TW201711992A - 製備拉科醯胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述一種新穎的製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（拉科醯胺）的方法。其包括由非親核鹼催化而使N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯與苄胺反應以獲得(R)-2-乙醯胺基-2-N-苄基-3-羥基丙醯胺，隨後將其甲基化。

Description

製備拉科醯胺的方法
本發明涉及一種製備稱為拉科醯胺（Lacosamide）的(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺的改進方法。
拉科醯胺是適用於治療痙攣和疼痛的旋光性分子。其在2008年由美國食品和藥物管理局（United States Food and Drug Administration，USFDA）批准並且由優時比（UCB）以商品名VIMPAT® 銷售。其在化學性質上是具有以下結構的(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺（式（I））：
美國專利5,773,475描述製備拉科醯胺的三個流程。流程-1涉及將D-絲氨酸轉化成其甲酯鹽酸鹽，隨後用苄胺進行醯胺化。進行苄醯胺的乙醯化隨後進行威廉森醚化（Williamson etherification）而產生拉科醯胺。
在這一流程中，由於外消旋而獲得具有不良旋光性純度的苄醯胺中間物。另外，甲基化階段涉及使用危險的低沸點試劑碘代甲烷和昂貴的氧化銀。流程-2涉及D-絲氨酸的乙醯化，隨後使用混合酸酐方法與苄胺偶合並且最後使用碘代甲烷和氧化銀進行O-甲基化。
第三種方法（流程-3）涉及用苄氧羰基（Cbz）保護D-絲氨酸的氨基，隨後甲基化。這之後為水解、苄基醯胺化、脫除Cbz保護基以及N-乙醯化。
流程-3是複雜的，因為其由大量步驟組成。其涉及氨基的保護和去保護。此外，甲基化步驟導致兩種甲基化，即醇基的甲基化和羧基的酯化，因而在與苄胺偶合之前需要酯的水解。
之後的UCB專利US 7,884,134描述涉及N-Boc-D-絲氨酸和使用相轉移催化劑進行甲基化的方法。所描述的另一個改變是使用丁基鋰/硫酸二甲酯作為甲基化劑。蘭伯西實驗室（Ranbaxy laboratories）報告一種使用三苯甲基部分作為大體積保護基以使得對旋光性碳的親核攻擊減到最少從而抑制外消旋的方法（US 8,093,426）。分案專利US 8,378,142主張三苯甲基中間物N-苄基-O-甲基-N2 -三苯甲基-D-絲氨醯胺。N-苄基-O-甲基-N2 -三苯甲基-D-絲氨醯胺
美國專利8,853,439描述一種涉及保護D-絲氨酸的氨基和醇基的方法（流程-4）。
美國專利8,598,386描述一種涉及使用2,4,6-三丙基-2,4,6-三氧代-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環烷（T3P® ）作為偶合劑使Boc-D-絲氨酸與苄胺縮合的方法（流程-5）。
雖然以上全部方法從D-絲氨酸作為起始物質開始，但是US 8,796,488描述一種從(DL)-絲氨酸開始的方法，其涉及使用2-(S)-鄰氯苦杏仁酸進行最終拆解（流程-6）。
來自UCB的新申請案US 2014/0018577描述一種經由使用旋光性酸或經由酶拆解O-甲基-DL-絲氨酸，隨後進行乙醯化，並且在使用氯甲酸烷基酯活化後與苄胺縮合的方法（流程-7）。
起始化合物O-甲基-DL-絲氨酸是一種特殊的化學試劑並且無法由DL-絲氨酸容易地製備。除使用昂貴的拆解劑或酶進行拆解以外，使用氯甲酸異丁酯與苄胺一起縮合的最後步驟需要極低的溫度（-20℃至-10℃）。基於(DL)-絲氨酸的方法涉及數個步驟並且即使回收不需要的異構體，費用仍高昂。
由於上述方法羅列的缺點，所以需要開發一種改進的方法。
本發明提供一種新穎的製備式（I）的拉科醯胺的方法，包括以下步驟： （a）使式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯與式（III）的苄胺在非親核鹼存在下反應，以產生式（IV）的(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基丙醯胺；以及（b）進行式（IV）的苄醯胺的甲基化以獲得式（I）的拉科醯胺。
因此，本發明製得式（IV）的苄醯胺的方法是簡單、經濟並且工業上適用的。
本發明提供一種新穎的製備式（I）的拉科醯胺的方法，包括以下步驟： （a）使式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯與式（III）的苄胺在非親核鹼存在下反應，以產生式（IV）的(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基丙醯胺；以及（b）進行式（IV）的苄醯胺的甲基化以獲得式（I）的拉科醯胺。
所需起始物質即式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯可以通過文獻（藥物化學雜誌（ J .MedicinalChemistry ） , 2010, 53, 1288-1305, 支援資訊 , S-101 ）中所述的方法製備。
崔（Choi）等人（藥物化學雜誌, 1996, 39, 1907-1916）已描述在D-絲氨酸苄醯胺製備（流程-8）期間的顯著的外消旋。
使D-絲氨酸與含有HCl的甲醇在回流條件下反應18小時，隨後再與四當量苄胺一起加熱18小時，以27%的產率產生苄醯胺，所述苄醯胺被發現是對映異構物的2:1混合物。為了克服外消旋問題，崔等人通過以下方式來修改其方法：首先用乙酸酐使D-絲氨酸乙醯化，隨後在-78℃下使用氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉（N-methyl morpholine，NMM）與苄胺縮合，從而在SiO2 凝膠快速柱色譜法後以38%產率獲得式（IV）的苄醯胺。此處，雖然未觀察到外消旋，但所述方法不適合工業規模，因為除不良產率（36%）之外，其需要極低溫度（-78℃）和通過柱色譜法分離產物。
由於自由氨基的親核性可以觸發外消旋，所以遮蔽氨基可以有助於減少外消旋。我們因此設想式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯可以是較好的基質。因此，當在室溫下用二當量的式（III）的苄胺對式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯進行處理時，以83%產率和96%旋光性純度獲得式（IV）的苄醯胺。應注意，溫度發揮重要作用。在較高溫度下，產率和旋光性純度都降低。舉例來說，在60℃下12小時，以75%產率和僅78%旋光性純度獲得式（IV）的苄醯胺。
美國專利8,796,488描述一種使用類似反應製得拉科醯胺的方法（流程-6），其中重新開始使N-乙醯基-D,L-絲氨酸甲酯與5當量苄胺一起在65℃下加熱，從而以84%產率獲得N-乙醯基-D,L-絲氨酸苄醯胺。在所述溫度下，將發生顯著外消旋。產物的旋光性純度不重要，因為作者使用外消旋起始物質。作者通過使用昂貴的拆解劑2-(S)-鄰氯苦杏仁酸進行拆解來實現所需旋光性純度。此外，所述方法因去除乙醯基來釋放氨基以便於與旋光性酸進行拆解的事實而複雜化。所需乙醯基在最後的步驟中再次引入。
本發明已克服這些步驟。在本發明的優化實驗期間，改變了苄胺的莫耳當量。在1.5當量苄胺下，這是在沒有任何其它溶劑的情況下進行反應所需的最少量，產率低（22%）並且反應不完全。二當量是最佳的，並且在3當量或5當量下，未觀察到產率和純度的提高。
已通過計算研究調查了甲酸甲酯與氨反應而得到醯胺的類似反應的動力學（伊利耶娃（ Ilieva.S. ）等人 , 有機化學雜誌（ J. Organic Chemistry ） , 2003, 68, 1496-1502）。研究顯示：基於由第二分子氨催化的反應的活化能低於非催化反應的事實，涉及第二分子氨催化反應的機制在能量方面優於非催化機制。我們還在本研究中觀察到，完成反應需要二當量苄胺。我們推理雖然需要一個分子作為反應物，但是催化反應需要第二分子。由於苄胺是弱鹼，所以我們進一步推理較強非親核鹼將能以較佳方式催化反應。
我們高興地注意到，添加催化量的三乙胺作為非親核鹼實際上在相當大的程度上改進了反應。向反應中添加0.2當量三乙胺導致以93%產率獲得產物，相比之下在沒有三乙胺的情況下，產率僅為82%。旋光性純度也從96.2%增加到＞98.5%。此處，溫度也發揮重要作用。約25℃的室溫是最佳的。在60℃下，產率降低到69%並且旋光性純度僅為81%。在40℃下，產率是82%，旋光性純度是92%。
還可以使用其它非親核鹼，如二異丙基乙胺（diisopropylethyl amine，DIPEA）、N-甲基嗎啉（NMM）、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷（1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octane，DABCO）以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU）。所研究的全部非親核鹼均獲得旋光性純度＞98%的產物。然而，產率降低。
因此，本發明製得式（IV）的苄醯胺的方法是簡單、經濟並且工業上適用的。
在下一階段中，化合物（IV）的甲基化產生拉科醯胺（I）。雖然可以使用數個甲基化劑，如碘代甲烷、重氮甲烷、芳基磺酸甲酯、磺酸甲基烷基酯或膦酸三甲酯，但是優選的是硫酸二甲酯，因為其便宜、可容易獲得且反應性高。化合物（IV）的甲基化是在適合的溶劑（如乙腈、四氫呋喃或二甲基甲醯胺）中並且在鹼（如溶解於最少量水中的氫氧化鈉）存在下進行。反應最好在室溫下進行並且應在1小時到2小時內完成。在常見進展和從丙酮和二異丙醚再結晶後，以良好產率和純度獲得拉科醯胺。
本發明的實施例在以下實例中加以說明，其不打算以任何方式限制本發明的範圍。所屬領域的技術人員可以在不影響本發明的情況下修改細節以符合投入和所需結果。實例：
化學純度是使用高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）在以下條件下測定： 柱：BDS 海波西爾（Hypersil）C18, 250×4.6 mm, 5 μm 移動相：水:乙腈（80:20）；流動速率：1.0 ml/min 柱溫度：30℃ 檢測：210 nm
鏡像立體異構物純度是使用HPLC在以下條件下測定： 柱：Chiralcel AD-H, 150×4.6 mm, 5µ[5 μm] 移動相：正已烷:乙醇:TFA（60:40:0.1），流動速率：0.5 ml/min 柱溫度：27℃ 檢測：210 nm實例 -1 ：製備D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽：
在室溫下，將D-絲氨酸（100 g，0.9515 mol）懸浮於600 ml甲醇中。在-5℃到0℃下逐滴添加乙醯氯（224.0 g，2.8545 mol）並且攪拌30分鐘。使反應混合物回流15小時。在減壓下蒸發反應混合物，隨後使所得殘餘物從甲醇和甲基第三丁基醚結晶，產生D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的無色固體（134.7 g，產率：91%，HPLC：99.6%）
M.R: 165℃-167℃(文獻：163℃-165℃,四面體快報（ Tetrahedron Letters ） , 2012,53,1668-1670,)[α]D 20 = -3.7 (EtOH中的C=4) ; IR(KBr): 3361, 2921, 2660, 2732, 2550, 2488, 2134, 2079, 1922, 1747, 1592, 1505, 1471, 1444, 1431, 1382, 1343, 1297, 1258, 1187, 1158, 1128, 1094, 1038, 969, 900, 793, 844, 580, 469 Cm-1 ;H1 NMR:(300 MHz, DMSO), δ3.745(s, 3H), 3.82(s, 2H), 4.11(s, 1H), 5.63(s, 1H), 8.58 (s, 2H);13 CNMR: (300 MHz, DMSO), δ 52.66, 54.37, 59.38, 161.39。實例 -2 ：製備N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯：
將D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽（100 g，0.6430 mol）懸浮於500 ml二氯甲烷中。在0℃至5℃下，向其中添加三乙胺（136.6 g，1.35 mol），隨後在-10℃下逐滴添加乙醯氯（53.06 g，0.6751 mol）。在-10℃下攪拌反應混合物3小時，過濾去除鹽並且蒸發濾液。將所得殘餘物懸浮於400 ml乙酸乙酯中並且攪拌一小時。過濾鹽並且在減壓下濃縮乙酸乙酯層，得到呈油狀的N-乙醯基D-絲氨酸甲酯（93.22 g，產率：90%，HPLC：98.7%），
[α]D 20 = +12.7(MeOH中的C=1.9); IR(KBr):3389, 2957, 1739, 1651, 1547, 1439, 1377, 1292, 1219, 1148, 1078, 982, 772, 672 Cm-1 ; H1 NMR:(300 MHz, DMSO), δ1.86(s, 3H), 3.55-3.70(m, 5H), 4.29-4.35(m, 1H), 5.04-5.07(t, 1H), 8.20-8.23 (d, 1H);13 CNMR (300 MHz, DMSO) δ 22.19, 51.6, 54.6, 61.2, 169.4, 171.1。實例 -3 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
在0℃至5℃下，將N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯（25 g，0.155 mol）溶解於苄胺（33.2 g，0.3101 mol）中。使反應混合物升溫到室溫並且攪拌12小時。向所形成的濃稠無色沉澱中添加300 ml甲基第三丁基醚並且攪拌6小時。過濾產物並且在真空下乾燥，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺（30.0 g，產率：82%，HPLC：98.9，旋光性HPLC：96.2%）。
M.P: 135℃-137℃, [α]D 20 =  +16.4(MeOH中的C=1), IR(KBr) : 3323, 3269, 3192, 3087, 2960, 2931, 2845, 2889, 2502, 2091, 1952, 1638, 1559, 1498, 1455, 1431, 1379, 1297, 1249, 1217, 1154, 1070, 1054, 1042, 1025, 969, 928, 907, 888, 755, 731, 698, 660, 635, 604, 534, 467,Cm-1 ;  H1 NMR: (300 MHz, DMSO), δ1.87(s, 3H), 3.57-3.62(d, 2H), 4.27-4.32(d, 3H), 7.19-7.32(m, 5H), 7.94-7.96(d, 1H), 8.36-8.40 (t, 1H);13 CNMR: (300 MHz, DMSO), δ 22.6, 41.98, 55.37, 61.72,126.56, 126.94, 128.12, 128.49, 128.58, 139.35, 169.44, 170.27實例 -4 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
在0℃至5℃下，將N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯（1.0 g，0.0062 mol）溶解於苄胺（6.64 g，0.062 mol）中。加熱反應混合物並且在65℃下攪拌12小時。在90℃下，通過真空蒸餾去除過量苄胺，得到濃稠白色固體。向其中添加10 ml甲基第三丁基醚並且在室溫下攪拌2小時。過濾產物並且在真空下乾燥，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺（1.09 g，產率75%，HPLC：92%，旋光性HPLC：78%）。實例 -5 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
在0℃至5℃下，將N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯（25 g，0.155 mol）溶解於苄胺（33.2 g，0.3101 mol）中。在0℃至5℃下，向其中添加三乙胺（3.13 g，0.031 mol）。使反應混合物冷卻到室溫並且攪拌12小時。向所形成的濃稠無色沉澱中添加300 ml甲基第三丁基醚並且攪拌6小時。過濾產物並且在真空下乾燥，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺（34.03 g，產率：93%，HPLC：98.9，旋光性HPLC：98.8%）。實例 -6 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
除將三乙胺替換為二異丙基乙胺（4.0 g，0.031 mol）以外，如實例-5中所述進行實驗，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（22.6 g，產率62%，HPLC：98.4，旋光性HPLC：98.2%）實例 -7 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
除將三乙胺替換為N-甲基嗎啉（3.13 g，0.031 mol）以外，如實例-5中所述進行實驗，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（27.8 g，產率：76%，HPLC：98.6，旋光性HPLC：98.4%）實例 -8 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
除將三乙胺替換為DABCO（3.47 g，0.031 mol）以外，如實例-5中所述進行實驗，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（21.5 g，產率：59%，HPLC：98.1%，旋光性HPLC：98.1%）實例 -9 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
除將三乙胺替換為DBU（4.7 g，0.031 mol）以外，如實例-5中所述進行實驗，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（25.9 g，產率：71%，HPLC：98.3，旋光性HPLC：98.2%）實例 -10 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
在0℃-5℃下，將N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯（1.0 g，0.0062 mol）溶解於苄胺（1.32 g，0.0124 mol）中。在0℃至5℃下，向其中添加三乙胺（0.125 g，0.00124 mol）。加熱反應混合物並且在60℃下攪拌12小時，冷卻到室溫，添加20 ml甲基第三丁基醚並且攪拌3小時。過濾產物並且在真空下乾燥，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（1.0 g，產率：68.4%，HPLC：94.8%，旋光性HPLC：81.2%）實例 -11 ：製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺：
如實例-10中所述進行實驗，但是在40℃下而非60℃下進行，獲得(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基-丙醯胺。（1.2 g，產率：82%，HPLC：97.7%，旋光性HPLC：92.09%）實例 -12 ：製備拉科醯胺：
在室溫下，將(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-羥基丙醯胺（25 g，0.1059 mol）懸浮於125 ml乙腈中。向其中逐滴添加氫氧化鈉水溶液（6.3 g在15 ml中，0.158 mol），隨後逐滴添加硫酸二甲酯（26.7 g，0.211 mol）。攪拌反應混合物一小時並且在減壓下進行濃縮。將所得殘餘物溶解於200 ml二氯甲烷中並且用水（100 ml×3）洗滌溶液。用1 g木炭處理有機層並且攪拌一小時。將其過濾並且在減壓下濃縮濾液。將所獲得的固體殘餘物溶解於丙酮中並且通過添加二異丙醚進行沉澱，獲得拉科醯胺。（18.5 g，產率：70%；旋光性HPLC：99.8%並且化學HPLC：99.7%）
M.P: 144℃-146℃, [α]D 20 = +15.8 (C=1 MeOH); IR (KBr):3287, 3003, 2848, 1638, 1454, 1395, 1220, 1138, 945, 694, 605, 495.Cm-1 ;H1 NMR: (300 MHz, CDCl3 ), δ2.02(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.43-3.46(dd, 1H), 3.77-3.82(dd, 1H), 4.45-4.48(d, 2H), 4.53-4.59(m, 1H), 6.48-6.50(d, 1H), 6.83(s, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H);13 CNMR: (300 MHz, CDCl3 ), δ23.10, 43.50, 52.50, 59.04, 71.88, 127.43, 128.65, 137.91, 170.03, 170.40。
無
無
無

Claims (4)

  1. 一種製備拉科醯胺的方法，拉科醯胺由式（I）表示：包括以下步驟： 步驟（a）使式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯與式（III）的苄胺在低於40℃的溫度下，在非親核鹼存在下反應，以產生鏡像立體異構物純度高於95%的式（IV）的苄醯胺衍生物；以及步驟（b）使用硫酸二甲酯在鹼存在下對步驟（a）中獲得的式（IV）的苄醯胺衍生物進行甲基化反應。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備拉科醯胺的方法，其中：所述非親核鹼是由以下組成的群組中選出：三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]辛烷以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的製備拉科醯胺的方法，其中所述非親核鹼是三乙胺。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的製備拉科醯胺的方法，其中步驟（a）中式（II）的N-乙醯基-D-絲氨酸甲酯與式（III）的苄胺之間的反應是在25℃下進行。
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