KR20130093078A - 베타-락톤으로부터 카르니틴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-(할로메틸)옥세탄-2-온인 β-락톤은 트리메틸아민(TMA)에 의해 카르니틴으로 전환되며, 상기 β-락톤은 상기 트리메틸아민과 접촉되기 전에 염기성 가수분해 단계가 가하여지지 않는, L-카르니틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 독특한 불순물 프로파일을 갖는 카르니틴에 관한 것이다.

Description

베타-락톤으로부터 카르니틴의 제조방법{A PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CARNITINE FROM β-LACTONES}
본 발명은 독특한 불순물 프로파일을 갖는 L-카르니틴뿐만 아니라 L-카르니틴의 제조방법에 관한 것이다.
카르니틴(carnitine)(비타민 Bt; 3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트)은 아미노산 리신 및 메티오닌으로부터 생합성된(biosynthesize) 제 4급 암모늄 화합물이다. 생세포에서는, 대사에너지의 발생을 위한 지질의 분해 도중에 지방산의 세포기질(cytosol)로부터 미토콘드리아로의 운반이 요구된다. 이는 영양(nutritional supplement)으로 이용된다. 카르니틴은 2가지 입체이성질체(stereoisomers)로 방출된다. 생물학적 활성 형태는 L-카르니틴이며, 이의 거울상이성질체인 D-카르니틴은 생물학적으로 불활성이다. L-카르니틴을 산업적 공정으로 제조하는 경우에, 생물학적으로 활성인 L-형태를 높은 순도로 제조하는 것이 바람직하다.
다양한 L-카르니틴의 산업적 제조방법이 기술된다. 미생물 공정이 알려져 있으며, 여기서, L-카르니틴은 박테리아로부터 직접적으로 제조된다. 다른 공정에서는, 라세미체가 유기 합성으로 제조되고 후속적으로 거울상 이성질체(enantiomers)로 분리된다.
나아가, 키랄 전구체로부터 L-카르니틴을 직접적으로 합성하기 위한 시도가 행하여져 왔다. 가능성 있는 전구체 그룹은 키랄 시클릭락톤이다. 키랄 락톤을 얻는 방법은 기본적으로 알려져 있으므로, L-카르니틴은 락톤 고리의 가수분해시에 얻을 수 있다.
US 5,473,104는 (S)-3-히드록시부티로락톤으로부터 L-카르니틴을 제조하는 방법을 개시한다. 상기 방법은 2-단계 공정이며, 제 1단계에서는 고리 구조를 유지하면서, (S)-3-히드록시부티로락톤이 상응하는 히드록시-활성화된 락톤으로 전환된다. 제 2 단계에서는 상기 활성화된 락톤 고리가 열리고 트리메틸암모늄 그룹이 트리메틸아민으로서 도입된다. 대체로, 상기 반응은 유독한 화학물질을 이용한 중간체의 활성화를 필요로 하므로, 비교적 복잡하다.
CH 680　588 A5는 β-락톤 전구체로부터 L-카르니틴을 제조하는 방법을 개시하며, 여기서, 키랄 2-옥세타논은 2-단계 공정으로 L-카르니틴으로 전환된다. 제 1단계에서, 4-(클로로메틸)-2-옥세타논에는 가수분해 단계가 가하여져서 고리가 열리고 4-클로로-3-히드록시부티르산이 얻어진다. 후속 단계에서, 상기 산이 트리메틸아민에 의해 L-카르니틴으로 전환된다. 그러나, 상기 반응은 2-단계 반응이며, 따라서, 비교적 인력을 필요로 하며 시간이 걸린다. 나아가, 다단계에서 반응은 일반적으로 더 쉽게 변형될 수 있으며, 이는 비교적 낮은 생성물 수율과 관련된다.
키랄 L-카르니틴은 중요한 산업적 생성물이므로, 이를 생성하는 효과적인 다른 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 비교적 간단한 방식 및 높은 수율로 L-카르니틴을 제조하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 근본적인 과제는 상기한 문제점을 극복하는 L-카르니틴 제조방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 과제는 L-카르니틴을 제조하는 효과적이고 단순한 방법을 제공하는 것이다.
키랄 수율(chiral yield)뿐만 아니라 총 수율이 높아야 한다. 나아가, 필요한 화학물질은 쉽게 이용할 수 있어야 하며, 너무 비싸지 않아야 한다. 특히, 귀금속, 예컨대 백금을 포함하는 고가인 촉매의 사용이 방지되어야 한다.
공정 단계의 수는 비교적 적고, 방법은 복잡한 장치를 필요로 하지 않아야 한다. 전반적으로, 상기 방법은 원자 경제성(화학물질의 변환효율성, atom economy)이 높아야 하며, 비용 및 인력 측면에서 효과적이어야 한다.
놀랍게도, 본 발명의 근본적인 과제는 특허청구범위의 방법에 의해 해결된다. 추가적인 발명의 실시형태는 기재사항 전반에서 개시된다.
본 발명의 주제는 카르니틴의 제조방법이며, 여기서, 4-(할로메틸)옥세탄-2-온인 β-락톤은 트리메틸아민(TMA)에 의해 카르니틴으로 전환되며, β-락톤은 트리메틸아민과 접촉되기 전에 가수분해 단계가 가하여지지 않는다. 상기 가수분해 단계는 어떠한 가수분해 단계일 수 있으며, 예를 들어, 산성 혹은 염기성 조건하에서의 가수분해 단계일 수 있고, β-락톤 고리를 연다. 그러나, 통상적으로 에스테르는 염기성 조건하에서 염기성 가수분해로 가수분해된다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 상기 β-락톤은 4-(클로로메틸)옥세탄-2-온(4-(chloromethyl)oxetane-2-one), 4-(브로모메틸)옥세탄-2-온(4-(bromomethyl)oxetane-2-one) 혹은 4-(요오도메틸)옥세탄-2-온(4-(iodomethyl)oxetane-2-one)이다. 4-(클로로메틸)옥세탄-2-온의 사용이 바람직하다. 바람직하게, β-락톤은 키랄 β-락톤이고, 카르니틴은 L-카르니틴이다. L-카르니틴은 (R)- β-락톤이 사용되는 경우에 얻을 수 있다.
본 발명에 따르면, β-락톤 고리는 염기성 가수분해 반응에서 열리고 할로겐 원자는 친핵성 치환 반응으로 트리메틸아민 그룹으로 치환된다. 이는 새로운 일-단계 경로로 달성된다. 할로겐화된 β-락톤은 TMA 첨가 전에 가수분해 없이 L-카르니틴으로 전환될 수 있다. TMA는 염기성 가수분해를 위해 부가적인 염기와 함께 β-락톤과 서로 접촉되도록 도입될 수 있거나, 상기 반응은 부가적인 염기를 전혀 첨가하지 않고 행하여질 수 있거나 혹은 상기 β-락톤이 TMA와 접촉되도록 도입된 다음에, 염기성 가수분해를 위한 부가적인 염기가 첨가될 수 있다. 하기 스킴 1은 카르니틴을 제조하는 예시적인 본 발명의 반응을 나타내며, 여기서 클로로화된 β-락톤은 TMA와 가수분해 염기로서 수성 NaOH의 조합과 접촉되도록 도입된다.
Figure pct00001
스킴 1: 시클릭 β-락톤의 분열(cleavage)에 의한 L-카르니틴의 합성
CH　680　588　A5에 기술되어 있는 종래 기술은 2단계 경로를 필요로 한다. 제 1 단계에서는, 상기 할로겐화된 β-락톤이 가수분해, 일반적으로는 염기성 조건하에서 가수분해되어 4-할로-3-히드록시부티르산을 얻는다. 제 2단계에서는, 상기 산이 TMA에 의해 L-카르니틴으로 전환된다. 일-단계 반응은 원하는 반응과 함께 일어나는 많은 부반응이 관찰되거나 예상되며 카르니틴의 형성을 억제하거나 적어도 수율 및 효율을 매우 감소시킴으로, 상기 2-단계 방법이 이 기술분야에서 사용되었다.
염기성 가수분해 및 TMA를 이용한 할로겐의 치환을 하나의 단일 단계로 행하는 경우에 관찰되고 예상될 수 있는 부반응 및 부산물이 하기 스킴 2에 정리된다. 스킴 2는 4-(클로로메틸)옥세탄-2-온이 NaOH 및 TMA와 반응되는 경우에, 일어나는 혹은 일어날 수 있는 모든 부반응을 나타낸다. 따라서, 스킴 2는 하나의 단일 반응 배치에서 관찰되는 반응 경로를 나타낸다. 락톤 (13)과 같은 생성물 중 일부는 일시적인 중간체일 수 있다. 다른 화합물, 특히 히드록시크로톤산(hydroxycrotonic acid) (8), 크로토노베타인(crotonobetaine) (10) 및 시클릭 락톤 (6) 및 푸라논(furanone) (7)은 경쟁적인 최종 생성물이다. 반응 생성 혼합물을 분석하는 경우에, 이 합성에서의 주된 불순물은 히드록시크로톤산 (8) 및 크로토노베타인(crotonobetaine) (10)임을 발견하였다. 기본적으로, 상기 4-(클로로메틸)옥세탄-2-온 (4)는 NaOH 및 TMA의 존재하에 두 반응 경로에 도입될 수 있다. 제 1 경로는 베타 락톤 (4)의 클로로 히드록시부티르산 (5)으로의 염기성 가수분해로 시작되며, 클로로 히드록시부티르산 (5)는 고리화(cyclize)되어 히드록시부티로락톤 (6)을 생성할 수 있거나 혹은 물의 제거 후에, 푸라논(furanone) (7)을 형성할 수 있다. 중간체 (9)를 거쳐 히드록시부티르산 (8)이 형성되며, 중간체 (9)는 화합물 (5)로부터의 물의 제거로 얻어진다. 부가적으로, 푸라논 (7)은 또한, 중간체 (9)의 고리화 반응으로 형성될 수 있다. 크로토노베타인 (10)은 L-카르니틴 (1)로부터 물의 제거로 얻어질 수 있거나 혹은 트리메틸아민에 의한 염소의 친핵성 치환반응으로 화합물 (9)로부터 얻어질 수 있다. 또한, 에폭시산(epoxy acid) (11)은 알코올 그룹에 의한 염소 혹은 암모니아의 분자내 친핵성 치환에 의해 L-카르니틴 (1) 혹은 (5)로부터 형성될 수 있다. (5)에서의 제 1차 알킬할로게나이드(primary alkylhalogenide) 및 L-카르니틴 (1)에서의 암모늄 그룹은 모두 우수한 이탈기(leaving groups)이므로, 부반응은 디올(12)를 생성하는 히드록사이드에 의한 이들의 친핵성 치환이다. 제 2 경로는 클로로-β-락톤 (4)의 중간체 (13)으로의 아미노화(amination)로 시작하며, 중간체 (13)은 L-카르니틴 (1)로 소디움 히드록사이드를 사용하여 가수분해된다. 특히, 바른 반응 조건을 갖지 않음으로써, L-카르니틴 (1)은 또한, 고리화(cyclization) 및 제거(elimination)와 같은 추가적인 반응에 의해 부산물 (6) 및 (7)을 생성하거나 혹은 상기한 제거에 의해 화합물 (10)을 생성한다.
Figure pct00002
스킴 2: NaOH 및 TMA의 조합과의 접촉시의 4-(클로로메틸)옥세탄-2-온의 가능한 반응. 본 발명에 의하면, 부반응이 억제되고 카르니틴 (1)이 주 생성물로 얻어진다.
정리하면, 스킴 2는 하나의 배치에서 β-락톤의 염기성 가수분해 및 TMA를 이용한 친핵성 치환반응을 동시에 행하는 경우에, 다수의 반응이 일어나거나 혹은 적어도 예상될 수 있음을 나타낸다. 이 기술분야의 기술자는 두 반응이 동일한 배치에서 동시에 효과적으로 행하여질 수 있음, 즉, TMA와 부가적인 염기를 함께 첨가하여 카르니틴을 다량 얻을 수 있음을 예상하지 못하였다. 이와 대조적으로, 이 기술분야의 기술자는 특히 히드록시크로톤산 (8) 및 크로토노베타인(crotonobetaine) (10) 및 시클릭 락톤 (6) 및 (7)이 현저하게 높은 수율로 얻어질 것으로 예상했었다. 실제, 초기 시험에서는, β-락톤 전구체에 대한 NaOH와 TMA의 조합의 첨가로 L-카르니틴이 적절한 양으로 얻어지지 않고 그 대신 스킴 2에 나타낸 바와 같이 다양한 부산물이 얻어짐을 발견하였다. 놀랍게도, 추가적인 시험에서, 공정 조건을 변경함으로써(보다 상세하게 후술하며 실시예에 나타낸 바와 같이), L-카르니틴이 다량 생성되도록 전반적인 반응이 선택적으로 시프트(shift)되었다. 두 가지의 다른 공정 단계가, 상기에 개략적으로 기재하고 스킴 2에 나타낸 바와 같이 복잡한 반응에서 하나로 합해질 수 있음은 일반적이지 않다.
본 발명에 의하면, 염기성 가수분해(고리 열림 반응) 및 트리메틸아민(TMA)과의 반응은 단일의 반응 단계로 행하여진다. TMA와 다른 부가적인 염기가 상기 염기성 가수분해에 첨가될 수 있다. 또한, 조건은 염기성 TMA 자체가 상기 염기성 가수분해를 트리거(trigger)할 수 있도록 조절될 수 있다. 본 실시형태에서, 부가적인 염기를 첨가할 필요는 없다.
바람직한 실시형태에서, 부가적인 염기가 첨가되며, 이는 바람직하게는 금속 히드록사이드이다. 이 실시형태에서, β-락톤은 부가적인 염기 및 트리메틸아민과 필수적으로 동시에 접촉되도록 도입되어야 한다. 바람직하게, 부가적인 염기 및 트리메틸아민은 동시에 첨가되며, 바람직하게는 혼합물, 예를 들어, 금속 히드록사이드와 트리메틸아민의 용액 혹은 서스펜션 형태로 동시에 첨가되거나 혹은 금속 히드록사이드를 첨가하고 반응 혼합물을 통해 기상 TMA를 통과시켜서 첨가할 수 있다.
동시에 첨가되는 경우에, 금속 히드록사이드는 염기성 가수분해를 트리거하며 트리메틸아민은 친핵성 치환으로 할로겐 원자를 대체하여 β-락톤과 반응한다. 용어 "필수적으로(essentially)"는 두 가지 성분이 정확하게 동시에 첨가될 필요가 있는 것은 아님을 나타낸다. 기본적으로, 두 성분은 짧은 시간 범위 내에서 차례로 반응혼합물에 첨가될 수 있다. 그러나, 금속 히드록사이드는 트리메틸아민이 친핵성 치환으로 상당히 반응되기 전에 첨가되어야 하며, 또는 반대로 트리메틸아민은 금속 히드록사이드가 고리 열림 반응으로 상당히 반응되기 전에 첨가되어야 한다. 따라서, 두 성분은 또한 두 가지 반응이 동시에 행하여지는 것이 확실시되는 한, 혹은 적어도 반응의 90% 혹은 95%가 동시에 행하여지는 것이 확실시되는 한, 차례로 첨가될 수 있다. 특히, 예를 들어, 저온으로 인하여 반응이 진행되지 않거나 혹은 느리게 진행되는 것이 확실시되는 경우에, 한 성분을 먼저 첨가하고 제 2 성분을 나중에 첨가할 수 있다. TMA 전에 금속 히드록사이드를 첨가하는 경우에, TMA가 첨가되기 전에 염기성 가수분해가 일어나지 않거나 혹은 단지 무시할 수 있을 정도의 염기성 가수분해, 예를 들어, 총 β-락톤의 5% 미만의 염기성 가수분해가 일어나는 것이 확실시되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 염기성 가수분해는 금속 히드록사이드, 바람직하게는 소디움 히드록사이드를 첨가하여 행하여진다. 기본적으로, 염기성 가수분해는 에스테르 가수분해 반응이며, 이 기술분야에 알려져 있는 반응물이 이 단계에 사용될 수 있다. 따라서, 염기성 가수분해는 또한 다른 염기, 예를 들어, 포타슘 히드록사이드, 리튬 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드 혹은 마그네슘 히드록하이드로 행하여질 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 사용되는 용매는 물이다. 또한, 상기 반응은 물 및 유기 용매를 포함하는 2-상(phase) 시스템에서 행하여질 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 예컨대 에탄올에서 물 없이 행하여질 수 있다. 이 실시형태에서, 물이 없는 혹은 필수적으로 물이 없는, 염기가 첨가된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 부가적인 염기, 특히 금속 히드록사이드의 양은 β-락톤의 처음 양을 기준으로 1.1 내지 1.6 당량(equivalents), 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량이다. 상술한 바와 같이, 염기성 가수분해는 에스테르 가수분해 반응이며, 이는 기본적으로 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 그러나, 첨단기술에서 에스테르의 염기성 가수분해는 통상적으로 매우 과량의 염기, 예를들어, 약 3 내지 4 당량인 과량의 금속 히드록사이드, 예컨대 소디움 히드록사이드를 사용하여 행하여진다. 놀랍게도, 이와 같은 화학량론상 매우 과량의 염기가 첨가되는 경우에는 카르니틴의 수율이 낮음을 본 발명에서 발견하였다. 본 발명에 의하면, 낮은 과량의 염기가 카르니틴을 선택적으로 얻고 부산물의 형성을 억제하는데 이로움을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 반응은 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 약 0℃ 및/또는 약 25℃의 온도에서 행하여진다. 바람직한 실시형태에서, 상기 온도는 반응 도중에 증가되며, 예를 들어, 약 0℃로부터 약 25℃로 증가된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 반응은 정상 기압(normal pressure)에서 행하여진다. 따라서, 에너지가 절약되며, 이는 산업적 규모의 생산에서 중요하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, β-락톤은 금속 히드록사이드 및 TMA를 포함하는 수용액과 접촉되도록 도입된다. 수용액에서 금속 히드록사이드의 농도는 1 내지 20 wt.%, 바람직하게는 2 내지 10 wt.%일 수 있다. 수용액에서 TMA의 농도는 2 내지 15 wt.%, 바람직하게는 3 내지 10 wt.%일 수 있다. 상기 β-락톤은 순수한 형태(pure form) 혹은 수용액, 예를 들어, 농도가 1 내지 80%, 바람직하게는 5 내지 50%인 수용액으로 제공될 수 있다. 수용액에서 β-락톤과 TMA 및 금속 히드록사이드의 반응은 실온 혹은 0 내지 40℃의 온도에서 행하여지는 것이 바람직하다. 반응 시간은 20 분 내지 5 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간일 수 있다. 이 실시형태에서는, 상승된 압력(enhanced pressure)을 필요로 하지 않는다. 따라서, 상기 반응은 낮은 온도에서 압력 상승 없이 행하여질 수 있으며, 에너지-효율적이다.
바람직하게, β-락톤은 TMA 및 금속 히드록사이드를 포함하는 수용액에 첨가된다. 상기 β-락톤 혹은 β-락톤을 포함하는 수용액은 서서히 첨가될 수 있으며, 예를 들어, 10분 내지 4시간의 기간 동안, 바람직하게는 적가될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 유기 용매에서의 β-락톤 용액이 제공되며, TMA 및 금속 히드록사이드를 포함하는 수용액과 혼합된다. 이 실시형태에서, 상기 반응은 2상 시스템(biphasic system)으로 진행된다. 바람직한 유기 용매는 tert-부틸메틸에테르(MTBE), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에틸렌(DCE), 클로로포름, 클로로벤젠 혹은 톨루엔이다. 그러나, 다른 용매 또한, 별도의 유기상을 형성하기에 적합하며, 상기 반응을 저해하지 않는다. 이론상, 클로로화된 용매는 TMA와 반응할 수 있다. 이것이 관찰되지는 않았지만, 카르니틴의 생성을 현저하게 억제하지 않으면, 허용가능하다. 유기 용매에서 β-락톤의 농도는 2 내지 50　wt.%, 바람직하게는 5 내지 20　wt.%일 수 있다. 이 실시형태에서, 약 1 내지 4 당량, 바람직하게는 1.1 내지 4 당량, 보다 바람직하게는 2 내지 3 당량인 과량의 TMA가 사용될 수 있다. 상기 2-상(phase) 반응은 저온, 예를 들어, -20 내지 40℃ 혹은 0 내지 25℃, 바람직하게는 0℃에서 행하여질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 TMA는 방법 도중에 재순환될 수 있다. TMA는 기상 형태로 이용할 수 있으므로, 반응 유체를 통해 인도되고, 수집되고 재순환될 수 있다. 반응 매질에서, 용해된 TMA는 반응 종료 후, 혼합물에서 분리(예를 들어, 증류)되고 공정에 재도입될 수 있다. 바람직하게, TMA는 고리화 공정에서 반응 경로에 재도입된다. TMA는 순수한 가스(Fluka Chemicals) 형태 혹은 10 내지 40 wt.%의 수용액 형태로 상업적으로 이용할 수 있다. 반응 혼합물에서 TMA의 양은 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 2.5 당량일 수 있다. 그러나, TMA는 반응 도중에 재순환될 수 있고 반응 챔버 내로 재도입될 수 있으므로, TMA의 양 및 초과량(excess)은 금속 히드록사이드의 양보다 덜 중요하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 반응 혼합물은 β-락톤, 물, 금속 히드록사이드 및 TMA로 구성된다. 부가적인 성분은 1% 미만 혹은 2% 미만의 수준으로 존재할 수 있다. 이 조성물만을 사용하는 경우에, 반응 혼합물은 단순하고 부반응은 최소화된다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 염기성 가수분해는 TMA에 의해 달성되며, 부가적인 염기가 염기성 가수분해에 첨가되지 않는다. 바람직하게, 이 반응은 상승된 압력 및/또는 적어도 부분적으로는 상승된 온도에서 행하여진다. 특정한 실시형태에서, 상기 용매는 에탄올이며, 상기 반응 중간 생성물은 카르니틴의 에틸에스테르이며, 이는 후속적으로 가수분해되어 카르니틴이 된다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, 상기 용매는 알코올이고 상기 반응 생성물은 에스테르이며, 이는 후속적으로 염기성 가수분해된다.
부가적인 염기를 사용하지 않는 이 실시형태에서, 상기 반응은 상승된 압력, 바람직하게는 오토클레이브에서 행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 압력은 2 내지 200 bar, 특히 5 내지 150 bar 혹은 10 내지 100 bar일 수 있다. 염기성 가수분해가 부가적인 염기 없이 행하여지는 반응인 경우에, 상승된 압력의 적용이 바람직하다. 기상인 약염기 TMA를 이용한 가수분해 반응은 증가된 압력에서 촉진된다.
부가적인 염기 및 상승된 압력이 사용되지 않는 이 실시형태에서는, 반응을 적어도 부분적으로는 상승된 온도, 예를 들어, 50℃ 내지 120℃, 보다 바람직하게는 80℃ 내지 100℃에서 행하는 것이 바람직하다. 처음 온도는 0℃ 미만일 수 있으며, 반응 도중에 상승될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, L-카르니틴의 수율은 β-락톤의 처음 총 양을 기준으로 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 85 혹은 적어도 90%이다.
기본적으로, 본 발명의 고리 열림 반응을 행하기 위한 키랄 모노할로겐화 β-락톤은 이 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, β-락톤은 CH 680 588 A5에 개시되어 있는 바와 같이, 트리부틸틴하이드리드(tributyltinhydride)를 이용한 비-키랄(non chiral) 전구체의 하이드로클로로화(hydrochlorination)로 얻어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 키랄 4-(할로메틸)옥세탄-2-온은 키랄 촉매의 존재하에 [2+2] 고리화첨가 반응(cycloaddition reaction)으로 얻어진다. 특히, 키랄 β-락톤은 키랄 촉매 존재하에, 알데히드 X-CH2-CHO (식 중, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택된다)를 이용한 케텐의 새로운 [2+2] 고리화첨가로 얻어진다.
케텐 (에테논(ethenone), 화학식 C2H2O)은 무색의 가스이며, 이는 분자 중의 인접한 2개의 이중 결합으로 인하여 반응성이 높다.
키랄 촉매는 일반적으로 적어도 하나의 비대칭 원자를 포함한다. 그러나, 키랄 C-원자를 포함하지 않지만 키랄인 다른 키랄 촉매가 알려져 있으며, 예를 들어, BINAP이다. 이들은 라세미체 대신 키랄 생성물이 얻어지는 방식으로 반응물과 서로 작용한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 키랄 촉매는 루이스 산-루이스 염기 이관능성(bifunctional) 금속 촉매 및 포스핀(phosphine) 촉매로부터 선택된다.
바람직하게, 키랄 촉매는 루이스 산-루이스 염기 이관능성(bifunctional) 금속 촉매이다. 상기 루이스 산 및 루이스 염기는 별도의 화합물일 수 있거나 혹은 예를 들어, 금속 컴플렉스(metal complex)에서 이온성, 공유결합성 혹은 다른 상호작용에 의해 서로 연관될 수 있다. 별도의 성분인 경우에, 루이스 산 및 루이스 염기는 거울상선택적 반응(enantioselective reaction)을 촉진하도록 촉매 상태에서 서로 연관된다. 루이스 산은 바람직하게는 금속 원자, 금속 이온 혹은 금속 염이며, 루이스 염기는 일반적으로 아민, 포스핀(phosphine), 알코올 및/또는 아미드 그룹을 포함하는 키랄 유기 리간드이다. 키랄성(분자 비대칭성, chirality)은 리간드의 물성이므로, 상기 촉매는 이관능성(bifunctional)이고 루이스 염기에 대하여 독립적이다. 따라서, 상기 이관능성 촉매는 키랄 금속 컴플렉스 촉매, 예컨대 Wilkinson 촉매와 구별되며, 여기서, 리간드 자체가 아니라 전체 컴플렉스만이 키랄이다.
바람직하게, 상기 키랄 촉매는 키랄 아민, 키랄 포스핀, 키랄 알코올 및 키랄 아미드로부터 선택된 루이스 염기를 포함한다. 키랄 아민은 바람직하게는 알칼로이드(alkaloid), 바람직하게는 퀴닌(quinine) 혹은 퀴니딘(quinidine), 트리아민(triamine) 혹은 살렌(salen)이다. 상기 키랄 포스핀은 바람직하게는 SEGPHOS, TUNEPHOS 혹은 BINAP이다. 상기 키랄 아미드는 바람직하게는 비스술폰아미드이다. 상기 키랄 촉매는 또한, 상기한 어떠한 것의 유도체일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 상기 루이스 산/루이스 염기 이관능성 촉매는 루이산으로서 금속 원자를 포함한다. 상기 루이스 산은 이온, 염, 혹은 금속 컴플렉스 형태로 제공될 수 있다. 하나, 둘 혹은 이보다 많은 리간드가 금속에 부착되어 금속 컴플렉스를 형성할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 금속은 주기율표의 그룹(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 것들, 바람직하게는 리튬, 소디움, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된다. 보다 바람직한 것은 은, 금, 코발트, 알루미늄, 구리, 니켈, 크롬, 철, 주석, 아연, 망간, 스칸디움(scandium), 티타늄 및 보론이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 루이스 산/루이스 염기 이관능성 촉매는 리튬 염과의 조합인 키랄 알칼로이드(chiral alkaloid)이다. 바람직한 각각의 루이스 산/루이스 염기 촉매 시스템은 Calter (1996), Zhu 등 (2004) 및 Shen 등 (2006)에 개시되어 있다. 상기 촉매는 루이스 산으로서 리튬 퍼클로레이트(lithium perchlorate)와의 조합인 신초나 알칼로이드(cinchona alkaloid) 루이스 염기 및 이들의 유도체를 포함한다. 일반적으로, 상기 루이스 염기 및 염은 상기 반응 혼합물에 별도로 첨가된다. 따라서, 상기 촉매는 원 위치(in situ .)에서 형성된다. 본 발명에 의하면, 상기 알칼로이드는 바람직하게는 퀴닌(quinine) 혹은 퀴니딘(quinidine)의 유도체이며, 이는 키랄 9-위치에서 벌키(bulky, 부피가 큰) 치환체로 치환된다. 바람직하게, 상기 벌키 치환체는 3 내지 15, 보다 바람직하게는 4 내지 8의 탄소 및/또는 규소 원자를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 이는 분지된 알킬 그룹, 예컨대 iso-부틸 및 tert-부틸 및 알킬 및/또는 아릴 치환체를 갖는 분지된 실릴 그룹, 바람직하게는 트리아릴실릴 그룹 및 트리알킬실릴 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 리튬 퍼클로레이트와의 조합인 (트리메틸실릴)퀴닌이다.
촉매의 바람직한 그룹은 2개의 술폰아미드 그룹 및 유기 혹은 무기 잔기(residue)일 수 있는 하나의 부가적인 잔기가 부착된 중심 Al(Ⅲ)원자를 포함한다. 이에 따라, Al(Ⅲ)가 상기 술폰아미드 그룹의 각각의 N-원자에 의해 배위(coordinate)된다. 술폰아미드 그룹은 치환, 바람직하게는 아릴 혹은 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직하게, 이들은 브리징 그룹(bridging group)을 통해 서로 연결된다. 키랄성은 술폰아미드 그룹의 키랄 질소원자에 의해 혹은 브리징 그룹의 C-원소에 의해 상기 촉매에 부여된다. 예를 들어, 이러한 촉매는 Nelson 등 (1999)에 의해 기술되어 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 촉매는 키랄 유기 포스핀이다. 일반적으로, 이러한 촉매는 하나의 분자에, 하나, 둘 혹은 그보다 많은 인(phosphor) 원자 혹은 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 포함한다. 이러한 포스핀 중에서, R- 혹은 S-형, BINAPHANE ((R,R)-1,2-비스[(R)-4,5-디하이드로-3H-비나프토(1,2-c:2',1'-e)포스페피노]벤젠((R,R)-1,2-Bis[(R)-4,5-dihydro-3H-binaphtho(1,2-c:2',1'-e)phosphepino]benzene); CAS 253311-88-5; 스킴 2d 참고)이 바람직하다. BINAPHANE의 개발 및 용도는 Mondal 등(2010)에 의해 개시되어 있다.
본 발명의 방법은 부가적인 정제 단계를 포함할 수 있으며, 이에 의해, L-카르니틴은 전기투석(electrodialysis)되고 후속적으로 재결정화 처리된다. 이러한 기술은 이 기술분야의 기술자에게 일반적으로 알려져 있다.
전기투석(ED)은 액체 혼합물인 유기 생성물의 정제에 사용되는 멤브레인 기술(membrane technology)이다. 상기 ED는 혼합물에서 염의 농도를 임의로 감소시키는데 사용될 수 있다. 이 분리의 구동력은 멤브레인에 대한 전기장이다. 압력 구동 멤브레인 공정(pressure driven membrane processes), 예컨대 역삼투(Reverse Osmosis), 나노여과(nanofiltration), 한외여과(ultrafiltration) 혹은 정밀여과(microfiltration)가 유기 화합물의 농축/유지(retain)에 적용될 수 있다. 상기 염은 사용되는 멤브레인의 종류에 따라 단지 부분적으로 농축/유지될 수 있다.
베타인(L-카르니틴)은 이 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 분리 혹은 정제될 수 있다. 과량의 제 3급 아민 뿐만 아니라 용매로 사용된 물의 일부가 증류, 바람직하게는 감압하에서의 증류로 제거될 수 있다. 과량의 아민은 회수 및 재순환될 수 있다.
염 부산물은 바람직하게는 상기한 바와 같이, 이롭게는 휘발성 화합물을 제거한 후에, 멤브레인 기술(예를 들어, 전기투석, 역삼투, 나노여과, 한외여과 혹은 정밀여과)로 제거된다. 베타인(L-카르니틴)은 통상의 방법, 예를 들어, 전기투석과 그 다음의 재결정화 후에, 얻어진 희석물에서 물을 증류하여 분리할 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 근본적인 과제를 해결하는 것이다. 상기 방법은 비교적 간단하고 경제적이며, 단지 적은 수의 공정 단계만을 필요로 한다. 따라서, 부반응이 방지되고 총 수율 및 거울상 이성질체 수율이 높다. 상기 L-카르니틴은 식품 및 사료 제품에서 문제시될 수 있는 주석 유기 화합물 혹은 다른 독성 반응물질을 사용하지 않고 얻어질 수 있다. 귀금속 촉매의 사용을 필요로 하지 않는다. 대체 경로를 이용할 수 있으며, 이는 상기 방법의 실행이 보다 융통성 있게 되도록 한다.
특히, CH 680588 A5에 비하여, 본 발명의 방법은 일-단계 반응으로 행하여지며, 반면에 종래 기술의 방법은 2-단계 반응으로 행하여진다. 나아가, 본 발명의 방법은 고전적인 에스테르 가수분해에 비하여 염기를 비교적 적은 양으로 필요로 한다. 상기 TMA는 재순환되어 상기 공정에 재도입될 수 있다. 본 발명의 반응은 온도 증가 없이 정상 기압에서 행하여질 수 있다. 정리하면, 본 발명의 방법은 에너지, 시간 및 화학물질의 사용 측면에서 매우 효율적이다.
본 발명의 다른 견지는 상기한 방법으로 얻을 수 있는 L-카르니틴이다. 상기 L-카르니틴은 독특한 불순물 프로파일을 갖는 것으로 특징지어진다. 특히, 본 발명에 의한 L-카르니틴은 주된 불순물로서 히드록시크로톤산(hydroxycrotonic acid)을 보인다. 바람직하게, 히드록시크로톤산의 양은 0.1 wt.%이하, 보다 바람직하게는 0.5-0.1 wt.% 범위 그리고 가장 바람직하게는 0.5-0.005 wt.% 범위이며, 다른 불순물은 무시할 수 있다.
주된 불순물로서 히드록시크로톤산이 존재하므로, 본 발명에 의한 L-카르니틴은 첨단기술에 비하여 우수하다. 히드록시크로톤산이 비-독성, 비-발암성 및 비-돌연변이성(Ames-Test negative, LD50 (rat) > 2000 mg/kg의 bw)이므로, 이는 식품 및 사료 조성물에 L-카르니틴을 첨가하기 전에 제거되어야 하는 것은 아니다.
L-카르니틴의 독특한 불순물 프로파일은 본 발명에 의한 방법의 직접적인 결과이다. 첨단기술의 방법은 다양한 다른, 종종 위험한 부산물을 형성하기 쉬우므로, 이는 예를 들어, US 5,473,104 (더욱이 이는 본 발명에 비하여 다른 유리체(educts)로 시작한다) 혹은 CH 680 588에 따른 첨단기술의 2-단계 공정으로 달성될 수 없다.
실시예
L-카르니틴은 클로로에타날(chloroethanal) 및 케텐(ketene)으로부터 제조된다. 상기 반응 경로는 하기 스킴 4에 나타낸다.
Figure pct00003

스킴 4: 실시예 1 및 2에 따른 카르니틴 합성의 반응 경로.
분석방법:
상기 반응 및 ED는 UV- 및 전도성측정 검출(conductometric detection)로 양이온 교환 컬럼에서 HPLC로 모니터된다.
카르니틴 어세이(순도 분석, assay): HPLC, 양이온 교환 컬럼, UV 및 전도도 검출 용리액(eluent): 표준(standard)으로 D- 및 L-카르니틴 모두를 사용한, 산성화된 물/아세토니트릴.
거울상 이성질체순도: 생성물은 키랄, 형광 시약(fluorescent reagent)을 사용하여 유도체합성(derivatize)된다. 반응 혼합물은 ODS-컬럼 및 형광계량 검출(flourometric detection)을 사용하여 HPLC로 분석된다.
실시예 1: β-락톤의 합성
TMSQ 촉매 (상기 스킴 2b) 참고)를 Michael A. Calter, J.　Org.　Chem. 1996, 61, 8006-8007의 방법에 따라 제조하였다. 상기 촉매는 다음의 [2+2] 고리화첨가 반응(cycloaddition reaction)에 사용되었다. 500㎖의 이중 재킷 반응기(double jacketed reactor)(상부 헤드 교반기, 냉각용 저온유지장치(cryostate), 질소 유입구; 케텐 침지 튜브(ketene dip tube)가 장착됨)에, 질소 분위기 하에서, 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드에서의 클로로아세트알데히드(chloroacetaldehyde) 용액(135　g의 DCM에 용해된 10.0g)이 장입된다. 상기 용액은 -50℃로 냉각된 다음에 5.16g(TMS 퀴닌, 55.17g의 메틸렌 클로라이드에 용해됨) 및 4.09g의 LiClO4 (54.1g의 DCM 및 18.0g의 THF에 용해됨)가 첨가된다. 케텐은 2시간 동안 상기 용액을 통해 버블링된다(7g/h). 상기 반응은 그 후, 인라인(inline) IR (생성물의 특징적인 파수(characteristical wave number) 약 1832)된다. 상기 반응은 포화 바이카보네이트 수용액(579.1g)으로 켄칭된다. 층 분리 후에, 상기 유기층은 MgSO4로 건조되고 진공에서 건조되도록 증발된다. 추가적인 정제없이 조질의 β-락톤이 다음 단계에 사용된다.
실시예 2: 반응 생성물의 L- 카르니틴으로의 전환
조질의 생성물이 0℃에서 NaOH 및 TMA의 수용액 (물 95.0g, NaOH 7.3g, 물 20.8g 중의 TMA 45%)에 첨가된다. 상기 반응은 이 온도에서 1시간 동안 교반되고 실온으로 가온된다. 교반이 1시간 동안 계속된다. HPLC 및 IC는 카르니틴으로의 40% 전환 (2단계보다 많음)을 나타내며, L-카르니틴 에세이는 85.5이었다.
실시예 3: 2상 시스템( biphasic system )에서의 반응
4-(클로로메틸)옥세탄-2-온(DCM 혹은 톨루엔 유기 용매에서 10 wt%)은 2.5eq.의 TMA(H2O에서 10-40wt%) 및 1.2-1.4eq.의 NaOH의 혼합물로 처리된다. 0℃에서의 2-상 반응 후에, 실온에서 1시간 동안 반응시켜서 L-카르니틴이 약 30% 전환율(2단계보다 많음, 수성상에 용해됨) 및 85%의 L-카르니틴 어세이로 얻어진다. 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 4: NaOH 를 사용하지 않은 반응
물 중의 락톤 용액(50 wt%)은 < -10℃에서 1.2eq.의 TMA로 처리되고 가압처리(autoclave)된다. 반응 혼합물은 90℃로 가열된다. HPLC 및 IC는 카르니틴이 82%의 L-카르니틴 어세이임을 나타낸다(2 단계보다 많음). 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 5: 저온에서의 반응
소디움 히드록사이드(1.4　eq) 및 TMA(1.2　eq)의 수용액이 제조되고 0℃로 냉각된다. 이 온도에서, β-락톤이 1시간 이내에 첨가된다. 반응 혼합물은 추가적으로 1 내지 2시간 교반되고, 실온으로 가온되고 분석된다. HPLC 및 IC는 카르니틴으로 23% 전환되고 (2단계보다 많음), L-카르니틴 어세이가 84.6%임을 나타낸다. 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 6: 유기 용매에서의 반응
4-(클로로메틸)옥세탄-2-온(에탄올 유기 용매에서 10 wt%)이 2.5 eq.의 TMA (H2O에서 10-40wt%) 및 1.2-1.4 eq.의 NaOH의 혼합물로 처리된다. 0℃에서 1시간 동안의 반응 후에 실온으로 가온하여 L-카르니틴이 약 22%의 전환율(2단계보다 많음)로 그리고 84.8%의 L-카르니틴 어세이로 얻어진다. 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 7: 유기 용매에서의 반응
4-(클로로메틸)옥세탄-2-온(에탄올 유기 용매에서 10 wt%)이 2.5 eq.의 TMA (H2O에서 10-40wt%) 및 1.2-1.4 eq.의 NaOH의 혼합물로 첨가된다. 0℃에서 1시간 동안의 반응 후에 실온으로 가온하여 L-카르니틴이 약 22%의 전환율(2단계보다 많음)로 그리고 84.8%의 L-카르니틴 어세이로 얻어진다. 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 8: 2상 시스템에서의 반응
4-(클로로메틸)옥세탄-2-온(DCM 혹은 톨루엔 유기 용매에서 10 wt%)이 2.5 eq.의 TMA (H2O에서 10-40wt%) 및 1.2-1.4 eq.의 NaOH의 혼합물로 첨가된다. 0℃에서 2-상 반응 후에, 실온에서 1시간 동안 반응시켜서 L-카르니틴이 약 30%의 전환율(2단계보다 많음, 수성상에 용해됨)로 그리고 85%의 L-카르니틴 어세이로 얻어진다. 주된 부산물은 히드록시크로톤산이다.
실시예 9: ED 에 의한 염 제거의 일반적인 절차
ED 처리를 행하기 위해 사용된 셋업은 10쌍의 64㎠의 PES-멤브레인이 구비된 스택이 장착된 EP 미니설비(miniplant)로 구성되었다. 시험은 배치-모드에서 행하여졌으나; 연속 작동 모드로 행할 수도 있다. 3개의 펌프가 농축물(concentrate) (폐수 스트림), 희석물(dilute)(생성물 스트림) 및 전해질(서비스 스트림) 용액이 멤브레인 스택으로 순환되도록 사용되었다. 이들 3가지 스트림의 플럭스(flux)가 조절되고 3개의 로타미터(rotameters)로 측정되었다. 공정 수율의 극대화를 확실시하기 위해, 농축물 및 희석물 스트림의 pH 및 온도 조절을 행하였다. ED-시험 도중에, 이들 3가지 스트림의 플럭스, pH, 전기 전도도, 및 온도가 조절되고 기록된다.
상기한 셋업은 또한 액체 반응 혼합물에서의 탈염(desalt) 및 L-카르니틴의 정제에 사용되었다. 최적화된 조건하에서 얻어진 L-카르니틴의 수율은 88-94%였다. 상기 생성물을 함유하는 희석물 스트림은 진공하에 회전농축기(rotavapor)에서 건조되도록 증발되었다.
실시예 10: 재결정화의 일반적인 절차
실험실 반응기에 100g의 카르니틴 및 300g의 에탄올이 장입된다. 상기 반응기는 65℃로 가열되고 모든 카르니틴이 용해될 때까지 교반된다. 그 후에, 반응온도가 37℃로 설정된다. 37℃에서, 순수한 L-카르니틴 시드 결정이 첨가된다. 반응기 온도를 20℃로 낮춘다. 그리고 900g의 아세톤이 2시간 내에 첨가된다. 그 후에, 서스펜션이 10℃로 냉각된다. 10℃에서, 고형분이 분리되고 아세톤으로 세척되고 55℃ 및 < 100mbar에서 건조된다.
그 결과, 86.1g의 결정성-백색의 건조 고형분이 얻어졌다. 상기 고형분은 99 %(w/w)의 총 카르니틴 및 0.03-0.01 %(w/w)의 히드록시크로톤산으로 구성된다. 거울상 이성질체의 순도는 99.60%(e.e.)였다. 잔류 용매의 함량은 349 mg/kg의 에탄올 및 386 mg/kg의 아세톤이었다. L-카르니틴의 총 수율은 88.6%였다.
문헌:
Calter, Catalytic, Asymmetric Dimerization of Methylketen, J. Org. Chem. 1996, 61, 8006-8007.
Mondal et al., Phosphine-Catalyzed Asymmetric Synthesis of β-Lactones from Arylketones and Aromatic Aldehydes, 2010, Org. Lett., Received Jan. 12, 2010.
Nelson et al., Catalytic Asymmetric Acyl Halide-Aldehyde Cyclocondensations. A Strategy for Enantioselective Catalyst Cross Aldol Reactions, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9742.
Shen et al., Catalytic Asymmetric Assembly of Stereo-Defined Propionate Units: An Enantioselective Synthesis of (-)-Pironetin, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7436-7439.
Zhu et al, Cinchona Alkaloid-Lewis Acid Catalyst Systems for Enantioselective Ketene-Aldehyde Cycloadditions, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5352-5353.

Claims (18)

  1. 4-(할로메틸)옥세탄-2-온인 β-락톤은 트리메틸아민(TMA)에 의해 카르니틴으로 전환되며, 상기 β-락톤은 상기 트리메틸아민과 접촉되기 전에 가수분해 단계가 가하여지지 않는, L-카르니틴의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    염기성 가수분해 및 트리메틸아민(TMA)의 첨가가 일 공정 단계로 행하여지는 방법.
  3. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 염기성 가수분해는 금속 히드록사이드, 바람직하게는 소디움 히드록사이드로 행하여지는 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 β-락톤은 금속 히드록사이드 및 트리메틸아민과 필수적으로 동시에 접촉되도록 도입되는 방법.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 금속 히드록사이드의 양은 β-락톤의 처음 양을 기준으로 1.1 내지 1.6 당량이고, 바람직하게는 1.2 내지 1.4 당량인 방법.
  6. 제 3항 내지 제 5항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 β-락톤은 금속 히드록사이드 및 트리메틸아민을 포함하는 수용액과 접촉되도록 도입되는 방법.
  7. 제 3항 내지 제 6항 중 적어도 한 항에 있어서,
    유기 용매 중의 상기 β-락톤 용액이 제공되며 TMA 및 금속 히드록사이드를 포함하는 수용액과 혼합되는 방법.
  8. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 반응은 - 20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행되는 방법.
  9. 제 1항, 제 2항 또는 제 8항에 있어서,
    염기성 가수분해는 TMA에 의해 달성되며, 부가적인 염기가 염기성 가수분해에 첨가되지 않는 방법.
  10. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 반응은 상승된 압력, 바람직하게는 오토클레이브에서 수행되는 방법.
  11. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 TMA는 상기 방법 도중에 재순환되는 방법.
  12. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 β-락톤은 키랄 β-락톤이며, 상기 카르니틴은 L-카르니틴인 방법.
  13. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    L-카르니틴이 전기투석 및 후속하는 재결정화의 조합으로 정제되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 재결정화는 유기 용매에서 수행되는 방법.
  15. 선행하는 청구항 중 적어도 한 항에 있어서,
    상기 β-락톤은 키랄 촉매의 존재하에서 알데히드 X-CH2-CHO (식 중, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택됨)를 사용한 케텐의 [2+2] 고리화첨가로 얻어지는 선행단계를 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 루이스 산-루이스-염기 이관능성 금속 촉매 혹은 유기 포스핀 촉매인 방법.
  17. 제 13항 및 제 14항 중 적어도 한 항의 방법으로 얻어지는 L-카르니틴.
  18. 0.1 wt.%이하, 보다 바람직하게는 0.5-0.1 wt.% 범위 그리고 가장 바람직하게는 0.5-0.005 wt.% 범위의 히드록시크로톤 산의 양을 갖는 것으로 특징지어지는 L-카르니틴.
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