PL213350B1 - Stereoselektywny sposób syntezy (S)-pregabaliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób asymetrycznej syntezy (S)-pregabaliny leku przeciwdrgawkowego, stosowanego w leczeniu bólu i padaczki.

Kwas 3-metyloamino-5-metylohekasnowy znany pod międzynarodową nazwą INN pregabalina lub izobutylo-GABA wykazuje aktywność biologiczną. Pregabalina jest silnym środkiem przeciwdrgawkowym stosowanym w leczeniu padaczki, bólu neuropatycznego oraz uogólnionych zaburzeń lękowych u dorosłych. Dowiedziono, że stereoizomer S wykazuje efektywniejsze działanie przeciwdrgawkowe niż stereoizomer R.

Z racji tego, iż działanie pregabaliny jest stereoselektywne składnikiem leków jest stereoizomer o większej aktywności, a celem metod wytwarzania substancji aktywnej jest otrzymanie i wyizolowanie enencjomerycznie czystej (S)-pregabaliny.

W stanie techniki znane są dwa zasadnicze podejścia do syntezy pregabaliny.

Pierwsze z nich polega na syntezie racemicznej pregabaliny lub jej prekursora, a następnie rozdział enancjomerów. Rozdział enencjomerów może być prowadzony na kilka sposobów: enzymatyczny, chromatograficzny lub przez krystalizację diastereoizomerycznych soli otrzymanych z połączenia racematu z chiralnym kwasem bądź zasadą, a następnie uwolnienie wolnej (S)-pregabaliny.

Na przykład w patencie US 5,616,793 racemiczną pegabalinę rozdziela się przez krystalizację soli pregabaliny z zasadą organiczną - R(+)-1-fenyloetyloaminą, natomiast w patencie US 5,637,767 stosuję się do rozdziału jej sól z kwasem - S(+)-migdałowym. Wadą tej metody jest to, iż ponad 50% związku stanowi odpad, który jest utylizowany lub wymaga dodatkowych operacji technologicznych obejmujących racemizację i ponowny rozdział.

Drugie podejście polega na prowadzeniu syntezy asymetrycznej pozwalającej na otrzymanie tylko jednego pożądanego enancjomeru.

W przykładach z patentu EP 641 330 ujawniono sposób prowadzenia syntezy asymetrycznej wykorzystujący chiralny środek pomocniczy jakim jest (4R, 5S)-4-metylo-5-fenylo-2-oksazolidon. Reakcja polega na kondensacji chiralnego środka pomocniczego z chlorkiem kwasu izowalerianowego, a następnie przyłączenie do niego 1-bromooctanubenzylu. W wyniku tej asymetrycznej reakcji wprowadza się do cząsteczki stereochemiczną konfigurację pozwalającą w toku dalszych przemian chemicznych otrzymać (S)-pregabalinę. Wadą tej metody jest między innymi konieczność stosowania w procesie niebezpiecznego butylolitu, a etapy procesu w których jest on stosowany wymagają temperatur -35°C i niższych.

W patencie EP 1 250 311 B zaproponowano asymetryczną syntezę pregabaliny polegającą na katalitycznym selektywnym uwodornieniu kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-2-enowego, jego estru lub soli do kwasu (S)-3-cyjano-5-metylohekasnowego, który następnie, w wyniku redukcji grupy nitrylowej, jest przekształcany w (S)-pregabalinę. Reakcja asymetrycznej redukcji podwójnego wiązania olefiny jest prowadzona gazowym wodorem w obecności chiralnych katalizatorów rodowych. Katalizator jest kompleksem rodu i Iigandu (R1R)-DuPHOS. Zastrzeżono w patencie katalizatory o ogólnym wzorze [Rh(ligand)(COD)]BH4. Przedstawione przykłady pokazują, że nadmiar enencjomeryczny pożądanego produktu jest wysoki i przekracza 95%. Wadą metody jest to, iż synteza wyjściowego związku poddawanego asymetrycznej redukcji, kwasu 3-cyjano-5-metyloheks-2-enowego otrzymywanego np. z węglanu etylo-2-cyjano-1-izopropyloallilu, wymaga stosowania ciśnieniowej reakcji z toksycznym tlenkiem węgla, wobec kosztownego katalizatora palladowego i toksycznej trifenylofosfiny.

W zagłoszeniu patentowym EP 2 053 040 A zastrzeżono redukcję N-podstawionego 4-izobutylo-1,5-dihydropirolidyn-2-onu do N-podstawionego 4-izobutylo-2-pirolidynonu, prekursora pregabaliny, przy użyciu katalizatorów chiralnych będących kompleksami metali przejściowych z Iigandami fosforoorganicznymi. Nie podano jednak informacji o selektywności procesu uwodornienia.

W przykładach podano jedynie asymetryczną redukcję 4-izobutylo-1-((1R)-fenyloetylo)-1,5-dihydropirolidyn-2-onu z użyciem kompleksu chiralnego (R,R)-(-)-1,2bis[(o-metoksyfenylo)(fenylo)-fosfino]etanu (1,5-cyklooktadienu) czterofluoroboranu rodu (I), a z otrzymanego w ten sposób prekursora uzyskana następnie pregabalina cechowała się tylko 60% nadmiarem enencjomerycznym (e.e.) izomeru S.

W opisie międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2008/127646 zastrzeżono między innymi sposób otrzymywania pregabaliny na drodze asymetrycznej redukcji chemicznej bądź enzymatycznej związku 5-hydroksy-4-izobutylo-5H-furan-2-onu do 5-hydroksy-4-(2-metylopropylo)dihydrofuran-2(3H)-onu. Zredukowany produkt następnie przekształca się przez aminowanie

PL 213 350 B1 w pregabalinę. W przykładzie wykonania, redukcji podwójnego wiązania, przedstawiono ogólne warunki procesu i źródła wodoru: H2, HCO2NH4, i HCO2H oraz katalizatory takie jak: Pt, Pd, Ni, Rh, Ru czy Ir. Zastrzeżono sposób aminowania 5-hydroksy-4-(2-metylopropylo)dihydrofuran-2(3H)-onu na drodze chemicznej lub enzymatycznej w celu otrzymania enancjomeru (S). Jako katalizatory aminowania enzymatycznego wyszczególnione są transaminazy.

Inny sposób syntezy (S)-Iaktonu będącego prekursorem pregabaliny przedstawiono w zgłoszeniu patentowym WO2009/022839. (4S)-4-(2-metylopropylo)dihydrofuran-2(H)-on otrzymuje się wychodząc z chiralnego związku jakim jest (2S)-2-(chlorometylo)oksiran. Otrzymany (S)-Iakton jest przekształcany w (S)-pregabalinę w czterech etapach: syntezy estru etylowego kwasu 3-bromometylo-5-metylohekasnowego, przekształcenie bromopochodnej w azydek, hydrolizy estru i redukcji azydku wodorem. Wadą proponowanej metody jest między innymi konieczność stosowania w procesie chiralnego substratu do syntezy prekursora (S)-pregabaliny oraz użycie wybuchowego azydku sodu w celu wprowadzenia grupy aminowej do cząsteczki.

Sposobem według wynalazku możliwe jest otrzymanie (S)-pregabaliny w wydajnym i bezpiecznym procesie. Proste, nietoksyczne i tanie reagenty i rozpuszczalniki czynią proces efektywnym, bezpiecznym i łatwym w realizacji. Warunki prowadzenia procesów i operacji technologicznych umożliwiają łatwe ich prowadzenie w skali produkcyjnej. Nieoczekiwanie okazało się, iż nie jest konieczne stosowanie drogich katalizatorów opartych na palladzie, platynie czy kompleksach metali przejściowych.

Sposobem według wynalazku związek 5-hydroksy-4-izobutylo-5H-furan-2-on redukuje się do 4-izobutylo-5H-furan-2-onu.

Proces prowadzi się w temperaturze pokojowej w roztworach alkoholowych takich jak metanol i etanol z użyciem borowodorku sodu, jako środka redukującego. Otrzymany produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej lub przez destylację próżniową. W sposobie realizacji wynalazku otrzymany 4-izobutylo-5H-furan-2-on o wzorze

poddaje się asymetrycznej redukcji do związku (4S)-4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu o wzorze:

będącego prekursorem (S)-pregabaliny.

Asymetryczną redukcję podwójnego wiązania 4-izobutylo-5H-furan-2-onu prowadzi się w obecności katalizatorów chiralnych i źródeł wodoru.

Nieoczekiwanie okazało się, iż efektywnymi katalizatorami uwodornienia są kompleksy kobaltu i miedzi z Iigandami chiralnymi.

W sposobie według wynalazku, redukcję podwójnego wiązania 4-izobutylo-5H -furan-2-onu można prowadzić wobec katalizatora kobaltowego o wzorze:

PL 213 350 B1

(1R,2R)-N,N'-Bis[3-okso-2-(2,4,6-trimetylobenzoilo)butylideno]-1,2-difenyloetylenodiamino kobalt(II) Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, w środowisku rozpuszczalników chlorowcopochodnych takich jak: chlorek metylenu czy chloroform wobec alkoholu tetrahydrofurfurylowego. Jako źródło wodoru stosuje się borowodorek sodowy (NaBH4). Innym sposobem realizacji wynalazku jest redukcja wobec kompleksów miedzi (II) z chiralnymi Iigandami fosfinowymi (R) p-Tol-BINAP (ligand A):

oraz Iigandem (R) BINAP (ligand B):

Przeprowadzono badania optymalizacyjne procesu uwodornienia 4-izobutylo-5H-furan-2-onu przy użyciu katalizatorów miedziowych z chiralnym ligandem. Stwierdzono, iż najbardziej efektywny jest katalizator miedziowy z ligandem (R) p-Tol-BINAP.

CUCI2 · 2H2O [%Mol]	Ligand [% Mol]	Nadmiar enencjomeryczny [e.e. %]	Konfiguracja 4-izobutylo-dihydrofuran-2-onu
5	A 5.5	86.0	S
2	A 2.75	87.1	S
0.5	A 0.55	86.2	S
5	B 5.5	85.4	S
0.5	B 0.55	85.2	S

Redukcję wiązania olefinowego 4-izobutylo-5H-furan-2-onu wobec kompleksów miedziowych z ligandami fosfinowymi prowadzi się przez kilkanaście godzin w temperaturze poniżej 0°C w mieszaninie węglowodorów aromatycznych i alifatycznych, korzystnie w temperaturze -30°C w mieszaninie toluenu i heksanu, wobec niższych alkoholi alifatycznych takich jak: metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol. Jako źródło wodoru stosuje się polimetylohydrosiloksan (PMHS).

W sposobie według wynalazku pierścień Iaktonowy prekursora zostaje otwarty w wyniku reakcji z ftalimidkiem metali alkalicznych. Reakcję z ftalimidkiem prowadzi się w rozpuszczalnikach polarnych aprotycznych takich jak: dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dimetylowy w temperaturze 140-150°C w czasie 10-20 godzin.

PL 213 350 B1

Powstały w tej reakcji kwas (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowy łatwo ulega kwaśnej hydrolizie do (S)-pregabaliny.

W sposobie według wynalazku hydrolizę kwasu (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowy prowadzi się w środowisku wodnym przy użyciu mocnych kwasów nieorganicznych i organicznych takich jak HCI, HBr, H2SO4, kwas trifluorooctowy. Z roztworu po hydrolizie ekstrahuje się kwas ftalowy i zanieczyszczenia organiczne za pomocą estrów lub eterów niemieszających się z wodą np. octanem etylu, octanem metylu, eterem t-butylometylowym. Roztwór wodny po hydrolizie alkalizuje się do pH 5,8-6,0 i wytrąca (S)-pregabalinę.

Pregabalinę można krystalizować bezpośrednio z roztworu wodnego po hydrolizie przez częściowe jej zatężenie i wkroplenie na gorąco anty-rozpuszczalnika z grupy niższych alkoholi, a następnie jej schłodzenie. Drugi sposób polega na odparowaniu roztworu po hydrolizie do sucha i krystalizacji pozostałości z mieszaniny woda - niższy alkohol w stosunku 1:3. Metodą według wynalazku niższymi alkoholami korzystnymi do krystalizacji są: etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol. Osad (S)pregabaliny sączy się, przemywa mieszaniną wody i alkoholu użytego do krystalizacji, a następnie suszy.

Analiza HPLC, tak otrzymanej (S)-pregabaliny, wykazywała nadmiar enencjomeryczny w zakresie 86-98%.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady w niczym nieograniczające jego zakresu:

P r z y k ł a d y

Metody pomiarowe

Sposób oznaczania nadmiaru enencjomerycznego (4S)-4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu

W kolbie okrągłodennej umieszczono 142 mg (1 mmol) 4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu, dodano 214 mg (2 mmol) benzyloaminy, ogrzano do 60°C i mieszano przez 1 godz. Po tym czasie ochłodzono do temp. pokojowej, dodano 2 ml 2 M HCI, a następnie ekstrahowano octanem etylu Połączone ekstrakty przemyto 2 ml wody, osuszono i zatężono. Tak przygotowaną próbkę 3-hydroksymetylo-5-metyloheksano-N-benzylamidu analizowano metodą HPLC: kolumna Chiralpak OD-H (firma Daicel), eluent: Heksan:i-propanol (90:10), przepływ 1.0 ml/min, detekcja: UV 212 nm, stęż. Próbki 0,5 mg/ml, czas retencji: 10.5 min (R), 13.8 min (S).

PL 213 350 B1

Sposób oznaczania nadmiaru enencjomeryczneqo (S)-pregabaliny

Próbkę 200 mg (1,25 mmol) zsyntezowanej pregabaliny umieszczono w kolbie okrągłodennej.

Dodano 818 mg (3,75 mmol) Boc₂O (3 eq.). Ogrzewano całość w temperaturze 60°C, aż do sklarowania się mieszaniny reakcyjnej (ok. 1 godzina). Następnie dodano 0,02 ml pirydyny i całość ogrzewano jeszcze przez około 1 godzinę. Mieszaninę poreakcyjną ochłodzono i dodano 3 ml zimnej wody. Ekstrahowano 3 x 3 ml chlorku metylenu. Osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono na wyparce próżniowej. Przygotowaną próbkę 4-izobutylo-2-oksopirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu poddano analizie HPLC : kolumna Chiralpak AS-H (firma Daicel), eluent: Heksan:i-Propanol (95:5), przepływ 0,5 ml/min, detekcja: UV 212 nm, stęż. próbki 0,5 mg/ml, czas retencji 22,07 min (S) 25,65 min (R).

P r z y k ł a d 1

W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr w atmosferze argonu umieszczono 13,36 g (0,55 mol) magnezu, katalityczną ilość 0,635 g (0,005 mol) jodu i dodano 750 ml bezwodnego eteru dietylowego. Zawiesinę ogrzano do wrzenia i mieszano energicznie przez 15 min., po czym utrzymując wrzenie wkroplono powoli 62,5 ml (0,5 mol) 1-bromo-2-metylobutan. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano dodatkowo przez ok. 30 min, do rozpuszczenia większości magnezu. Roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono do niego rozwór 46,3 ml (0,6 ml) DMF w 750 ml eteru dietylowego utrzymując temperaturę ok. 0°C. Po wkropleniu mieszaninę reakcyjną powoli doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 min. Następnie mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i wkroplono 200 ml 3M HCI. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml H2O i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano 3 x 150 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno 150 ml H2O, 2 x 200 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i kolejny raz przemyto 150 ml H2O. Ekstrakty organiczne osuszono MgSO4 i zatężono. Aldehyd oczyszczono przy pomocy destylacji, zbierając frakcję wrzącą w temp. 118-122°C. Otrzymano 22,25g 4-metylopentanalu, wydajność 44%.

¹H NMR (CDCI3); 9.77 (t, 1H; H = 1.9 Hz); 2.43 (dt, 2H, J = 2.0, 7.7 Hz); 1.55 (m, 3H), 0.95 (d, 6H; J = 6.5 Hz).

P r z y k ł a d 2

Do kolby okrągłodennej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i element mieszający wlano 10 ml/70ml wody i dioxanu (1:7), dodano 16,1 g (175 mmol) hydratu kwasu glioksalowego oraz 22,4g (185 mmol)

PL 213 350 B1 chlorowodorku piperydyny. Całość mieszano do rozpuszczenia (ok. 20 min.), następnie wlano 16,724 g (167 mmol) świeżo destylowanego 4-metylopentanalu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 24 h. Następnie zawartość kolby ochłodzono do temp. pokojowej, wylano jej zawartość do 100 ml 10% HCI kwasu solnego i ekstrahowano 3 x 200 ml octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno: 200 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 200 ml solanki, osuszono MgSO4 i zatężono. Surowy produkt 5-hydroksy-4-izobutylo-5H-furan-2-on używano bez oczyszczania do kolejnych etapów reakcji.

¹H NMR (CDCI3); 6.00 (s, 1H); 5.84 (bs, 1H), 2.32; (d, 2H, J = 5.2 Hz); 1.96 (m, 1H); 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

¹³C NMR(CDCI3): 171.91; 169.01; 118.15; 99.29; 36.71; 26.59; 22.78; 22.25.

P r z y k ł a d 3

W kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w element mieszający umieszczono roztwór 12,73 g (81,55 mmol) surowego 5-hydroksy-4-izobutylo-5H-furan-2-onu, w 120 ml bezwodnego MeOH, następnie dodawano porcjami w ciągu ok. 10 min. 3,025 g (81,55 mmol) NaBH4. Reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 2h. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml 10% HCI i ekstrahowano 3 x 100 ml octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 150 ml solanki. Osuszono MgSO4 i zatężono. Związek oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej stosując jako eluent heksan/eter tert-butylowo-metylowy (6:4) lub na drodze destylacji próżniowej zbierając frakcję wrzącą w temp. 105-115°C przy ciśnieniu 0,8-1.5 mmHg. Wydzielono 9,02 g 4-izobutylo-5H-furan-2-onu wyd. 78 %.

¹H NMR (CDCI3); H); 5.81 (m, 1H); 4.70 (M, 2H); 2.28 (bd, 2H, J = 7.3 Hz); 1.86 (m, 1H); 0.94 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

¹³C NMR(CDCI3): 174.4; 169.8; 116.5; 72.6; 38,0;27.6; 22.7.

P r z y k ł a d 4

Metoda 1

W kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w element mieszający w atmosferze argonu umieszczono

0,035 g (0,2 mmol) CuCI₂ · 2H₂O, (5% mol.), 0.150 g (0,22 mmol) (R) p-Tol-BINAP-u (5,5% mol) oraz 0,077 g (0,8 mmol) t-BuONa (20% mol.). Następnie wkroplono roztwór 1g (16 mmol) PMHS (polimetylohydrosiloksan) w 6 ml bezwodnego heksanu. Całość mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej.

Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -30°C i dodano roztwór 0,56 g 4-izobutylo-5H-furan-2-onu w 6 ml bezwodnego toluenu. Mieszano 20 minut, a następnie wkroplono 0,962g (16 mmol) izopropanolu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -30°C przez 20 h. Po stwierdzeniu całkowitego zaniku substratu (TLC, eluent: 40% eteru dietylowego w heksanie) do mieszaniny poreakcyjnej dodano 15 ml 10% kwasu solnego, mieszano intensywnie 30 min. i ekstrahowano 3 x 10 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto 15 ml nasyconego roztworu NaHCO3, osuszono MgSO4 i zatężono na wyparce próżniowej, uzyskując 2.3 g surowej mieszaniny, zawierającej ok. 75% balastu silanów, produktów rozkładu PMHS.

Produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent: eter t-butylowy: heksan 1:9, następnie 3:7), bądź przez destylację próżniową. Otrzymano 0.375 g (S) 4-izobutyl-dihydro-furan-2-onu. Wydajność procesu: 67%.

PL 213 350 B1

Próbkę surowego Iaktonu (S) 4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu przeprowadzono w 3-hydroksymetylo-5-metyloheksano-N-benzylamid i oznaczono nadmiar enencjomeryczny za pomocą HPLC, który wyniósł e.e. 86%.

¹H NMR (CDCI3 H): 4.42 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.59 (m,1H); 1.37 (m, 2H); 0.92 (t, 6H, J = 6.9 Hz) ¹³C NMR (CDCI3): 177.1; 73.5; 42.3; 34.8; 33.9; 26.3; 22.6; 22.4

Metoda 2

W kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w element mieszający umieszczono 0,076 g (2 mmol) NaBH4 oraz 15 ml świeżo destylowanego CH2CI2. Do powstałej zawiesiny dodano w temperaturze pokojowej 0,39 ml (4 mmol) alkoholu tetrahydrofurfurylowego (THFA). Całość mieszano w temperaturze pokojowej około 15 minut. Następnie dodano w tej temperaturze 0,0017g (0,0025 mmol) kompleksu Co (II) (R1R) [0.5% mol] w 5 ml CH2CI2. 0,072 g (5 mmol) 4-izobutylo-5H-furan-2-onu rozpuszczono w 5 ml CH2CI2 i wkroplono do intensywnie mieszanego roztworu. Trzy porcje ( 81 μΙ każda) bezwodnego metanolu dodawano do mieszaniny reakcyjnej w odstępach 10-cio minutowych. Całość mieszano około 2 godziny w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji kontrolowano chromatograficznie (TLC, eluent: eter dietylowy: heksan 3:7). Po stwierdzeniu zaniku substratu do mieszaniny poreakcyjnej dodano buforu (pH=7), a następnie całość ekstrahowano 2 x 10 ml CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemyto 10 ml solanki, osuszono Mg2SO4, zatężono na wyparce próżniowej i oczyszczono chromatograficznie (eluent: eter dietylowy: heksan 2: 8). Otrzymano 0.055 g (S)-4-isobutylodihydro-furan-2-onu. Wydajność procesu: 83%.

Nadmiar enancjomeryczny oznaczono za pomocą HPLC (e.e. 40.6%)

P r z y k ł a d 5

W kolbie okrągłodennej zaopatrzonej w element mieszający umieszczono 463 mg (2,5 mmol) ftalimidek potasu i dodano 3 ml DMSO. Uzyskaną zawiesinę intensywnie mieszano i ogrzano do temp. 150°C, po czym dodano czystego 248 mg (2 mmol) (S)-4-isobutylo-dihydro-furan-2-onu (e.e. 86%). Reakcje prowadzono przez 24h, utrzymując temp. w granicach 145-150°C. Po ochłodzeniu do temp. pokojowej, mieszaninę reakcją wylano do 4 ml 1M HCI, rozcieńczono 10 ml wody destylowanej, ekstrahowano 3 x 10 ml octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy kwas (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowy użyto bez oczyszczania do następnego etapu syntezy.

Z powodu nietrwałości kwasu (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowego, w celach analitycznych, aby potwierdzić obecność tego związku w surowej mieszaninie poreakcyjnej, kwas przeprowadzono w bardziej trwały ester metylowy.

PL 213 350 B1

Do próbki surowej mieszaniny poreakcyjnej w roztworze octanu etylu (ok. 5 ml osuszonego ekstraktu) dodawano porcjami roztwór diazometanu w eterze dietylowym, aż do uzyskania lekko żółtego zabarwienia. Następnie nadmiar diazometanu rozłożono dodając kilka kropel kwasu octowego i zatężono pod próżnią. Surowy ester metylowy oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej stosując, jako eluent heksan/octan etylu (4: 6). Otrzymano 38 mg estru metylowego kwasu (3 S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowego.

¹H NMR (CDCI3 H): 7.84 (m, 2H); 7.77 (m, 2H); 3.70 (dd, 1H, J = 5.1, 13.8 Hz); 3.61 (dd, 1H, J = 5.1, 13.8 Hz); 3.54 (s, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 1H,), 1.22 (m, 2H,), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), ¹³C NMR (CDCI3): 172.9; 168.6; 133.9; 132.0; 123.2; 51.4; 41.9; 41.8; 37.5; 32.7; 25.3, 22.7;

22.5.

P r z y k ł a d 6

Otrzymany w poprzednim etapie syntezy surowy kwas (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowy umieszczono w kolbie okrągłodennej, dodano mieszaninę 8 ml wody oraz stężonego HCI (1:1) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 h w temp. wrzenia.

Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. pokojowej, przesączono przez celit. Osad na sączku przemyto 10 ml wody. Przesącz ekstrahowano 3 x 10 ml octanem etylu. Frakcję wodną zatężono do objętości ok. 5 ml. Następnie roztwór wodny zobojętniono do pH~5,9 wkraplając 5% roztwór KOH. Całość ponownie zatężono i związek krystalizowano z mieszaniny 3 ml i PrOH/woda (3:1) otrzymując 132 mg krystalicznej pregabaliny (oznaczone e.e. 96%). Wydajność po dwóch etapach 42%.

¹H NMR (D2O): 0,83 (t; J = 6.3 Hz; 6H); 1.19 (dt; J = 1.7, 7.1Hz, 2H); 1.62 (hept; J = 6.7 Hz; 1H); 2.12 (m; 1H); 2.22 (dd; J = 14.8, 7.4 Hz; 1H); 2,30 (dd; J = 14.8, 5.8 Hz; 1H); 2.91 (dd; J = 12.9, 6.7 Hz; 1H); 2.99 (dd; J = 12.9, 5.8 Hz; 1H);

¹³C NMR (D2O): 24.2; 24.7; 27.1; 34.4; 43.3; 43.5; 46.4; 183.8.

P r z y k ł a d 7

Stosując warunki reakcji jak w przykładach 4, 5 i 6 przeprowadzono syntezę (S) pregabaliny wg schematu prezentowanego powyżej nie izolując produktów pośrednich tj. (S)-4-isobutylo-dihydrofuran-2-onu i kwasu (3S)-3-metylftalimido-5-metyloheksanowego. Oznaczono nadmiar enencjomeryczny otrzymanej (S)-pregabaliny e.e. 97%.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania (S)-pregabaliny, znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

   a) redukcji 5-hydroksy-4-izobutylo-5H-furan-2-on o wzorze:

   b) asymetrycznej redukcji 4-izobutylo-5H-furan-2-onu otrzymanego w etapie a) do (S)-4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu o wzorze:

   c) reakcji (S)-4-izobutylo-dihydro-furan-2-onu otrzymanego w etapie b) z ftalimidkiem potasu z wytworzeniem kwasu (3S )-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowego o wzorze:

   d) hydrolizy kwas (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowego otrzymanego w etapie c) do (S)-pregabaliny o wzorze:
2. 2. Sposób według zastrzeżenia 1 b, znamienny tym, że etap redukcji asymetrycznej prowadzi się wobec kompleksów kobaltu i miedzi z Iigandami chiralnymi.

   PL 213 350 B1
3. 3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że katalizatorem kobaltowym jest kompleks o wzorze:

   którym jest (1R,2R)-N,N'-Bis[3-okso-2-(2,4,6-trimetylobenzoilo)butylideno]-1,2-difenyloetylenodiamino kobalt(ll).
4. 4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że katalizatorem miedziowym jest kompleks miedzi(II) z Iigandami fosfinowymi (R) p-Tol-BINAP i (R) BINAP o wzorach:
5. 5. Nowy związek o wzorze który stanowi 4-lsobutylo-5H-furan-2-on
6. 6. Nowy związek o wzorze który stanowi kwas (3S)-3-metyloftalimido-5-metyloheksanowy.