są takie same jak dla procesu wytwarzania kwasu chloroburszty6
PL 203 993 B1 nowego, chociaż są one podane jako przykłady analogiczne. Z przemysłowego punktu widzenia, synteza kwasu bromobursztynowego opisana przez J.A. Frick'a i innych nie jest zbyt dogodna ze względów ekonomicznych. Po pierwsze, stosuje się bardzo wysokie rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej; w przykładzie, kwas S-(+)-asparginowy jest obecny w ilości 5% wag/obj. w końcowej mieszaninie reakcyjnej. Istotnym mankamentem tej syntezy jest wyodrębnianie produktu końcowego za pomocą ekstrakcji, która wymaga dużych ilości octanu etylu w celu otrzymania 3% wag/obj. roztworu kwasu S-bromobursztynowego. Dodatkowo, produkt końcowy otrzymany ze stechiometryczną wydajnością 88%, nie jest bardzo czysty, zwłaszcza w odniesieniu do optycznej czystości (e.e. = 94%).
Obecnie opracowano udoskonalony sposób wytwarzania kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, który jest przedmiotem odrębnego zgłoszenia patentowego nr. P...., i który umożliwia wytworzenie produktu z większą wydajnością, co najmniej około 80%, i pozwala na obniżenie kosztów prowadzenia procesu na skalę przemysłową.
Wynalazek obejmuje wytwarzanie bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, który obejmuje reakcje pomiędzy kwasem S-(-)-chlorobursztynowym i bezwodnikiem kwasu octowego, gdzie cechą polepszającą proces jest stosowanie surowego kwasu S-(-)-chlorobursztynowego pochodzącego bezpośrednio z wyżej wymienionego procesu.
Sposób wytwarzania bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego
Bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, który otrzymuje się z kwasu S-(-)-chlorobursztynowego poprzez konwersję kwasu dwukarboksylowego w bezwodnik, jest związkiem nowym i jest również przedmiotem wynalazku jako produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania L-karnityny według wynalazku. Konwersję prowadzi się poprzez działanie na kwas S-(-)-chlorobursztynowy środkiem odwadniającym, korzystnie chlorkiem acetylu/kwas octowy albo bezwodnikiem kwasu octowego, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 90°C.
Wewnętrzną sól karnityny wytwarza się z bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego poprzez redukcję mieszanym wodorkiem, korzystnie NaBH4 w odpowiednim środowisku reakcji, takim jak organiczny rozpuszczalnik, korzystnie aprotyczny, na przykład tetrahydrofuran (THF), monoglim, diglim, dioksan, octan etylu lub metylu (EtOAc lub MeOAc) lub ich mieszanina, a następnie reakcję otrzymanego surowego produktu z wodnym roztworem wodorotlenku sodu i trietyloaminą w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 120°C, korzystnie od 60°C do 100°C.
Związki, 1-metylo wodoro(S)-2-chlorobursztynian, dichlorek kwasu (S)-2-chlorobursztynowego, oraz kwas (S)-metanosulfonyloksybursztynowy są związkami nowymi i stanowią także przedmioty wynalazku jako produkty pośrednie stosowane w przedmiotowym sposobie według wynalazku.
Wewnętrzną sól karnityny można przeprowadzić w sól za pomocą kwasu, tak jak przedstawiono na poniższym schemacie.
© Χθ © (CHahN^Y^COO5 + Η-Χ -► (CH3)3N^Y^COOH _OH_OH_ gdzie X oznacza np. jon fluorowca (korzystnie chlorku), jon siarczanowy, metanosulfonianu lub fumaranu, albo ® θ χ2θ® (CH3)3H^Y^COO + Η-Χ-Η -» 2 (CH3)3N<x^COOH
OH OH
2gdzie X2- oznacza jon przeciwnego znaku kwasu dwukarboksylowego, takiego jak na przykład jon winianu lub jon kwasu śluzowego.
Możliwe są sole z odpowiednimi jonami-przeciwnego znaku, zazwyczaj z przeciwnego znaku jonami kwasów nietoksycznych, farmaceutycznie akceptowalnych, dla przewodu pokarmowego ludzi oraz w karmieniu inwentarza hodowlanego, oraz odpowiednimi dla L-karnityny i jej pochodnych, np. acylokarnityny, estrów karnityny i estrów acylokarnityny.
PL 203 993 B1
Kwas fumarowy Kwas jabłkowy Kwas asparaginowy
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Kwas S-(-)-chlorobursztynowy „reakcja A
Do intensywnie mieszanej mieszaniny zawierającej 200 g (1,50 mola) kwasu L-asparginowego, g chlorku sodu (0,68 mola) 440 ml (623,6 g) 37% roztworu HCl (193,74 g HCl, 5,32 mola), 200 ml demineralizowanej wody, 100 ml wody przemywającej produkt stały otrzymany w „reakcji B (patrz przykład 2), dodano 184 g (2,66 mola) azotynu sodu w postaci stałej przez okres około 2 godzin w temperaturze -5°C w warunkach azotu (aparat). Mieszanie kontynuowano przez 2,5 godziny w tych samych warunkach temperatury, następnie temperaturę podniesiono do +0°C w okresie około 1 godziny, mieszaninę pozostawiono w tej temperaturze na kolejną 1 godzinę, po czym temperaturę obniżono do -15°C. Po utrzymywaniu mieszaniny przez okres 1,5 godziny w tej temperaturze, mieszaninę przesączono pod próżnią przez filtr Buchnera i pozostawiono do „wysuszenia, pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskanym przez pompę próżniową na okres 0,5 godziny. Otrzymany produkt w postaci stałej przemyto 80 ml wody w temperaturze 0°C i pozostawiono na filtrze próżniowym na 1,5 godziny.
Surowy produkt wysuszono pod próżnią w suszarce w temperaturze 40°C. Produkt zawierał dodatek w postaci chlorku sodu w ilości około 15-20%.
Zawartość innych zanieczyszczeń w procentach molowych obliczonych na podstawie widma NMR była następująca;
0,1-0,2% wag/wag 0,1-0,4% wag/wag 0,1-0,2% wag/wag
Wydajność kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, w przeliczeniu na 100% czystości, wynosiła 80-81%.
P r z y k ł a d 2
Kwas S-(-)-chlorobursztynowy „reakcja B
Do intensywnie mieszanej mieszaniny zawierającej wodę macierzystą i wodę przemywającą (około 650 ml) z poprzedniej reakcji, dodano 200 g (1,50 mola) kwasu L-asparginowego, 360 ml (428,4 g) 37% roztworu HCl (158,51 g HCl, 4,35 mola), 100 ml demineralizowanej wody, 184 g (2,66 mola) azotynu sodu w postaci stałej przez okres około 2 godzin w temperaturze -5°C w warunkach azotu (aparat). Mieszanie kontynuowano przez 2,5 godziny w tych samych warunkach temperatury, następnie temperaturę podniesiono do +0°C w czasie około 1 godziny, mieszaninę pozostawiono w tej temperaturze na kolejną 1 godzinę, po czym temperaturę obniżono do -15°C. Po utrzymywaniu mieszaniny przez okres 1,5 godziny w tej temperaturze, mieszaninę przesączono pod próżnią przez filtr Buchnera i pozostawiono do „wysuszenia„ pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskanym przez pompę próżniową na okres 0,5 godziny. Otrzymany produkt w postaci stałej przemyto 80 ml wody w temperaturze 0°C i pozostawiono na filtrze próżniowym na 1,5 godziny.
Surowy produkt wysuszono pod próżnią w suszarce w temperaturze 40°C. Produkt zawierał dodatek w postaci chlorku sodu w ilości około 15-20%.
Zawartość innych zanieczyszczeń w procentach molowych obliczonych na podstawie widma NMR była następująca;
Kwas fumarowy 0,1-0,2 % wag/wag
Kwas jabłkowy 0,1-0,4 % wag/wag
Kwas asparaginowy 0,1-0,2 % wag/wag
Wydajność kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, w przeliczeniu na 100% czystości, wynosiła 86-87%.
Oczyszczony produkt otrzymany po krystalizacji surowego produktu posiadał temperaturę topnienia 180-182°C.
Całkowita wydajność z obu reakcji A + B wynosiła 83-84%.
P r z y k ł a d 3
Bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego
Zawiesinę 300 g (1,97 mola) kwasu S-(-)-chlorobursztynowego zawierającego 45-80 g chlorku sodu, jako pozostałość z poprzedniego procesu oraz 241,5 ml (2,56 mola) bezwodnika kwasu octowego mieszano w temperaturze 52-55°C przez 3,5 godziny. Nierozpuszczony chlorek sodu odsączono, czysty, przeźroczysty roztwór odparowano pod próżnią do suchej pozostałości i wysuszono. W celu usunięcia pozostałości kwasu octowego i bezwodnika kwasu octowego, pozostałość w postaci stałej ekstrahowano 300 ml bezwodnego eteru izopropylu, zawiesinę mieszano intensywnie przez
PL 203 993 B1 minut i przesą czono, substancję stałą przemyto na filtrze dodatkową iloś cią 90 ml (66 g) ś wież ego eteru izopropylu. Po wysuszeniu pod próżnią w bezwodnym środowisku, otrzymano 251,3 g bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego (95%; temperatura topnienia 75-80°C; [a]D = -4,16 (c = 1,0; octan etylu).
P r z y k ł a d 4
Zawiesinę 53 g (0,347 mola) kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w 38 ml (0,40 mola) bezwodnika kwasu octowego mieszano w temperaturze 70°C aż do całkowitego rozpuszczenia stałej substancji, po czym kwas octowy i nadmiar bezwodnika kwasu octowego oddestylowano pod próżnią. W tym momencie, bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego może być wyodrębniony poprzez filtrację po działaniu cykloheksanem, lub poprzez destylację pod ciśnieniem 0,5 mm Hg. Wydajność wynosi około 95% we wszystkich przypadkach (44,4 g) (ee > 99%).
Analiza elementarna dla C4H3ClO3
C% H% Cl%
Obliczono 35,72 2,25 26,36
Znaleziono 35,62 2,2 26,21
[a]D25 =-3,78° (c = 10, EtOAc) 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J = 18,7), 5,2, (1H, CHH-CO); 3,59 (dd, J=18,7), 9,0, (1H, CHH-CO); 4,86 (dd, J= 9,0, 5,2, 1H, CH-Cl);
P r z y k ł a d 5
1-Metylohydrogeno (S)-2-chlorobursztynian
Do roztworu 6,00 g (0,0446 mola) bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w 60 ml CHCl3, bez etanolu, utrzymywano w temperaturze -65°C, powoli dodano mieszaninę 1,80 ml (0,0446 mola) MeOH w 20 ml CHCI3. Mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę a następnie pozostawiono na 3 godziny do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej. Po kolejnych 2 godzinach, roztwór przemyto 10 ml 1N roztworu NaOH, wysuszono bezwodnym MgSO4 i odparowano w próżni do suchej pozostałości. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej otrzymano związek tytułowy w ilości 5,94 g (80%).
1H NMR (d^MSO) δ (ppm): 2,89 (1H, dd, CHHCHCl), 3,00 (1H, dd, CHHCHCl), 3,71 (3H, s, COOCH3), 4,78 (1H, t, CHCl).
P r z y k ł a d 6
Dichlorek kwasu (S)-2-chlorobursztynowego
Zawiesinę 10,00 g (0,0656 mola) kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w 20.0 ml (0,274 mola) chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, roztwór odparowano w próżni do suchej pozostałości. Otrzymaną pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 90-93C/10 mm Hg. Otrzymano związek tytułowy w ilości 12,56 g (85%).
1H NMR (d^MSO) δ (ppm): 3,50 (1H, dd, CHHCHCl), 3,60 (1H, dd, CHHCHCl), 5,20 (1H, t, CHCl).
P r z y k ł a d 7
Kwas (S)-metano-sulfonylobursztynowy
Roztwór 8,04 g (0,060 mola) kwasu (S)-jabłkowego i 9,2 ml (0,120 mola) chlorku metanosulfonylu w 60,0 ml THF ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po ochłodzeniu, roztwór odparowano w próżni do suchej pozostałości. Otrzymano związek tytułowy w ilości 12,60 g (99%).
1H NMR (d^OMSO) δ (ppm): 2,41 (3H, s, CH3SO3) , 2,90 (2H, m, CH2), 5,47 (1H, t, CHOSO2).
P r z y k ł a d 8 (S)-chlorobursztynian dimetylu
Do roztworu 7,04 g (0, 046 mola) kwasu (S)-chlorobursztynowego w 60 ml metanolu dodano 2,0 ml stężonego kwasu siarkowego H2SO4. Po 3 dniach utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej roztwór odparowano w próżni, a pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem NaHCO3, fazę organiczną wysuszono NaSO4. Po odparowaniu otrzymano związek tytułowy w ilości 7,90 g (94%).
1H NMR (d^MSO) δ (ppm): 3,00 (1H, dd, CHHCHCl), 3,12(1H, dd, CHHCHCl), 3,61 (3H, s, COOCH3), 3,71 (3H, s, COOCH3), 4,77 (1H, t, CHCl).
P r z y k ł a d 9
Wewnętrzna sól L-karnityny otrzymana poprzez redukcję kwasu (S)-chlorobursztynowego
Do zawiesiny 6,00 g (0,039 mola) kwasu (S)-chlorobursztynowego w 20 ml bezwodnego THF, utrzymując temperaturę -15°C, w atmosferze azotu dodawano 58,5 ml (0,0585 ml) 1M roztworu boranu w THF przez 2 godziny. Po 20 godzinach utrzymywania w tej temperaturze, mieszaninę potraktoPL 203 993 B1 wano 5,5 ml wody i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Dodano 11 ml 6M roztworu NAOH, fazy rozdzielono. Do fazy wodnej dodano 7 ml 40% wodnego roztworu Me3N i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod próż nią , otrzymano roztwór zakwaszono 37% HCl do uzyskania pH 5. Po odparowaniu roztworu, substancję stałą ekstrahowano 30 ml MeOH. Otrzymany roztwór przesączono, odparowano pod próżnią i wysuszono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie jonowo-wymiennej (Amberlit IR 120 tworzący H+) stosując jako eluent 2% NH4OH. Po odparowaniu frakcji zawierającej tytułowy związek, otrzymano 3,14 g (50%) L-karnityny.
P r z y k ł a d 10
Wewnętrzna sól L-karnityny otrzymana poprzez redukcję 1-metylo hydrogeno (S)-2-chlorobursztynianu
Do zawiesiny 6,50 g (0,039 mola) (S)-2-chlorobursztynianu metylu w 30 ml bezwodnego DME, utrzymując temperaturę -15°C, w atmosferze azotu dodawano porcjami 0,87 g (0,040 ml) 95% LiBH4 w czasie 2 godzin. Po 20 godzinach utrzymywania w tej temperaturze, mieszaninę potraktowano tak jak przedstawiono w przykładzie 9. Otrzymano 3,45 g (55%) L-karnityny.
P r z y k ł a d 11
Wewnętrzna sól L-karnityny otrzymana poprzez redukcję dichlorku kwasu (S)-2-chlorobursztynowego
Do roztworu 7,39 g (0,039 mola) dichlorku kwasu (S)-chlorobursztynowego w 30 ml bezwodnego DME, utrzymując temperaturę -15°C, w atmosferze azotu dodawano porcjami 0,74 g (0,0195 ml) NaBH4 w czasie 2 godzin. Po 20 godzinach utrzymywania w tej temperaturze, mieszaninę potraktowano tak jak przedstawiono w przykładzie 9. Otrzymano 2,83 g (45%) L-5 karnityny.
P r z y k ł a d 12
Wewnętrzna sól L-karnityny otrzymana poprzez redukcję kwasu (S)-metanosulfonyloksybursztynowego
Do zawiesiny 8,27 g (0,039 mola) kwasu (S)-metanosulfonyloksybursztynowego w 30 ml bezwodnego DME, utrzymując temperaturę -15°C, w atmosferze azotu dodawano porcjami 58,5 ml (0,0585 ml) 1M roztworu boranu w THF w czasie 2 godzin. Po 20 godzinach utrzymywania w tej temperaturze, mieszaninę potraktowano tak jak przedstawiono w przykładzie 9. Otrzymano 2,51 g (40%) L-karnityny.
P r z y k ł a d 13
Wewnętrzna sól L-karnityny otrzymana poprzez redukcję (S)-2-chlorobursztynianu dimetylu
Do zawiesiny 7,04 g (0,039 mola) (S)-2-chlorobursztynianu dimetylu w 30 ml bezwodnego DME, utrzymując temperaturę -15°C, w atmosferze azotu dodawano porcjami 0,69 g (0,030 ml) 95% LiBH4 w czasie 2 godzin. Po 20 godzinach utrzymywania w tej temperaturze, mieszaninę potraktowano tak jak przedstawiono w przykładzie 9. Otrzymano 3,32 g (53%) L-karnityny.
P r z y k ł a d 14
Bezwodnik kwasu (S)-2-chlorobursztynowego
Zawiesinę 53 g (0,347 mola) kwasu (S)-2-chloro-bursztynowego w 38 ml (09,40 mola) bezwodnika kwasu octowego mieszano w temperaturze 70°C aż do całkowitego rozpuszczenia stałej substancji, po czym kwas octowy i nadmiar bezwodnika kwasu octowego oddestylowano pod próżnią. W tym momencie, bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego może być wyodrębniony poprzez filtrację po działaniu cykloheksanem, lub poprzez destylację pod ciśnieniem 0,5 mm Hg. Wydajność wynosi około 95% we wszystkich przypadkach (44,4 g) (ee > 99%). Analiza elementarna dla C4H3CIO3
C% H% Cl%
Obliczono 35,72 2,25 26,36
Znaleziono 35,62 2,20 26,21
[a]D 25 =-3,78° (c = 10, EtOAc) 1H NMR (CDCI3) δ (ppm): 4,86 (dd, J = 9,0 Hz, 5,2 Hz, 1H, CH-Cl); 3,59 (dd, J=18,7 Hz, 9,0, Hz, 1H, CHH-CO); 3,21 (dd, J = 18,7, Hz, 5,2,Hz, 1H, CHH-CO);
Wewnętrzna sól L-karnityny
Do intensywnie mieszanej zawiesiny 6,13 g (0,162 mola) NaBH4 w 18 ml bezwodnego THF, utrzymując temperaturę 0°C, dodano 43,4 (0,323 mola) bezwodnika kwasu (S)-2-chlorobursztynowego w 90 ml bezwodnego THF. Zawiesinę/roztwór mieszano przez 8 godzin w tej temperaturze, następnie zgaszono wodą, mieszano przez następną 1 godzinę, po czym dodano 4N roztwór NaOH w dwóch porcjach, pierwszą do uzyskania pH zawiesiny 7,5, a drugą porcję dodano po odparowaniu pod próżnią organicznego rozpuszczalnika, należy upewnić się, że całkowita ilość NaOH wynosi 0,484 mola
PL 203 993 B1 (121 ml). Do uzyskanego roztworu dodano 51 ml (0.337 mola) 40% wodnego roztworu Me3N, całość przeniesiono do zamkniętego zbiornika i utrzymywano w temperaturze 70°C przez 16 godzin. Po zakończeniu reakcji, pozostałą trimetyloaminę usunięto przez odparowanie w próżni, następnie dodano 80,75 ml (323 mola) 4N roztwór HCl. Roztwór, zawierający wewnętrzną sól karnityny, około 8% zanieczyszczeń (głównie w postaci kwasu fumarowego, kwasu maleinowego, kwasu hydroksykrotonowego, D-karnityny) i chlorek sodu, odsalano za pomocą elektrodializy, a następnie suszono w próżni. Otrzymano 38,5 g surowego produktu, który poddano krystalizacji z alkoholu izobutylowego, uzyskano 31,4 g (60,4%) czystej wewnętrznej soli L-karnityny. (ee > 99,6%).
Analiza elementarna dla C7H15NO3
C% H% N%
Obliczono 52,16 9,38 8,69
Znaleziono 52,00 9,44 8,59
[a]D25 =-31,1° (c = 1,0 H2O)
1H NMR (D2O) δ (ppm): 4,57, (m, 1H, CH-O); 3,41 (d, 2H, CH2COO); 3,24 (s, 9H, (CH3)3-N); 2,45 (d, 2H, CH2-N).
Chlorek L-karnityny
Reakcję przeprowadzono takim sposobem jak przedstawiono wyżej, z tym wyjątkiem, że po zakończeniu reakcji w zamkniętym zbiorniku, zawartość po ochłodzeniu wysuszono w próżni. Pozostałość ekstrahowano 35,5 ml (0,646 mola) 37% HCl i ponownie wysuszono w próżni. Uzyskaną pozostałość ekstrahowano dwukrotnie etanolem; pierwszy raz za pomocą 200 ml, drugi raz za pomocą 60 ml, stosując operację filtracji za każdym razem. Etanolowy roztwór zatężono pod próżnią do objętości około 50 ml, do której dodano 600 ml acetonu do wytrącenia się chlorku L-karnityny. Pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, wytrącony osad odsączono. Uzyskano 47,8 g surowego produktu chlorku L-karnityny, który poddano krystalizacji z izopropanolu, otrzymano 38,5 g (60,4%) czystego chlorku L-karnityny. (ee > 99,6%).
Analiza elementarna dla C7H16ClNO3
C% H% Cl
Obliczono 42,54 8,16 17,94
Znaleziono 42,40 8,12 18.00
[a]D 25 =-23,0° (c = 0,86 H2O)) 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 4,58, (m, 1H (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH2COOH).
N%
7,09
7,05
CH-O); 3,48 (m, 2H, CH2-N); 3,27 (s, (CH3)3-N); 2,56

Claims (16)

1. Sposób wytwarzania wewnętrznej soli L-karnityny, znamienny tym, że obejmuje reakcję redukcji wodorkiem, związku o wzorze (I) w którym
X1 oraz X2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę hydroksy, C1-C4-alkoksy, fenoksy, fluorowiec, albo X1 oraz X2 razem połączone oznaczają atom tlenu tworząc w ten sposób pochodną bezwodnika kwasu bursztynowego;
Y oznacza fluorowiec, grupę mesyloksy lub tosyloksy; przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze -15°C, następnie działanie zasadą, a potem trimetyloaminą.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji redukcji związek o wzorze (I), w którym X1 oraz X2 oznaczają grupy hydroksy, Y oznacza atom chloru, a jako środek redukujący stosuje się diboran.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji redukcji związek o wzorze (I), w którym X1 oznacza grupę hydroksy, X2 oznacza grupę metoksy, Y oznacza fluorowiec, a jako środek redukujący stosuje się borowodorek litu.
PL 203 993 B1
4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji redukcji związek o wzorze (I), w którym X1 oraz X2 oznaczają fluorowiec, Y oznacza fluorowiec, a jako środek redukujący stosuje się borowodorek sodu.
5. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji redukcji związek o wzorze (I), w którym X1 oraz X2 oznaczają grupy hydroksy, Y oznacza grupę mesyloksy, a jako środek redukujący stosuje się diboran.
6. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji redukcji związek o wzorze (I), w którym X1 oraz X2 oznaczają grupy metoksy, Y oznacza fluorowiec, a jako środek redukujący stosuje się mieszany wodorek.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek litu lub wodorek litu i glinu.
8. 1-metylo hydrogeno(S)-2-chlorobursztynian jako produkt pośredni stosowany w sposobie określonym w zastrz. 1 albo 3.
9. Dichlorek kwasu (S)-2-chlorobursztynowego jako produkt poś redni stosowany w sposobie określonym w zastrz. 1 albo 4.
10. Zastosowanie kwasu (S)-metanosulfonyloksybursztynowego jako produktu pośredniego w sposobie określonym w zastrz. 1 albo 5.
11. Sposób wytwarzania soli wewnętrznej L-karnityny według następującej reakcji;
znamienny tym, że obejmuje etapy;
(a) przekształcenie kwasu S-(-)-chlorobursztynowego w odpowiedni bezwodnik kwasu S-(-)-chlorobursztynowego, w obecności środka odwadniającego;
(b) redukcję bezwodnika kwasu S-(-)-chlorobursztynowego NaBH4, w obecności rozpuszczalnika, którym jest aprotonowy rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę organicznych rozpuszczalników, a otrzymany zwią zek bez wyodr ę bniania bezpoś rednio poddaje się konwersji w wewnę trzną sól karnityny działając wodorotlenkiem metalu alkalicznego i trimetyloaminą.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że środek odwadniający wybiera się z grupy obejmującej chlorek acetylu/kwas octowy lub bezwodnik octowy, a reakcję prowadzi się w zakresie od temperatury pokojowej do 90°C.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się aprotonowy rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran, monoglim, diglim, dioksan, octan etylu.
14. Sposób według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że sól wewnętrzną L-karnityny następnie przekształca się w jedną z jej soli poprzez działanie odpowiednim kwasem, takim jak kwas fluorowcowodorowy, siarkowy, metanosulfonianowy, fumarowy, winianowy, lub kwas śluzowy.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że solą jest farmaceutycznie akceptowalna sól.
16. Bezwodnik kwasu (S)-2-chlorobursztynowego jako produkt pośredni stosowany w sposobie określonym w zastrz. 11-14.
PL351646A 1999-05-18 2000-05-12 Sposób wytwarzania R-(-)karnityny z kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub z jego pochodnych PL203993B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999RM000310 IT1306142B1 (it) 1999-05-18 1999-05-18 Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina a partiredall'acido s-(-)-clorosuccinico.
IT1999RM000670 IT1306737B1 (it) 1999-10-29 1999-10-29 Procedimento per la preparazione di acidi carbossilici chirali.
IT2000RM000061 IT1316989B1 (it) 2000-02-10 2000-02-10 Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire daacido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.
PCT/IT2000/000187 WO2000069808A1 (en) 1999-05-18 2000-05-12 Process for preparing r-(-)-carnitine from s-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351646A1 PL351646A1 (en) 2003-05-19
PL203993B1 true PL203993B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=27274166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351646A PL203993B1 (pl) 1999-05-18 2000-05-12 Sposób wytwarzania R-(-)karnityny z kwasu S-(-)chlorobursztynowego lub z jego pochodnych

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6677476B1 (pl)
EP (2) EP1187805B1 (pl)
JP (2) JP4584464B2 (pl)
KR (2) KR100789468B1 (pl)
CN (1) CN1158244C (pl)
AT (1) ATE346838T1 (pl)
AU (1) AU4612100A (pl)
CA (1) CA2372424A1 (pl)
CY (1) CY1107566T1 (pl)
CZ (1) CZ20013816A3 (pl)
DE (1) DE60032139T2 (pl)
DK (1) DK1187805T3 (pl)
ES (1) ES2277838T3 (pl)
HU (1) HUP0201418A3 (pl)
MX (1) MXPA01011758A (pl)
PL (1) PL203993B1 (pl)
PT (1) PT1187805E (pl)
SK (1) SK286155B6 (pl)
WO (1) WO2000069808A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI367882B (en) 2003-03-26 2012-07-11 Du Pont Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
WO2007139238A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Enzytech, Ltd. Process for l-carnitine and acetyl l-carnitine hydrochloride
WO2008056827A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Process for production of betaine
EP2325164A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-25 Lonza Ltd. Methods for the production of l-carnitine
US8310256B2 (en) 2009-12-22 2012-11-13 Teradyne, Inc. Capacitive opens testing in low signal environments
KR20130093078A (ko) * 2010-07-21 2013-08-21 론차리미티드 베타-락톤으로부터 카르니틴의 제조방법
KR101110206B1 (ko) * 2011-05-02 2012-02-15 송명호 개폐가 용이하도록 완충기가 구비된 진동선별장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL45594A (en) * 1973-11-12 1977-12-30 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and their use as herbicides
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
US4265247A (en) * 1979-11-07 1981-05-05 Research Corporation Malic acid polymers
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3144698A1 (de) 1981-11-11 1983-05-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von hydantoinen
DE3144697A1 (de) * 1981-11-11 1983-05-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von hydantoinen
US5473104A (en) 1994-09-13 1995-12-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Process for the preparation of L-carnitine
KR100255039B1 (ko) 1997-07-28 2000-05-01 박영구 L-카르니틴의제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
SK286155B6 (sk) 2008-04-07
US6677476B1 (en) 2004-01-13
JP2002544252A (ja) 2002-12-24
DE60032139D1 (de) 2007-01-11
EP1187805B1 (en) 2006-11-29
CY1107566T1 (el) 2013-03-13
CZ20013816A3 (cs) 2002-02-13
ES2277838T3 (es) 2007-08-01
PL351646A1 (en) 2003-05-19
KR100789468B1 (ko) 2008-01-02
KR20060114044A (ko) 2006-11-03
EP1187805A1 (en) 2002-03-20
PT1187805E (pt) 2007-01-31
HUP0201418A3 (en) 2002-11-28
DK1187805T3 (da) 2007-04-16
US6984739B2 (en) 2006-01-10
KR20020009609A (ko) 2002-02-01
SK16012001A3 (sk) 2002-04-04
CA2372424A1 (en) 2000-11-23
EP1468979A1 (en) 2004-10-20
DE60032139T2 (de) 2007-09-27
CN1158244C (zh) 2004-07-21
AU4612100A (en) 2000-12-05
MXPA01011758A (es) 2002-05-14
HUP0201418A2 (en) 2002-08-28
US20040102645A1 (en) 2004-05-27
US7247747B2 (en) 2007-07-24
KR100684379B1 (ko) 2007-02-20
ATE346838T1 (de) 2006-12-15
JP4584464B2 (ja) 2010-11-24
WO2000069808A1 (en) 2000-11-23
JP2010229157A (ja) 2010-10-14
US20050245762A1 (en) 2005-11-03
CN1352630A (zh) 2002-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010229157A (ja) Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法
CN108430968B (zh) 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
JP2005206527A (ja) 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール誘導体の製造方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
JPH06166683A (ja) Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
JP4126921B2 (ja) 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法
JPH0417938B2 (pl)
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
JP4524015B2 (ja) （２ｓ）−２−ベンジルコハク酸モノエステルの有機アミン塩およびその製造方法
JPS625140B2 (pl)
ITRM20000061A1 (it) Procedimento per la preparazione di r-(-)- carnitina a partire da acido s-(-)- clorosuccinico o da un suo derivato.
JP2000247988A (ja) 光学活性なビニルホスフィンオキシドの製造方法
JPS6056942A (ja) ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学活性ν−メチルエフェドリンエステル及びその塩
JP3829266B2 (ja) 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法
JPH06100482A (ja) 光学活性エキソ−２−ノルボルナノ−ルの製造方法
JP2014031372A (ja) 高純度ミチグリニドを調製するための効率的な方法
ITRM990310A1 (it) Procedimento per la preparazione di r-(-)-carnitina a partire dall&#39;acido s-(-)-clorosuccinico.
JP2004059492A (ja) 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法
KR20000037954A (ko) [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법
JPS63192746A (ja) ３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム・ジアセチル酒石酸塩及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 387093

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110512