JPH02304049A

JPH02304049A - Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法

Info

Publication number: JPH02304049A
Application number: JP2096137A
Authority: JP
Inventors: Maria O Tinti; マリア・オルネーラ・チンチ; Domenico Misiti; ドメニコ・ミシチ
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1989-04-12
Filing date: 1990-04-11
Publication date: 1990-12-17
Anticipated expiration: 2014-08-25
Also published as: JP2941350B2; US5041643A; DK0402322T3; EP0402322A3; EP0402322A2; HK1005866A1; IT8947842A0; EP0402322B1; ATE108174T1; IT1231751B; DE69010405D1; DE69010405T2; ES2056431T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明はＲ（＋）−アミノカルニチンおよび５（−）−
アミノカルニチンの製造方法に関する。

［発明の構成］本発明は、Ｎ−［５（−）−アルファ−メチルベンジル
］−Ｒ（＋）−アミノカルニヂンクロリドおよびＮ−［
Ｓ（〜）−アルファ−メチルベンジル］−８（−）−ア
ミノカルニチンクロリドの各ベンジルエステルからなる
ジアステレオ異性体の混合物、またはＮ−［Ｒ（＋）−
アルファ−メチルベンジル−Ｒ（＋）−アミノカルニヂ
ンクロリドおよびＮ−［Ｒ（＋）−アルファ−メチルベ
ンジルコ−Ｓ（−：ｌｌ−アミノカルニチンクロリドの
各ベンジルエステルからなるジアステレオ異性体の混合
物をシリカゲル上クロマトグラフィー分離または分別結
晶し、ついで分離したジアステレオ異性体を脱ベンジル
し、Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロリドおよびＳ（−
）−アミノカルニチンクロリドを生成する方法である。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］近年
、アミノカルニチンのアシル誘導体（■、Ｒ　＝　Ｈ　
）およびある種のアミノカルニチン（■、Ｒ−アセチル
、Ｎ−カプロイル、バルミトイル）の薬理学的性質の発
見が大きな興味を呼んでいる。

ー３〜Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｒ例えば、Ｄ．Ｌ．ジエンキンスお，ｊ；び０，Ｗ。

グリフイスは化合物（Ｄのラセミ体の抗ケトン症および
抗低血糖症作用について記載している。またアメリカ合
衆国特許第４．　５　２　１　４　３　２号（タケダ）
は、光学活性誘導体、（−）−Ｎ−アセデルアミノカル
ニチンの分子内塩（［α］Ｐ−−，７。

４°、ｃ−１、］（　２　０　）の抗ケトン症活性を開
示している（糖尿病の処置におｉ−する適用の可能性を
（＝１記している）。類似の作用が（＋）−アミノカル
ニチンクロリド塩酸塩についてずでに記載されている（
［α］３’　　−→・　６．３’　　、ｃ＝Ｉ　　、　
ＩＮ　　ＡｃＯＨ）。

従って、アミノカルニチンの二つの鏡像異性体を生成す
る方法を開発する必要があった。

現実には，Ｒ（→−）−アミノカルニチンクロリドはＲ
（−）−Ｎ−アセデルアミノカルニチンの酸加水分解に
より、またはエメリセラまたはアスペリギルス属の微生
物の培養中に産生物として分離ざれ、または前記のアメ
リカ合衆国特許第４５２１４３２号（タケダ）中に複数
の化学的工程を経て得られることが記載されている。

Ｌ−およびＤ−アスパラギンから出発するＲ（＋）−お
よびＳＣ−”）−アミノカルニチンクロリドの合成はシ
ナガワ、ジャーナル・才ブ・メディカル・ケミストリー
（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　）第３０巻第１４５８
頁（１９８７年）に記載されている。しかしながら、こ
の方法は複雑である。すなわち、この方法は７個の工程
を含み、特にジアゾメタンのような危険な試薬を使用す
るものである。従って、工業的生産に適さない方法であ
り、（＋）−アミノカルニチンおよび（−）−アミノカ
ルニチンの絶対配置をそれぞれＲ−アミノカルニチンお
よびＳ−アミノカルニチンと決定し得た点でのみ、価値
のあるものである。

シダマータウのイタリア特許出願４７７３８／８７（Ｅ
Ｐ出願第２８７５２３号に対応するイタリア特許第１２
０５７５８号）に記載されているように、Ｒ−アミノカ
ルニチンクロリドおよびＳ−アミノカルニチンクロリド
はまた（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンのラセミ
混合物の分離によっても得られる。しかしながら、この
場合は、出発物質である（±）−Ｎ−アセチルアミノカ
ルニチンはり、ジェンキンス、ジャーナル・オフ・バイ
オロジカル・ケミストリーＣＪ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ
。

）第２６０巻第１４７４８頁（１９８５年）記載のウラ
シル誘導体から出発する、より複雑な５工程の方法によ
り合成したものである。

本発明の目的は、先行技術の方法の欠点を伴わないＲ（
＋）−アミノカルニチンおよび５Ｃ−）−アミノカルニ
チンの製造方法を提供することである。

゛［課題を解決するための手段］具体的には、本発明の方法は安価でＤ−カルニチン（Ｌ
−力ルニチンの製造の際に副生成物として得られる）の
脱水によって容易に得られるクロトノベタインのような
物質を出発物質に利用して好収率で２種の鏡像異性体の
製造を可能にするものである。

クロトノベタインクロリドのベンジルエステルにアルフ
ァ−メチルベンジルアミンの２種の鏡像異性体の１種を
添加する。新しいキラル中心を形成し、付加は立体特異
的でないから、可能性のある２種のジアステレオ異性体
が得られる。もし、Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジ
ルアミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｒ（＋）−アルファ
−メチルベンジル］−Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロ
リドおよびＮ−［Ｒ（十）−アルファ−メチルベンジル
Ｓ（−）−アミノカルニチンクロリドのベンジルエステ
ルが得られる。Ｓ（−）−アルファ−メチルベンジルア
ミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ− ルニチンクロリドおよびＮ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ−アミノカルニチンクロリドのベンジル
エステルが得られる。

いずれの場合も、分別結晶またはシリカゲルクロマトグ
ラフィーによりジアステレオ異性体のいずれかに分離す
ることができる。ついで分離したジアステレオ異性体は
接触還元により直ちにＮ−および０−ベンジル基を脱離
し、単一工程でＲ（＋）−またはＳ（−）−アミノカル
ニチンクロリドを生成する。本発明、の方法にれば、Ｒ
　（　十）−’ｌおよびＳ（−）−アミノカルニチンク
ロリドが下記の合成経路により製造される（第１表）。

□ さらに具体的には、本発明の方法はつぎのような工程を
含む。

（ａ）クロトノベタインクロリドを過剰量のベンジルア
ルコールと塩化水素ガスまたは塩化チオニルのような酸
触媒の存在下反応させ、得られた反応溶液を濃縮し、ク
ロトノベタインベンジルエステルクロリドを分離し；ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドを過剰
量のＲ−またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと
、１０℃−３０℃で１２−４８時間反応させ、有機溶媒
で沈澱させて、得られた反応混合物からＮ−（アルファ
−メチルベンジル）−アミノカルニチンベンジルエステ
ルクロリドをエチルエーテルまたはアセトニトリルのよ
うな有機溶媒で沈澱させて分離し；　。

Ｃ）かくして得られたジアステレオ異性体を好ましくは
アセトンまたはメチルエチルケトンによる分別結晶か、
または溶離剤としてクロロホルム−メタノールの傾斜溶
媒を用いるシリカゲル」ニクロマトグラフィーにより分
割し：ｄ）水酸化パラジウムおよび塩化パラジウムからなる群
から選ばれた水素化触媒の存在下、水性アルコール溶液
中にてジアステレオ異性体をそれぞれ水素化分解させ、
Ｒ（＋）−および５（−）−アミノカルニチンクロリド
を分離し；ｅ）前記の工程で得られたアミノカルニチン鏡像異性体
を塩酸にてクロリドの塩酸塩に変換する。

本発明の工程を下記の実施例により詳細に説明するがこ
れに限定されるものではない。

工欄人クロトノベタインベンジルエステルクロリドの製造ベンジルアルコール５４ｍ１をクロトノベタイン（１５
ｇ；０．０８３モル）に添加する。得られた混合物を０
℃に冷却する。塩化チオニル（３５ｍｌ；０゜４９５モ
ル）をゆっくりと混合物に添加する。ついで混合物を室
温に１６時間保つ。つぎに溶液を真空下濃縮し、過剰の
塩化チオニルを除去する。

残渣をイソプロパツールで洗浄し、真空下で濃縮し、ア
セトンに添加する。アセトン溶液を４℃に＝１１− 一昼夜保つ。沈澱物が生成（１９ｇ；収率８４％）し、
これを濾取し、乾燥する。分析結果は得られた化合物が
目的化合物であることを示した。

Ｔ　Ｌ　Ｃシリカゲル溶離剤：クロロホルム：メタノール：イソプ口パノール
：　Ｈｔ　Ｑ　’酢酸（４２：２８ニア：１０：Ｉ　０
）ＲＦ＝０．７ＮＭＲＤ、Ｏδ　７　、５　（５１−Ｉ、ｓ、芳香性）
ニア、　２−６．３（２Ｈ，ｍ、Ｃｌ−１＝ｃＩ−１）
；５．２（２ｔｌ、ｓ。

−ＣＨｔ−＠）；４−．２（２Ｈ，ｄ、Ｎ”　−ＣＨＪ
：３゜０（９Ｈ，ｓ、（ＣＨａ）３Ｎ＋）融点−７８−８０℃ 工程用Ｎ−（アルファ−メチルベンジル）−アミノカルニチン
ベンジルエステルクロリドＲ（＋）−アルファ−メチルベンジルアミン（４７ｍｌ
；０．３７モル）をクロトノベタインベンジルエステル
クロリド（２６ｇ；０．０９６モル）に添加する。得ら
れた溶液を２４時間撹拌しつつ室温に保つ。エチルエー
テルを溶液に添加し、沈澱物を得る（３３ｇ；収率８７
．５％）。

ＴＬＣシリカゲル溶離剤：クロロホルム−メタノール（８０−２０）反応
粗生成物はＮ−（Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジル
）−Ｒ（＋）−アミノカルニチンベンジルエステルクロ
リド、ＲＦ値（小）＝０．ｅ；およびＮ　−（Ｒ（＋　
）−アルファ−メチルベンジル）−８（−）−アミノカ
ルニチンベンジルエステルクロリド、ＲＦ値（大）＝０
．８の２種のジアステレオ異性体の混合物である。

ＮＭＲＤ、Ｏδ　７．１（ＩＯＨ，ダブレット　Ｓ。

芳香性）：５　、　Ｏ（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨｖ−■）：
４．０３、’８（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨＣＨ３；ＣＨＮＨ
）：３　、４　（２Ｈ，ｍ、Ｎ”　−ＣＨｔ）：３　、
２　（９Ｈ，ｓ、（ＣＨ，）ｓＮ”）；２．−８（２Ｈ
，ｍ、−ＣＨ，Ｃ００−）；１．２（３Ｈ，ｄ、−ＣＨ
−Ｃ且。）工鼠旦ジアステレオ異性体の分割反応粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ム内を通過させる（比　１　：２０）。溶離剤、クロロ
ホルノ、＼−メタノール（９５−５）下記の化合物を分
離したＲ　Ｆ値（小）の生成物：Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファ−
メチルベンンル）−１（＋）−アミノカルニチンヘンノ
ルエステルクｌ：’ｉリド［α］５５−−１２（ｃ＝１．１１２０）融点・１７６
−１７８℃ ＨＰ　Ｌ　Ｃカラム　テコパックＣ１１ｌ溶離剤、溶媒
Ａ　−Ｃ１−１１ＣＮ（５８−４２）（溶媒Δ：メタノ
ール１００ｍｌ＋８５％１１　、、　Ｐ　Ｏ。

３ｍｌ＋Ｉ−Ｉ、Ｏを力１１えてＩｏｏｏｍｌとしたも
の）検知ＵＶ　　２０５ｎｍ流速　１　ｍ１７分保持時間：６．６９分純度：９５％ＲＦ値（大）の生成物・Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファメチ
ルベンジル）−３（−）−アミノカルニチンペンシルエ
ステルクロリト［αｌｉ’＋５−＋５２　、６　（ｃ−］　、ｌＩ、ｏ
）融点＋６０−６２℃ ＨＰＬＣ：Ｊ−記と同じ保持時間８．２８分純度：９０％元素分析：（Ｃ７，４（３Ｎ２ｃ］ｏ２）０％　　Ｈ％
　　Ｎ％　　Ｃ１％理論値　　６７．５８　７，９９　　７，１６　　９．
０６計測値・　６７．５２　８．０２　　７．０９　　
９．１３ジアステレオ異性体の分離はメチルエチルケト
ンによる再結晶に、にっでも達成され、ＲＦ’値（小）
の化合物は８０％の純度で得られ、ＲＦ値（大）の化合
物は母液に残留している。

工程ＤＲ（＋）−アミノカルニチンク［７リトの製造工程Ｃの
Ｉ’（Ｆ値（小）の化合物、すなわち、Ｎ−（Ｒ（＋）
−アルファ−メチルベンジル）−Ｒ（→−）−アミノカ
ルニヂンヘンンルエステル（Ｉｇ；０．　００２５モル
）をメタノール−Ｔ−ｒ　、　Ｏ（比　１　：Ｉ）１０
ｍｌに溶解する。得られた溶液にＰｄ（ＯＨ）、５００
ｍｇを添加する。溶液を４気圧にて一昼夜水素化する。

ついで触媒を濾取し、得られノコ溶液を真空下濃縮する
３、残渣をイソプ［ツバノールで洗浄し、得られた固体を濾
取する。結晶性物質０．５ｇを得た。

収率：１００％［α］、１５−１−１２（Ｃ＝　Ｉ　、Ｈ７Ｏ）融点：
１９４°−］　９９６° Ｃ素分析：　　（ＣＪＩｒ＋Ｎ２Ｃｌ０７）０％　　１
１％　　Ｎ％　　Ｃ１％理論値　　４２，７４８．７１　　　Ｈ，２３１８，０
２計測値＋　　　４１．７４　９．０８　　１３．３５
　１８．０４工即− Ｒ（−１−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩の製造化学文献に記載のアミノカルニチンクロリドの理化学的
データとの比較のためにＲ（＋）−アミノカルニチンク
ロリドをｐＨ１，８に達するまでｌ−ｌＣｌ水溶液を添
加し、ついで凍結乾燥する。固体生成物を得た。

［α］ｏ′−＋　７　（ｃ−１、Ｉ−１２０）融点・２
１０°−２１２℃ 元素分析・　　Ｃ７１−１＋　ｅ　Ｎ　２　Ｃ１０２Ｃ
％　　　）（％　　　Ｎ％　　　Ｃ１％理論値　　３６
，０６　７．７８　　　＋、２．０１　３０．４１計測
値＋　　　３５．７０　７．８４　　１１．５０　２９
．７８Ｎ　Ｍ　ＲＤ　、Ｏδ　４　、　２（ｌ　Ｈ，ｍ
−Ｃ几−）；□ ３．８（２Ｈ，ｄ、Ｎ”　ＣＨ２）：３．２（９１（、
Ｓ、（Ｃ１（３）３Ｎ＋−）＋２．８（２Ｈ，ｄ、−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ）ＨＰ　Ｌ　Ｃ：カラム・ミクロ・ボンダパ
ックＣＮｌ溶離剤・ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（３
ｃＮ検知ＵＶ　　２０５ｎｍ流速：　Ｉ　ｍ１７分保持時間、２・０．３分Ｒ（→−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩（過剰物
）の鏡像異性体の同定アミノカルニチンを、第２表に示すようにアナリティカ
ル・ケミストリー（Ａ口、　　Ｃｈｅｍ、　）第５１巻
（ＩＩ）第１６６７頁（１９７９年）に記載の鏡像異性
体過剰のアミノ酸の同定に使用した方法により、過剰無
水オルトフタルアルデヒドとアセデルシスティンを用い
て誘導体に導いた。

誘導体の混合物はＨＰ　Ｌ、　Ｃにより分析した。

ＨＰ　Ｌ　Ｃ：カラム・ミクロ・ボンダパック０ＩＩｌ
溶離剤：ＮａＣｌＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（、ＣＮ検知Ｕ
Ｖ：３３６ｎｍ流速：　Ｉ　ｍｌ／分９５％−Ｒ（＋）−アミノカルニヂン保持時間：Ｉ７．５分５％−８（−）−アミノカルニヂン保持時間：２０．６分特許出願人　シグマ−タウ・ファルマシウティシェ・イ
ンダストリエ・ソシェタ・ベル・アヂオーニ

Claims

【特許請求の範囲】１、Ａ）クロトノベタインクロリドを過剰量のベンジルアルコールと酸触媒の存在下に反応させ、
得られた反応溶液を濃縮し、こうしてクロトノベタイン
ベンジルエステルクロリドを分離しＢ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドを過剰
量のＲ−またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと
、１０℃−３０℃で１２−４８時間反応させ、得られた
反応混合物からＮ−（アルファ−メチルベンジル）−ア
ミノカルニチンベンジルエステルクロリドを有機溶媒で
沈澱させて分離しＣ）かくして得られたジアステレオ異性体を分割し；Ｄ）水酸化パラジウムおよび塩化パラジウムからなる群
から選ばれた水素化触媒の存在下、水性アルコール溶液
中にてジアステレオ異性体をそれぞれ水素化分解させ、
Ｒ（＋）−およびＳ（−）−アミノカルニチンクロリド
を分離し；Ｅ）前記の工程で得られたアミノカルニチン鏡像異性体
を塩酸にてクロリドの塩酸塩に変換する工程からなるＲ
（＋）−アミノカルニチンおよびＳ（−）−アミノカル
ニチンの製造方法。２、工程Ａ）の酸触媒が塩化水素ガスおよび塩化チオニルからなる群から選ばれるものである、請
求項１記載の方法。３、工程Ｂ）の有機溶媒がエチルエーテルおよびアセトニトリルからなる群から選ばれるものであ
る、請求項１記載の方法。４、工程Ｃ）の分割がアセトンまたはメチルエチルケトンを用いる分別結晶により行なわれるもの
である、請求項１記載の方法。５、工程Ｃ）の分割が溶離剤としてクロロホルム−メタノール傾斜溶媒を使用してシリカゲル上ク
ロマトグラフィーにより行なわれるものである、請求項
１記載の方法。６、Ａ）クロトノベタインクロリドをベンジルアルコールと反応させ、クロトノベタインベンジル
エステルクロリドを得；Ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドをＲ−
またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと反応させ
、Ｎ−（アルファ−メチルベンジル）−アミノカルニチ
ンベンジルエステルクロリドを分離し；Ｃ）かくして得られたジアステレオ異性体を分割し；Ｄ）水素化用金属触媒の存在下、ジアステレオ異性体を
それぞれ水素化分解させる、Ｒ（＋）−およびＳ（−）
−アミノカルニチンの製造方法。