TWI531556B - 由β－內酯生產肉鹼的方法 - Google Patents

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Description

由β-內酯生產肉鹼的方法
本發明係關於生產L-肉鹼之方法以及具有獨特雜質特徵之L-肉鹼。
肉鹼(維生素Bt；3-羥基-4-三甲銨基-丁酸酯)為由胺基酸離胺酸及甲硫胺酸生物合成之四級銨化合物。在活細胞中，在脂質分解產生代謝能期間，脂肪酸自細胞溶質傳遞至粒線體中需要肉鹼。其用作營養補充劑。肉鹼以兩種立體異構體物存在。生物學活性形式為L-肉鹼，而其對映異構體D-肉鹼為生物學非活性形式。在工業方法中生產L-肉鹼時，需要產生高純度之生物學活性L形式。
已描述工業上生產L-肉鹼之各種方法。已知微生物學方法，其中L-肉鹼由細菌直接產生。在其他方法中，藉由有機合成產生外消旋體且隨後分離為對映異構體。
此外，已嘗試由手性前驅物直接合成L-肉鹼。一組可能的前驅物為手性環狀內酯。因為原則上已知獲得手性內酯之方法，故可在內酯環水解後獲得L-肉鹼。
US 5,473,104揭示一種由(S)-3-羥基丁內酯製備L-肉鹼之方法。該方法為兩步方法，其中在第一步驟中將(S)-3-羥基丁內酯轉化為相應的羥基活化內酯，同時維持環結構。在第二步驟中，打開經活化內酯之環且用三甲胺引入三甲銨基。總而言之，該反應由於需要使用苛性化學品活化中間物而相對複雜。
CH 680 588 A5揭示一種由β-內酯前驅物生產L-肉鹼之方法，其中手性2-氧雜環丁酮在兩步方法中轉化為L-肉鹼。在第一步驟中，使4-(氯甲基)-2-氧雜環丁酮進行水解步驟，其中打開環且獲得4-氯-3-羥基丁酸。在下一步驟中，用三甲胺將該酸轉化為L-肉鹼。然而，該反應為兩步反應，因此相對耗費勞力且耗時。此外，多步驟中之反應一般更易變化且與相對低產物產率有關。
由於手性L-肉鹼為一種重要的工業產品，故需要提供用於其生產之有效替代方法。特定言之，需要提供可以相對簡單之方式及高產率生產L-肉鹼之方法。
本發明之基礎問題
本發明之基礎問題為提供一種克服上述缺點之生產L-肉鹼的方法。特定言之，該問題為提供用於生產L-肉鹼之有效且簡單之方法。
總產率以及手性產率應很高。此外，所需化學品應易於獲得且不應過於昂貴。特定言之，應避免使用包含貴金屬(諸如鉑)之昂貴催化劑。
方法步驟之數目應相對少且該方法不應需要複雜設備。總而言之，該方法應具有高原子經濟且節省成本及勞力。
發明揭示
令人驚訝的是，本發明之基礎問題由申請專利範圍之方法解決。本說明通篇揭示其他發明具體實例。
本發明之標的為一種生產肉鹼之方法，其中用三甲胺(TMA)將β-內酯轉化為肉鹼，該β-內酯為4-(鹵甲基)氧雜環丁-2-酮，其中該β-內酯在與三甲胺接觸之前不進行水解步驟。水解步驟可為例如在酸性或鹼性條件下之任何水解步驟，其打開β-內酯環。然而，酯通常在鹼性條件下在鹼性水解中水解。
在本發明之特定具體實例中，β-內酯為4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮、4-(溴甲基)氧雜環丁-2-酮或4-(碘甲基)氧雜環丁-2-酮。使用4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮為較佳。β-內酯較佳為手性β-內酯且肉鹼較佳為L-肉鹼。當使用(R)-β-內酯時可獲得L-肉鹼。
根據本發明，β-內酯環在鹼性水解反應中打開，且鹵素原子在親核取代反應中經三甲胺基取代。此在新穎的一步路徑中達成。鹵化之β-內酯可在TMA添加前不進行水解而轉化為L-肉鹼。可使TMA與β-內酯以及用於鹼性水解之另一種鹼接觸，或該反應可在完全不添加另一種鹼之情況下進行，或用於鹼性水解之另一種鹼可在β-內酯與TMA接觸後添加。以下流程1展示產生肉鹼之例示性發明反應，其中使氯化之β-內酯與TMA及作為水解鹼之NaOH水溶液之組合接觸。
流程1：藉由裂解環狀β-內酯合成L-肉鹼。
先前技術需要兩步路徑，其揭示於CH 680 588 A5中。在第一步驟中，通常在鹼性條件下水解鹵化之β-內酯，獲得4-鹵基-3-羥基丁酸。在第二步驟中，用TMA將該酸轉化為L-肉鹼。此項技術中使用此兩步方法是因為在一步反應中觀察到或可預期許多副反應，其與所需反應同時發生且抑制肉鹼形成或至少使產率及效率大大降低。
以下流程2中概述當在單一步驟中進行鹼性水解及用TMA進行鹵素取代時觀察到及可預期之副反應及副產物。流程2說明當4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮與NaOH及TMA反應時所發生或理論上可能發生之所有副反應。因此流程2展示在單一反應批次中觀察到之反應路徑。一些產物(諸如內酯13)可為短暫中間物。其他化合物，尤其羥基丁烯酸8、巴豆甜菜鹼10及環狀內酯6及呋喃酮7為競爭性終產物。當分析反應之產物混合物時，發現此合成方法中之主要雜質為羥基丁烯酸8及巴豆甜菜鹼10。原則上，4-(氯甲基)-氧雜環丁-2-酮4可在NaOH及TMA存在下進入兩個反應路徑。第一路徑以β-內酯4鹼性水解為氯羥基丁酸5起始，氯羥基丁酸5可環化得到羥基丁內酯6或在消除水後形成呋喃酮7。經由自化合物5消去水產生之中間物9可進行羥基丁酸8之形成。另外，亦可藉由中間物9之環化反應形成呋喃酮7。可藉由L-肉鹼1消去水或藉由使化合物9進行用三甲胺親核取代氯之反應來獲得巴豆甜菜鹼10。亦可由L-肉鹼1或5藉由經醇基進行氯或銨的分子內親核取代而形成環氧酸11。由於5中之一級烷基鹵化物及L-肉鹼1中之銨基均代表良好離去基，故副反應為其由氫氧根親核取代，得到二醇12。第二路徑以氯-β-內酯4胺化為中間物13起始，該中間物13可用氫氧化鈉水解為L-肉鹼1。尤其在不具有正確反應條件的情況下，L-肉鹼1亦可進行諸如環化及消去之其他反應，得到副產物6及7，或進行上述消去反應，得到化合物10。
流程2：4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮在與NaOH及TMA之組合接觸後的可能反應。根據本發明，可抑制副反應且獲得肉鹼1作為主要產物。
總而言之，流程2展示當在一個批次中同時進行β-內酯鹼性水解與使用TMA進行親核取代反應時，發生或至少預期會發生許多反應。熟習此項技術者沒有預期兩個反應均可同時在同一批次中有效進行，亦即一起添加TMA及另一種鹼將得到大量肉鹼。相反地，其本來預期尤其獲得相當高產率之羥基丁烯酸8及巴豆甜菜鹼10及環狀內酯6及7。實際上，在初始實驗中發現向β-內酯前驅物添加NaOH與TMA之組合不產生相應量的L-肉鹼，而是如流程2中所示的各種副產物。令人驚訝的是，在其他實驗中發現在改變方法條件(如下文進一步概述且如實施例中所示)後，發生總反應向產生大量L-肉鹼之選擇性轉變。異乎尋常的是，在如上文所述般複雜且如流程2所說明之反應中兩個不同方法步驟可組合於單一步驟中。
根據本發明，鹼性水解(開環反應)及與三甲胺(TMA)之反應在一個方法步驟中進行。可添加不同於TMA之另一種鹼用於鹼性水解。或者，可調節條件以使鹼TMA本身引發鹼性水解。在此具體實例中，未必需要添加另一種鹼。
在一較佳具體實例中，添加另一種鹼，其較佳為金屬氫氧化物。在此具體實例中，應使β-內酯與另一種鹼及與三甲胺基本上同時接觸。較佳同時添加另一種鹼及三甲胺，較佳以金屬氫氧化物及三甲胺之混合物(例如溶液或懸浮液)形式添加，或藉由添加金屬氫氧化物且使氣態TMA通過反應混合物來添加。
當同時添加時，金屬氫氧化物引發鹼性水解且三甲胺藉由在親核取代中置換鹵素原子而與β-內酯反應。術語「基本上」表示兩種組分無需精確地同時添加。原則上，兩種組分可在短時間跨度內相繼添加至反應混合物中。然而，金屬氫氧化物應在三甲胺已在親核取代中顯著反應前添加，或反之亦然，三甲胺應在金屬氫氧化物已在開環反應中顯著反應前添加。因此，兩種組分亦可相繼添加，只要確保兩個反應同時進行或至少90%或95%之反應同時進行即可。尤其當確保反應例如由於低溫不會進行或緩慢進行時，可首先添加一種組分，隨後添加第二種組分。當在TMA前添加金屬氫氧化物時，應確保在TMA添加前不發生鹼性水解，或僅發生可忽視之鹼性水解，例如總β-內酯之小於5%發生鹼性水解。
在本發明之一較佳具體實例中，藉由添加金屬氫氧化物(較佳氫氧化鈉)進行鹼性水解。原則上，鹼性水解為酯水解反應且此項技術中已知之反應物可用於此步驟。因此，鹼性水解亦可用其他鹼進行，例如氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣或氫氧化鎂。
根據本發明所用之溶劑較佳為水。或者，反應可在包含水及有機溶劑之兩相系統中進行。在另一具體實例中，反應可在無水之情況下在有機溶劑(例如醇，諸如乙醇)中進行。在此具體實例中，添加不含水或基本上不含水之鹼。
在本發明之一較佳具體實例中，以β-內酯之初始量計，另一種鹼(尤其金屬氫氧化物)之量為1.1至1.6當量，較佳1.2至1.4當量。如上文所概述，鹼性水解為酯水解反應，其原則上為此項技術中所熟知。然而，根據現有技術，通常用高餘量之鹼、例如使用約3至4當量餘量之金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉)來進行酯之鹼性水解。根據本發明驚訝地發現，當添加該高化學計量過量之鹼時，肉鹼之產率很低。根據本發明，發現低餘量之鹼有利於選擇性獲得肉鹼且抑制副產物形成。
在本發明之一較佳具體實例中，反應在-20℃至40℃、較佳0℃至25℃之溫度下、較佳在約0℃及/或在約25℃下進行。在一較佳具體實例中，在方法期間溫度上升，例如自約0℃上升至約25℃。在一較佳具體實例中，在正常壓力下進行反應。由此可節約能量，此對於工業規模生產很重要。
在本發明之一較佳具體實例中，使β-內酯與包含金屬氫氧化物及TMA之水溶液接觸。水溶液中金屬氫氧化物之濃度可為1 wt.%至20 wt.%，較佳為2 wt.%至10 wt.%。水溶液中TMA之濃度可為2 wt.%至15 wt.%，較佳為3 wt.%至10 wt.%。β-內酯可以純形式或以例如濃度為1%至80%、較佳5%至50%之水溶液形式提供。較佳在室溫下或在0℃至40℃使β-內酯與TMA及金屬氫氧化物在水溶液中進行反應。反應時間可為20分鐘至5小時，較佳為30分鐘至3小時。在此具體實例中，無需提高壓力。因此，該反應可在低溫下且在不提高壓力的情況下進行，且為能量有效率的。
較佳將β-內酯添加至包含TMA及金屬氫氧化物之水溶液中。可例如經10分鐘至4小時之時間跨度緩慢添加、較佳逐滴添加β-內酯或包含β-內酯之水溶液。
在本發明之另一較佳具體實例中，提供β-內酯於有機溶劑中之溶液且與包含TMA及金屬氫氧化物之水溶液混合。在此具體實例中，反應在兩相系統中進行。較佳有機溶劑為第三丁基甲基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烯(DCE)、氯仿、氯苯或甲苯。然而，形成分離之有機相且不干擾反應之其他溶劑亦為適當的。理論上，氯化溶劑可能與TMA反應。儘管此並未觀察到，但只要未嚴重抑制肉鹼產生，其即為可接受的。有機溶劑中β-內酯之濃度可為2 wt.%至50 wt.%，較佳為5 wt.%至20 wt.%。在此具體實例中，可使用約1至4當量、較佳1.1至4當量、更佳2至3當量餘量的TMA。兩相反應可在低溫(例如在-20℃至40℃或在0℃至25℃)下、較佳在0℃下進行。
在本發明之一較佳具體實例中，在方法期間，使TMA再循環。由於TMA可以氣體形式獲得，故其可被引導穿過反應流體，收集且再循環。在反應介質中，可使溶解之TMA在反應完成後與混合物分離(例如藉由蒸餾)且再引入方法中。TMA較佳以循環方法再引入反應路徑中。TMA可以純氣體形式(Fluka Chemicals)或以10 wt.%至40 wt.%之水溶液形式購得。反應混合物中TMA之量可為1至3當量，較佳為1至2.5當量。然而，TMA之量及過量不如金屬氫氧化物之量關鍵，因為其可在反應期間再循環且再引入反應室中。
在本發明之一較佳具體實例中，反應混合物由β-內酯、水、金屬氫氧化物及TMA組成。其他組分可以低於1%或低於2%之含量存在。當僅使用此組成物時，反應混合物很簡單且副反應減至最少。
在本發明之一特定具體實例中，鹼性水解由TMA介導且不添加其他鹼進行鹼性水解。此反應較佳在增壓下及/或至少部分在升溫下進行。在一特定具體實例中，溶劑為乙醇且反應中間產物為肉鹼之乙酯，其隨後水解為肉鹼。在本發明之一特定具體實例中，溶劑為醇且反應產物為酯，其隨後進行鹼性水解。
在無另一種鹼之此具體實例中，較佳在增壓下，較佳在高壓釜中進行反應。舉例而言，壓力可為2巴至200巴，尤其為5巴至150巴或10巴至100巴。當在無另一種鹼用於鹼性水解的情況下進行反應時，較佳應用增壓。在壓力提高後，可促進氣態弱鹼TMA之水解反應。
在無另一種鹼且在增壓下的此具體實例中，較佳至少部分在升溫(例如50℃至120℃，更佳80℃至100℃)下進行反應。初始溫度可低於0℃且可在反應期間升高。
在本發明之一較佳具體實例中，以初始β-內酯之總量計，L-肉鹼之產率為至少75%，更佳為至少80%，最佳為至少85%或至少90%。產率係指手性產率或總產率。
原則上，用於進行本發明之開環反應的手性單鹵化β-內酯為此項技術中已知。舉例而言，如CH 680 588 A5中所揭示，β-內酯可藉由用氫化三丁基錫使非手性前驅物氫氯化而獲得。
在本發明之較佳具體實例中，手性4-(鹵甲基)氧雜環丁-2-酮在手性催化劑存在下，根據[2+2]環加合反應獲得。特定言之，手性β-內酯藉由在手性催化劑存在下，乙烯酮與醛X-CH2-CHO之新穎[2+2]環加合作用獲得，其中X選自Cl、Br及I。
乙烯酮(式C2H2O)為一種無色氣體，其由於分子中之兩個相鄰雙鍵而具有高反應性。
手性催化劑通常包含至少一個不對稱原子。然而，已知其他手性催化劑，其為手性但不包含手性C原子，例如BINAP。其以獲得手性產物而非外消旋體之方式與反應物相互作用。
在本發明之一較佳具體實例中，手性催化劑選自路易斯酸-路易斯鹼雙官能金屬催化劑及膦催化劑。
手性催化劑較佳為路易斯酸-路易斯鹼雙官能金屬催化劑。路易斯酸及路易斯鹼可為獨立化合物或可藉由離子相互作用、共價相互作用或其他相互作用彼此締合(例如在金屬錯合物中)。當作為獨立組分時，路易斯酸及路易斯鹼至少在催化狀態下彼此締合以催化對映選擇性反應。路易斯酸較佳為金屬原子、金屬離子或金屬鹽，且路易斯鹼為一般包含胺、膦、醇及/或醯胺基團之手性有機配位體。因為手性為配位體之特性，從而與路易斯鹼無關，故催化劑具有雙官能性。因此，雙官能催化劑不同於諸如威爾金森催化劑(Wilkinson catalyst)之手性金屬錯合物催化劑，在該等手性金屬錯合物催化劑中，整個錯合物而非配位體本身為手性。
手性催化劑較佳包含選自手性胺、手性膦、手性醇及手性醯胺之路易斯鹼。手性胺較佳為生物鹼(較佳奎寧或奎尼丁)、三胺或雙水楊醛縮乙二胺(salen)。手性膦較佳為SEGPHOS、TUNEPHOS或BINAP。手性醯胺較佳為雙磺醯胺。手性催化劑亦可為上述任一者之衍生物。
在一較佳具體實例中，路易斯酸/路易斯鹼雙官能催化劑包含金屬原子作為路易斯酸。路易斯酸可以離子、鹽或金屬錯合物形式提供。一個、兩個或兩個以上配位體可連接於金屬而形成金屬錯合物。在本發明之一較佳具體實例中，金屬選自元素週期表第(I)及(II)族之金屬，較佳為鋰、鈉、鉀、鎂及鈣。其他較佳者為銀、金、鈷、鋁、銅、鎳、鉻、鐵、錫、鋅、錳、鈧、鈦及硼。
在一較佳具體實例中，路易斯酸/路易斯鹼雙官能催化劑為手性生物鹼與鋰鹽之組合。各別較佳路易斯酸/路易斯鹼催化劑系統由Calter(1996)、Zhu等人(2004)及Shen等人(2006)揭示。該等催化劑包含金雞納(cinchona)生物鹼路易斯鹼及其衍生物與作為路易斯酸之過氯酸鋰的組合。通常，將路易斯鹼及鹽分別添加至反應混合物中。從而當場形成催化劑。根據本發明，生物鹼較佳為奎寧或奎尼丁在手性9位經大取代基取代之衍生物。該等大取代基較佳包含3個至15個、更佳4個至8個碳及/或矽原子。在較佳具體實例中，其選自分支鏈烷基，諸如異丁基及第三丁基；及具有烷基及/或芳基取代基之分支鏈矽基，較佳三芳基矽基及三烷基矽基。尤其較佳為(三甲基矽基)奎寧與過氯酸鋰組合。
催化劑之一較佳基團包含連接有兩個磺醯胺基及一個可為有機或無機殘基之其他殘基的中心Al(III)原子。從而，Al(III)由磺醯胺基之各別N原子配位。磺醯胺基可經取代，較佳經芳基或烷基取代。其較佳經由橋基彼此鍵聯。手性由磺醯胺基之手性氮原子或由橋基之C原子賦予催化劑。舉例而言，該等催化劑由Nelson等人,1999描述。
在另一較佳具體實例中，催化劑為手性有機膦。該等催化劑通常在一個分子中包含一個、兩個或兩個以上磷原子及一或多個芳族環系統。在該等膦中，R型或S型之BINAPHANE((R,R)-1,2-雙[(R)-4,5-二氫-3H-聯萘并(1,2-c:2',1'-e)磷雜庚英并]苯((R,R)-1,2-Bis[(R)-4,5-dihydro-3H-binaphtho(1,2-c:2',1'-e)phosphepino]benzene)；CAS 253311-88-5；參見流程2d))為較佳。BINAPHANE之產生及使用由Mondal等人,2010揭示。
本發明之方法可包含另一純化步驟，由此使L-肉鹼進行電滲析及隨後的再結晶處理。該等技術一般為熟習此項技術者已知。
電滲析(ED)為用於純化液體混合物中之有機產物的膜技術。ED可用於以任意方式降低混合物中之鹽濃度。用於此分離之驅動力為膜上之電場。可施用壓力驅動之膜方法(諸如逆滲透、奈米過濾、超濾或微濾)以濃縮/保留有機化合物。視所用膜之類型而定，鹽僅部分濃縮/保留。
可使用此項技術中已知之方法分離及純化甜菜鹼(L-肉鹼)。可較佳在減壓下，藉由蒸餾移除過量三級胺以及用作溶劑之部分水。過量胺可進行回收及再循環。
鹽副產物宜在移除揮發性化合物後，如上所述較佳藉由膜技術(例如電滲析、逆滲透、奈米過濾、超濾或微濾)來移除。甜菜鹼(L-肉鹼)可藉由習知方法分離，例如藉由自電滲析後獲得之稀釋液(diluate)蒸餾出水繼而再結晶而分離。
本發明之方法解決了本發明之基礎問題。該方法相對簡單且經濟，且僅需要較少數目的方法步驟。由此避免副反應且總產率及對映異構產率高。L-肉鹼可在不使用在食品或飼料產品中成問題的錫有機化合物或其他毒性反應物的情況下獲得。無需使用貴金屬催化劑。可使用替代路徑，其為進行該方法提供更多靈活性。
特定言之，與CH 680588 A5之方法相比，本發明之方法在一步反應中進行，而先前技術方法在兩步反應中進行。此外，本發明之方法與傳統酯水解相比需要相對少量之鹼。TMA可再循環且再引入方法中。本發明之反應可在不提高溫度之情況下且在正常壓力下進行。總而言之，本發明之方法在能量、時間及化學品使用方面為高效的。
本發明之另一態樣為可藉由前述方法獲得之L-肉鹼。該L-肉鹼特徵為具有獨特雜質特徵。特定言之，根據本發明之L-肉鹼展示羥基丁烯酸為主要雜質。羥基丁烯酸之量較佳等於或小於0.1 wt-%，更佳在0.5-0.1 wt-%範圍內且最佳在0.5-0.005 wt-%範圍內，而其他雜質可忽略。
由於存在羥基丁烯酸作為主要雜質，故本發明之L-肉鹼優於現有技術。因為羥基丁烯酸無毒性、不致癌且不會誘發突變(艾姆斯測試(Ames-Test)陰性，LD50(大鼠)>2000毫克/公斤體重(bw))，故其不必在L-肉鹼添加至食品及飼料組成物前移除。
L-肉鹼之獨特雜質特徵為根據本發明方法之直接結果。根據例如US 5,473,104(與本發明相比其進一步用不同離析物作為起始物)或CH 680 588之現有技術兩步方法不能獲得該結果，因為該等現有技術方法易於產生多種不同、通常危險的副產物。
實施例
L-肉鹼由氯乙醛及乙烯酮產生。反應路徑展示於以下流程4中。
流程4：根據實施例1及實施例2合成肉鹼之反應路徑。
分析方法：藉由HPLC在陽離子交換管柱上用UV偵測與電導偵測監測反應及ED。
檢定肉鹼：HPLC，陽離子交換管柱，UV及電導率偵測；洗提劑：酸化水/乙腈，使用D-肉鹼與L-肉鹼作為標準物。
對映異構純度：使用手性螢光試劑使產物衍生。藉由HPLC使用ODS管柱及螢光偵測分析反應混合物。
實施例1：合成β-內酯
根據Michael A.Calter,J.Org.Chem.1996,61,8006-8007之方法製備TMSQ催化劑(參見上述流程2b))。在以下[2+2]環加合反應中使用該催化劑。在氮氣氛圍下，在500ml雙夾套反應器(配備有頂置式攪拌器、用於冷卻之低溫恆溫器、氮氣入口；乙烯酮液浸管)中饋入二氯甲烷及氯乙醛之二氯甲烷溶液(10.0g溶解於135g DCM中)。冷卻溶液至-50℃，繼而添加5.16g(TMS奎寧，溶解於55.17g二氯甲烷中)及4.09g LiClO4(溶解於54.1g DCM及18.0g THF中)。使乙烯酮鼓泡通過溶液(7g/h)2小時。反應後繼而進行在線IR(產物之特徵性波數為約1832)。用飽和碳酸氫鹽水溶液(579.1g)中止反應。分離各層後，用MgSO4使有機層乾燥且在真空中蒸發至乾。粗β-內酯不經進一步純化即用於下一步驟。
實施例2：反應產物轉化為L-肉鹼
在0℃下，向NaOH及TMA之水溶液(水95.0g，NaOH 7.3g，45% TMA水溶液20.8g)添加粗產物。在該溫度下攪拌反應1小時且升溫至室溫。繼續攪拌1小時。HPLC及IC證明40%轉化為肉鹼(經2個步驟)，且L-肉鹼檢定結果為85.5。
實施例3：兩相系統中之反應
用2.5eq.TMA(10-40wt%水溶液)與1.2-1.4eq.NaOH之混合物處理4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮(10 wt%於有機溶劑DCM或甲苯中之溶液)。在0℃下進行兩相反應，繼而在室溫下反應1小時，得到L-肉鹼(經2個步驟，溶解於aq.相中)，轉化率為約30%，且L-肉鹼檢定結果為85%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例4：無NaOH情況下之反應
在低於-10℃下，用1.2 eq. TMA處理內酯水溶液(50 wt%)且經高壓釜處理。加熱反應混合物至90℃。HPLC及IC證明得到肉鹼(經2個步驟)且L-肉鹼檢定結果為82%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例5：在低溫下之反應
製備氫氧化鈉(1.4 eq)及TMA(1.2 eq)之水溶液且冷卻至0℃。在該溫度下，在1小時內添加β-內酯。再攪拌反應混合物1至2小時，升溫至室溫且分析。HPLC及IC證明23%轉化為肉鹼(經2個步驟)，且L-肉鹼檢定結果為84.6%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例6：有機溶劑中之反應
用2.5 eq. TMA(10-40 wt%水溶液)及1.2-1.4 eq. NaOH之混合物處理4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮(10 wt%於有機溶劑乙醇中之溶液)。在0℃下反應1小時，繼而升溫至室溫，得到L-肉鹼(經2個步驟)，轉化率為約22%，且L-肉鹼檢定結果為84.8%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例7：有機溶劑中之反應
向2.5 eq. TMA(10-40 wt%水溶液)與1.2-1.4 eq. NaOH之混合物中添加4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮(10 wt%於有機溶劑乙醇中之溶液)。在0℃下反應1小時，繼而升溫至室溫，得到L-肉鹼(經2個步驟)，轉化率為約22%，且L-肉鹼檢定結果為84.8%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例8：兩相系統中之反應
向2.5 eq. TMA(10-40 wt%水溶液)與1.2-1.4 eq. NaOH之混合物中添加4-(氯甲基)氧雜環丁-2-酮(10 wt%於有機溶劑DCM或甲苯中之溶液)。在0℃下進行兩相反應，繼而在室溫下反應1小時，得到L-肉鹼(經2個步驟，溶解於aq.相中)，轉化率為約30%，且L-肉鹼檢定結果為85%。主要副產物為羥基丁烯酸。
實施例9：經由ED移除鹽之通用方法
用於進行ED處理之裝備由配備有具有10對64 cm2之PES膜之疊層的ED小型設備組成。以分批模式進行實驗；然而，亦可實施連續操作模式。3個泵負責使濃溶液(廢水流)、稀溶液(產物流)及電解質溶液(操作流(service stream))循環至膜疊層。調節該3種物流之通量且用3個轉子流量計量測。為保證方法產率達到最大，在濃流及稀流中實施pH值及溫度控制。在ED實驗期間，控制及記錄該3種物流之pH值、電導率、溫度及通量。
上述裝備亦用於L-肉鹼去鹽及自液體反應混合物純化L-肉鹼。在最佳條件下獲得之L-肉鹼的產率為88-94%。在真空下，在旋轉蒸發儀中蒸發含產物之稀流至乾。
實例10：再結晶之通用方法
將100 g肉鹼及300 g乙醇饋入實驗室用反應器。加熱反應器直至65℃且攪拌直至所有肉鹼溶解。之後，將反應器溫度設定為37℃。在37℃下，添加純L-肉鹼之晶種。冷卻反應器溫度至20℃。且在2小時內添加900 g丙酮。之後，冷卻懸浮液至10℃。在10℃下，分離固體，用丙酮洗滌且在55℃及低於100毫巴下乾燥。
從而獲得86.1 g結晶白色乾固體。該固體包含99%(w/w)所有肉鹼及0.03-0.01%(w/w)羥基丁烯酸。對映異構純度為99.60%(e.e.)。殘餘溶劑含量為349 mg/kg乙醇及386 mg/kg丙酮。L-肉鹼之總產率為88.6%。
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Claims (28)

  1. 一種生產L-肉鹼之方法，其中用三甲胺(TMA)將β-內酯轉化為肉鹼，該β-內酯為4-(鹵甲基)氧雜環丁-2-酮，其中該β-內酯在與該三甲胺接觸之前不進行水解步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中鹼性水解及三甲胺(TMA)添加在一個方法步驟中進行。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該鹼性水解用金屬氫氧化物進行。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中使該β-內酯與該金屬氫氧化物及該三甲胺基本上同時接觸。
  6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中使該β-內酯與該氫氧化鈉及該三甲胺基本上同時接觸。
  7. 如申請專利範圍第3項至第6項中任一項之方法，其中以β-內酯之初始量計，該金屬氫氧化物之量為1.1至1.6當量。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中以β-內酯之初始量計，該金屬氫氧化物之量為1.2至1.4當量。
  9. 如申請專利範圍第3項或第4項之方法，其中使該β-內酯與包含該金屬氫氧化物及該三甲胺之水溶液接觸。
  10. 如申請專利範圍第3項或第4項之方法，其中提供該β-內酯於有機溶劑中之溶液且與包含TMA及金屬氫氧化物之水溶液混合。
  11. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該反應在-20℃至40℃之溫度下進行。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該反應在0℃至25℃之溫度下進行。
  13. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該反應在-20℃至40℃之溫度下進行。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該反應在0℃至25℃之溫度下進行。
  15. 如申請專利範圍第1項、第2項及第11項至第14項中任一項之方法，其中鹼性水解由該TMA介導且不添加另一種鹼用於鹼性水解。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應在增壓下進行。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該反應在高壓釜中進行。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該TMA在該方法期間再循環。
  19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該β-內酯為手性β-內酯且該肉鹼為L-肉鹼。
  20. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含另一步驟，在該步驟中該L-肉鹼經由電滲析及隨後的再結晶之組合而純化。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該再結晶在有機溶劑中實現。
  22. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含先前步驟，在該先前步驟中，在手性催化劑存在下，在乙烯酮與醛X-CH2-CHO之[2+2]環加合作用中獲得該β-內酯，其中X係選自Cl、Br及I。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該手性催化劑為路易斯酸-路易斯鹼雙官能金屬催化劑或有機膦催化劑。
  24. 一種組成物，其包含可由根據申請專利範圍第20項及第21項中至少一項之方法獲得之L-肉鹼和雜質。
  25. 如申請專利範圍第24項之組成物，其特徵為具有在0.005-0.5wt-%範圍內之量的羥基丁烯酸。
  26. 如申請專利範圍第25項之組成物，其特徵為具有在0.1-0.5wt-%範圍內之量的羥基丁烯酸。
  27. 一種組成物，其包含L-肉鹼和雜質，其特徵為具有在0.005-0.5wt-%範圍內之量的羥基丁烯酸。
  28. 如申請專利範圍第27項之組成物，其特徵為具有在0.1-0.5wt-%範圍內之量的羥基丁烯酸。
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