WO2012165268A1 - エステル化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2012165268A1
WO2012165268A1 PCT/JP2012/063243 JP2012063243W WO2012165268A1 WO 2012165268 A1 WO2012165268 A1 WO 2012165268A1 JP 2012063243 W JP2012063243 W JP 2012063243W WO 2012165268 A1 WO2012165268 A1 WO 2012165268A1
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salt
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池本　哲哉
レオポル ンパカ ルテテ
利昭 相川
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住友化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an ester compound useful as a production intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • An alkenyl group, an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent R 3 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • the ester compound represented by is known as a production intermediate of pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, for example, a production intermediate of Telaprevir which is a therapeutic agent for hepatitis C.
  • a method for producing the compound represented by the formula (1) for example, in WO2007 / 022459 and WO2010 / 126881, 3-azabicyclo [3.3.0] nonane hydrochloride is synthesized from the formula (1a).
  • a method for obtaining a compound represented by is described.
  • the present invention provides a new method for producing an ester compound represented by the formula (1).
  • the present invention is as follows.
  • [Step A] Formula (2) in the presence of a pyrrolidine compound [Wherein, R 1 , R 2 and n each have the same meaning as described above.
  • Step B Formula (3) [Wherein, R 1 , R 2 and n each have the same meaning as described above.
  • Step C Formula (4) [Wherein, R 1 , R 2 and n each have the same meaning as described above.
  • R 4 represents an alkyl group, or two R 4s bonded together represent an alkylene group.
  • Step D] Formula (5) [Wherein, R 1 , R 2 , R 4 and n each have the same meaning as described above.
  • step A is a step of further reacting the aldehyde compound represented by the formula (2) with nitromethane in the presence of a carboxylic acid.
  • the pyrrolidine compound in step A is represented by the formula (9) [In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, and Z 1 represents an alkyl group or a trialkylsilyl group (the alkyl groups in the trialkylsilyl group may be the same or different from each other). . ]
  • R 4 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • Each represents an alkyl group, or two R 4s bonded together represent an alkylene group.
  • R 5 represents an amino-protecting group.
  • n represents 1 or 2.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • An alkenyl group, an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent R 4 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 4 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • Each represents an alkyl group, or two R 4s bonded together to represent an alkylene group, and n represents 1 or 2.
  • n represents 1 or 2.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • An alkenyl group, an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent R 4 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 4 represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • Each represents an alkyl group, or two R 4s bonded together to represent an alkylene group, and R 5 has an optionally substituted alkyloxycarbonyl group or a substituent.
  • Aryloxy Have a carbonyl group or a substituted group represents a protecting group of amino group is an aralkyl radical, n represents 1 or 2. ] Or a salt thereof. [13] Formula (8) [Wherein, R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • alkenyl group an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent It represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • R 5 is an amino group-protecting group which is an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group or an optionally substituted aralkyl group.
  • N represents 1 or 2. ] Or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • An alkenyl group, an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent It represents a good aryl group, a heteroaryl group which may have a substituent, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent.
  • R 5 is an amino group-protecting group which is an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group or an optionally substituted aralkyl group. Represents. n represents 1 or 2. ] Or a protected salt thereof. [15] Formula (6b) [Wherein, R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent. An alkenyl group, an alkenyloxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 5 is an amino group-protecting group which is an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group or an optionally substituted aralkyl group. Represents. n represents 1 or 2. ] Or a protected salt thereof.
  • alkyl group for example, linear or branched C 1 ⁇ C 10
  • alkyl groups include alkyl groups, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • Preferable examples include methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, and particularly preferable examples include methyl, ethyl and the like.
  • alkoxy group for example, linear or branched C 1 ⁇ C 10
  • alkoxy groups include alkoxy groups, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like.
  • Preferable examples include methoxy, ethoxy, isopropoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and particularly preferable examples include methoxy and ethoxy. Etc.
  • alkenyl group examples include linear or branched C 3 ⁇ C 10
  • alkenyl groups examples include alkenyl groups, and specifically include allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • allyl, 2-butenyl and the like are mentioned.
  • alkenyloxy group for example, linear or branched C 3 ⁇ C 10
  • alkenyloxy groups include alkenyloxy groups, and specifically include allyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, nonenyloxy, decenyloxy and the like.
  • allyloxy, 2-butenyloxy, etc. are mentioned.
  • Examples of the “cycloalkyl group” include C 4 ⁇ C 10 Examples thereof include cycloalkyl groups, and specific examples include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • Examples of the “cycloalkoxy group” include C 4 ⁇ C 10 Examples thereof include cycloalkoxy groups, and specific examples include cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclononyloxy, cyclodecyloxy, and the like.
  • aryl group examples include C 6 ⁇ C 10
  • An aryl group is mentioned, Specifically, phenyl, naphthyl, etc. are mentioned, Preferably phenyl is mentioned.
  • heteroaryl group examples include 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • thiazolyl examples include thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • R 5 Examples of the “protecting group for amino group” include amino-protecting groups known in the field of organic chemistry, and examples thereof include “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. et al. W. Greene and P.M. G. M.M.
  • R 3 Protecting groups that can be deprotected under different conditions from the protecting group for the carboxyl group are preferred, and more preferred are urethane protecting groups and amide protecting groups. Particularly preferred are t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
  • R 1 And R 2 the substituent in the “amino group optionally having substituent (s)” is preferably a protecting group, and specific examples thereof are also the same as those shown here.
  • Examples of the “carboxyl-protecting group” in the present invention include carboxyl-protecting groups known in the field of organic chemistry, and examples thereof include “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. et al. W. Greene and P.M. G. M.M. Specific examples and the like mentioned by Wuts (published by Wiley-Interscience, 4th edition, 2006) can be mentioned.
  • As the protecting group R 5 An ester-based protecting group that can be deprotected under conditions different from those of the amino protecting group is more preferable, and an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, and a substituent are more preferable.
  • a cycloalkyl group which may have, and more preferably, a linear or branched C which may have a substituent.
  • a cycloalkyl group is mentioned, Especially preferably, methyl, ethyl, etc. are mentioned.
  • Examples of the “substituent” substituted on the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkenyloxy group, cycloalkyl group, cycloalkoxy group, aryl group and heteroaryl group include, for example, alkyl group, hydroxy, halogen, nitro, halogen substitution Examples thereof include an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • the “substituent” of the amino group examples include an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, an aryl group, and a cycloalkoxy group, in addition to the above-mentioned preferred protecting group.
  • the substituents may be the same or different.
  • the ester compound (1) or a salt thereof can be produced by a method including Step A to Step G. [Process A] [Wherein R 1 , R 2 And n have the same meaning as described above.
  • the nitraldehyde compound (3) is produced by reacting the aldehyde compound (2) with nitromethane in the presence of the pyrrolidine compound.
  • the aldehyde compound (2) is commercially available or can be easily prepared from commercially available compounds.
  • the amount of nitromethane to be used is generally 1-20 mol, preferably 1-10 mol, more preferably 1-3 mol, per 1 mol of aldehyde compound (2).
  • the pyrrolidine compound is a cyclic amine compound having a pyrrolidine ring, and is a compound that can act as a catalyst in the reaction between the aldehyde compound (2) and nitromethane.
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent.
  • Z 1 Represents an alkyl group or a trialkylsilyl group (the alkyl groups in the trialkylsilyl group may be the same or different from each other).
  • the aryl group of Ar is preferably a phenyl group, and examples of the substituent of the aryl group include an alkyl group, a halogen, a halogen-substituted alkyl group, nitro and the like, preferably methyl, ethyl, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and the like Is mentioned.
  • Preferable Ar includes unsubstituted phenyl.
  • Z 1 Is preferably methyl, ethyl or trimethylsilyl, more preferably trimethylsilyl.
  • the catalyst (9) has an asymmetric carbon, and may exist as an optically active substance or a racemic body depending on the asymmetric carbon. When the optically active catalyst (9) is used, asymmetric induction can be caused with extremely high selectivity at the ⁇ -position of the nitraldehyde compound (3).
  • the catalyst (9) may be used in a large amount, but usually a catalytic amount is used. For example, it is 0.1% to 50% mol, preferably 0.5% to 30% mol, more preferably 1% to 5% mol, relative to 1 mol of the aldehyde compound (2).
  • reaction solvent examples include alcohol, ether, sulfoxide, amide, halogenated hydrocarbon, water, or a mixture thereof.
  • examples of the alcohol include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, pentanol, neopentyl alcohol, sec-pentyl alcohol, hexanol, and ethylene glycol.
  • examples of the ether examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, polyethylene glycol and the like.
  • examples of the sulfoxide include dimethyl sulfoxide.
  • the reaction solvent is preferably an alcohol, C 1 ⁇ C 6 Alcohol is more preferable, methanol and 2-propanol are further preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the amount of the reaction solvent is, for example, preferably 0.5 mL to 50 mL, more preferably 1 mL to 10 mL, and further preferably 2 mL to 5 mL with respect to 1 g of the aldehyde compound (2). In Step A, it is also preferable to add water.
  • the reaction rate can be increased by adding water.
  • Step A when the amount of the pyrrolidine compound used is decreased, the reaction rate tends to be slow, but the delayed reaction rate can be increased by adding water. That is, the amount of pyrrolidine compound used can be reduced by adding water.
  • the amount of water added is, for example, preferably from 0.01 mol to 20 mol, more preferably from 0.1 mol to 5 mol, and even more preferably from 1 mol to 1 mol, relative to 1 mol of the aldehyde compound (2). 3 moles.
  • carboxylic acid examples include alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, benzoic acid which may have a substituent, preferably acetic acid and benzoic acid, and more preferably acetic acid.
  • the amount of the carboxylic acid used is, for example, 0.05 mol to 1 mol, preferably 0.1 mol to 0.5 mol, more preferably 0.1 mol to 0.3 mol, relative to 1 mol of the pyrrolidine compound. .
  • the dialkyl acetal which the aldehyde compound (2) reacted with alcohol of the reaction solvent may be by-produced.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 40 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., more preferably 0 ° C. to 30 ° C. A lower temperature is preferable because side reactions can be suppressed.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products. For example, the reaction time can be selected from 30 minutes to 50 hours, preferably from 1 hour to 25 hours. After completion of the reaction, the nitraldehyde can be isolated by post-treatment according to a conventional method.
  • the method and order of charging into the reaction vessel are not particularly limited, but a method of adding a pyrrolidine compound, nitromethane, and water and carboxylic acid as necessary to a solvent and dropping the aldehyde compound (2) into the mixture is preferable.
  • the aldehyde compound (2) used in the step A is oxidized with ⁇ , ⁇ -alkanediol (for example, 1,6-hexanediol) according to the desired n in the presence of bromide and N-oxyl compound in a solvent, for example. It can manufacture by making an agent contact.
  • an aprotic solvent can be used, and among them, a halogenated hydrocarbon is preferable, and dichloromethane and chloroform are more preferable.
  • the amount of the solvent used is usually 5 to 50 L, preferably 10 to 30 L, per 1 kg of ⁇ , ⁇ -alkanediol.
  • As bromide metal bromide such as sodium bromide, quaternary ammonium bromide such as tetrabutylammonium bromide, and the like can be used. Of these, potassium bromide is preferred.
  • the amount of bromide used is usually 0.05 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per mol of ⁇ , ⁇ -alkanediol.
  • N-oxyl compound 2,2,6,6-tetramethylpiperidine N-oxyl (TEMPO) is preferable.
  • the amount of the N-oxyl compound to be used is generally 0.003 to 0.1 mol, preferably 0.005 to 0.03 mol, per 1 mol of ⁇ , ⁇ -alkanediol.
  • oxidizing agent sodium hypochlorite is preferable, and this sodium hypochlorite is preferably used in the form of an aqueous solution.
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 2 to 4 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of ⁇ , ⁇ -alkanediol.
  • a pH adjuster to the reaction system of the ⁇ , ⁇ -alkanediol and the oxidizing agent.
  • the pH adjuster include disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium hydrogen carbonate and the like, and among them, sodium hydrogen carbonate is preferable.
  • the amount of the pH adjuster used is usually 0.5 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, relative to 1 mol of ⁇ , ⁇ -alkanediol.
  • the reaction temperature of the reaction between the ⁇ , ⁇ -alkanediol and the oxidizing agent is usually ⁇ 20 to 40 ° C., preferably 0 to 20 ° C.
  • Step B the nitroacetal compound (4) is produced by reacting the nitraldehyde compound (3) with alcohol.
  • the nitraldehyde compound (3) is acetalized with alcohol, and this acetalization can be carried out according to a conventional method.
  • the nitraldehyde compound (3) may be reacted with the alcohol under acidic conditions.
  • any of those usually used for protecting aldehydes can be used, and examples thereof include methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, and 2,2-dimethylpropylene glycol, and ethylene glycol is preferable.
  • the amount of alcohol to be used is generally 1 mol-30 mol, preferably 1.1 mol-10 mol, more preferably 1.2 mol-5 mol, per 1 mol of nitraldehyde compound (3).
  • the acids used are sulfonic acid (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.), inorganic acid (sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.)
  • a sulfonic acid is mentioned.
  • the amount of the acid used is usually 0.01% to 10% mol, preferably 0.1% to 5% mol, more preferably 1% to 3%, relative to 1 mol of the nitraldehyde compound (3). Is a mole. In order to complete the reaction, it is preferable to remove water from the reaction system.
  • water is azeotroped with water and water is not mixed with water (for example, toluene, benzene) using a Dean-Stark tube or the like. It is preferable to remove or add a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent trialkoxymethane is particularly preferable.
  • the amount used is usually 0.5 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the nitraldehyde compound (3).
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 130 ° C., preferably 20 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • post-treatment is performed according to a conventional method.
  • Step C the aminoacetal compound (5) or a salt thereof is produced by reducing the nitroacetal compound (4).
  • a reducing agent that can be used for reduction of the nitro group and does not desorb the acetal is used.
  • it can be reduced by hydrogenation. In that case, it can be carried out by stirring at 0 ° C. to 50 ° C.
  • the aminoacetal compound (5) can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the salt include inorganic acid salts (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) and organic acid salts (acetate, citrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.). Can be mentioned. [Process D] [Wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 And n have the same meaning as described above.
  • the protected acetal compound (6) or a salt thereof is produced by protecting the amino group of the aminoacetal compound (5) or a salt thereof.
  • the protecting group for the amino group are as described above, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.M. W. Greene and P.M. G. M.M. Specific examples include those mentioned in Wuts (published by Wiley-Interscience, 4th edition, 2006).
  • the protecting group can be introduced in accordance with conventional methods such as those described in the same document.
  • a urethane protecting group, an amide protecting group, etc. for example, a method of reacting with a corresponding chloride in the presence of a base, or reacting with an appropriate aldehyde compound to form a Schiff base, The reduction (hydrogenation) can be performed. Further, the protected acetal compound (6) can be converted into a salt according to a conventional method. Examples of the salt include inorganic acid salts (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) and organic acid salts (acetate, citrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.). Can be mentioned.
  • Step E the nitrile compound (7) or a salt thereof is produced by acid-treating the protected acetal compound (6) or a salt thereof, followed by a base treatment and further reacting with a cyanating agent.
  • R of protected acetal compound (6) 5 Is particularly preferably an alkyloxycarbonyl group which may have a substituent, an aryloxycarbonyl group which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent.
  • Step E generally, the protected aminoacetal compound represented by the formula (6) or a salt thereof is first treated with an acid treatment to form the formula (6a).
  • R 5 When a protected aminoaldehyde compound in which is an arylmethyl such as benzyl is used, it is preferable to use a metal alkoxide as a base, and it is more preferable to use sodium methoxide. Further, when a protected amino alcohol compound represented by the formula (6bX) is reacted with a cyanating agent, the nitrile compound represented by the formula (7) is converted into the formula (7X). [Wherein R 1 , R 2 , R 5 And n have the same meaning as described above.
  • a compound represented by the formula (7X) is obtained from the compound represented by the formula (7X) as a protected amino acid compound represented by the formula (8) or a salt thereof: [Wherein R 1 , R 2 , R 5 And n have the same meaning as described above. ] Or a salt thereof is obtained.
  • the protected amino acetal compound represented by the formula (6) or a salt thereof is first treated with an acid, but an acid used for deprotecting an acetal may be used according to a conventional method. Specific examples of acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the base used in the base treatment of the aldehyde obtained by deprotection include alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal hydride ( Sodium hydride and the like), amines (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), etc. ).
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 mol-20 mol, preferably 0.5 mol-10 mol, more preferably 1 mol-5 mol, per 1 mol of protected acetal compound (6) or a salt thereof.
  • reaction solvent for example, the same solvent as used in Step A can be used, and specific examples thereof include alcohol, ether, sulfoxide, amide, halogenated hydrocarbon, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, but is usually 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • post-treatment is performed according to a conventional method. In this reaction, the configuration of the carbon at the ⁇ -position of the aldehyde can be reversed as necessary.
  • the product hydroxy is converted to cyano.
  • the cyanating agent those usually used for converting hydroxy to cyano are used, and for example, TMSCN (trimethylsilylcyanide) can be used.
  • the nitrile compound (7) can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the salt include inorganic acid salts (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) and organic acid salts (acetate, citrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.). It is done. [Process F] [Wherein R 1 , R 2 , R 5 And n have the same meaning as described above.
  • the protected amino acid compound (8) or a salt thereof is produced by hydrolyzing the nitrile compound (7) or a salt thereof.
  • the hydrolysis treatment of the nitrile compound (7) can be carried out according to a conventional method, and for example, it is carried out by acid treatment of the nitrile compound (7).
  • the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the solvent for the acid treatment include the above-mentioned alcohol, ether, sulfoxide, amide, water, or a mixture thereof.
  • the protected amino acid compound (8) can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the salt include inorganic acid salts (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) and organic acid salts (acetate, citrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.). It is done.
  • [Process G] [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 And n have the same meaning as described above. ]
  • R 5 The ester compound (1) or a salt thereof is produced by substituting the group represented by the above with a hydrogen atom and protecting the carboxyl group.
  • Process G is R 5 An operation for replacing the group represented by the formula (2) with a hydrogen atom (deprotection operation) and an operation for protecting carboxyl (protection operation) are included.
  • the order of the two operations in the process G is not particularly limited, and R 5
  • the carboxyl group may be protected after substituting the group represented by the following formula with a hydrogen atom, or after protecting the carboxyl group, R 5
  • the group represented by may be substituted with a hydrogen atom.
  • R 5 Is a urethane-based protecting group or acyl, and when the nitrile compound (7) is acid-treated in Step F, simultaneously with hydrolysis of the nitrile, R 5 Also removes the protecting group (R 5 May be substituted with a hydrogen atom).
  • Step G when the deprotection operation is performed first, the amino acid compound (8a) or a salt thereof is generated.
  • the carboxyl group of the produced amino acid compound (8a) or a salt thereof can be protected with an ester protecting group according to a conventional method.
  • “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.M. W. Greene and P.M. G. M.M. Protecting groups can be selected and introduced with reference to Wuts (published by Wiley-Interscience, 4th edition, 2006).
  • the conventional method of protecting with the ester-based protecting group described above is also adopted when the protective operation is first performed on the protected amino acid compound (8) or a salt thereof.
  • a protected amino acid compound (8b) or a salt thereof protected with an ester-based protecting group is subjected to a deprotection operation to produce R 5
  • the protecting group is removed (R 5 Ester group (1) or a salt thereof is produced.
  • the suitable example of the protection operation which protects the carboxyl of protected amino acid compound (8) or its salt with t-butyl is given.
  • t-butyl protection of carboxyl By contacting the protected amino acid compound (8) or a salt thereof with di-t-butyl dicarbonate in the presence of a tertiary amine, preferably N, N-dimethylaminopyridine, t-butyl protection of carboxyl can be performed.
  • the amount of the tertiary amine used is usually 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.02 to 0.1 mol, based on 1 mol of the protected amino acid (8) or a salt thereof.
  • the amount of carbonate used is usually in the range of 1 to 10 mol, preferably 1.5 to 3 mol, per mol of the protected amino acid (8) or a salt thereof.
  • This reaction can be performed in the presence or absence of a solvent, but is preferably in the presence of a solvent.
  • t-butyl methyl ether or the like can be used, and the amount used is usually 3 to 50 L, preferably 5 to 20 L, per 1 kg of the protected amino acid (8) or a salt thereof.
  • the amount used is usually 1 to 10 mol, preferably 1.5 to 5 mol, per 1 mol of protected amino acid (8).
  • the reaction temperature of this reaction is usually 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C., and the reaction time is usually 2 to 48 hours, preferably 8 to 32 hours. If necessary, the ester compound (1) can be converted into a salt according to a conventional method.
  • the salt examples include inorganic acid salts (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (acetate, citrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, etc.) and the like.
  • hydrochloride is used.
  • the product can be purified as necessary at each stage of the above-described Step A to Step F.
  • the purification can be carried out according to a conventional method, and for example, recrystallization, extraction operation, column chromatography and the like can be used.
  • Example 1 Nitromethane 9.5 g (156.0 mmol), (S) -2- (diphenyltrimethylsilyloxymethyl) proline (pyrrolidine compound) 1.7 g (5.2 mmol) and benzoic acid 0.13 g (1.04 mmol) 2-propanol To the (104 mL) solution, 4.0 g (41.6 mmol) of 1-formylcyclopentene (a) (aldehyde compound (2)) was added over 5 hours. The reaction mixture was stirred at the same temperature.
  • Examples 9 to 12 The reaction was performed under the same conditions as in Example 3 except that 2-propanol used in Example 3 was changed to methanol and methanol and water were used as shown in Table 3 below.
  • Table 4 below shows the residual raw material values after reaction 18 to 22 hours, the residual raw material values at the time of yield determination, and the GC quantitative yield of compound (b).
  • Example 13 Nitromethane 3.05 g (49.9 mmol, 1.2 molar ratio), (S) -2- (diphenyltrimethylsilyloxymethyl) proline (pyrrolidine compound) 0.27 g (0.83 mmol, 0.02 molar ratio) and acetic acid 0
  • a solution of 0.013 g (0.21 mmol, 0.005 mole ratio) in methanol (8.8 g) was added 1.2 g of water (66.6 mole, 1.6 mole ratio) and 1-formyl over 2.5 hours.
  • 4.0 g (41.6 mmol) of cyclopentene (a) was added dropwise.
  • Example 14 Nitromethane 4.57 g (74.9 mmol, 1.2 molar ratio), (S) -2- (diphenyltrimethylsilyloxymethyl) proline (pyrrolidine compound) 0.31 g (0.94 mmol, 0.015 molar ratio) and acetic acid 0
  • a solution of 0.011 g (0.19 mmol, 0.003 molar ratio) in methanol (12.9 g) was added 1.8 g of water (99.9 mmol, 1.6 molar ratio), and 1-formylcyclopentene ( a) 6.0 g (62.4 mmol) was added dropwise.
  • Example 15 Water produced in a Dean-Stark tube with a solution of compound (b) 13.0 g (82.7 mmol), ethylene glycol 6.0 g (95.2 mmol) and p-toluenesulfonic acid 0.267 g in toluene (315 mL) for 2 hours Refluxed while removing. The analysis was performed under the GC analysis conditions described in Example 1, and after confirming that the starting material was completely consumed, the mixture was cooled and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours with azeotropic dehydration. After the dehydration amount reached the theoretical amount, the solvent was distilled off under vacuum, and the residue was dissolved in methanol (115 mL). Subsequently, 3.3 g (86.5 mmol) of sodium borohydride was gradually added while cooling in an ice bath. After the addition, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Methanol was distilled off under vacuum, and the residue was dissolved with ethyl acetate (88 mL). This solution was separated and washed three times with water (70 mL).
  • the mixture was azeotropically dehydrated for 2 hours until the theoretical amount of water had flowed out. Thereafter, the solvent was distilled off under vacuum, and methanol (115 mL) was added to the residue. The mixture was cooled in an ice bath and 3.3 g (86.6 mmol) of sodium borohydride was added in small portions. After completion of the addition, the temperature was raised to room temperature and stirred at the same temperature for 2 hours. After the reaction, methanol was distilled off under vacuum, and ethyl acetate (88 mL) was added to the residue and dissolved.
  • Example 25 (Process E) To a solution of 2.2 g (7.6 mmol) of protected acetal (e1) in IPA (7.6 mL) was added water (15 mL) and 35% hydrochloric acid (1.3 mL, 15.2 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature. Stir for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by HPLC analysis, toluene (15 mL) was added and stirred for 0.5 hour. The aqueous layer was taken out by liquid separation, and this aqueous layer was extracted twice with 15 mL of toluene.
  • the resulting suspension was cooled to 0 ° C. and 0.15 mL of methanesulfonic acid was added. The mixture was slowly warmed to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 18 hours. The white suspension was cooled to 0 ° C. so that the temperature was below 20 ° C., and 0.8 mL of 50% aqueous sodium hydroxide solution was carefully added. 10 mL of water and 10 mL of chloroform were added and stirred for 15 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted 3 times with 10 mL of chloroform. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the mixture was slowly warmed to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 18 hours.
  • the white suspension was cooled to 0 ° C. so that the temperature was 20 ° C. or lower, and 1.3 mL of 50% aqueous sodium hydroxide solution was carefully added.
  • 15 mL of water and 15 mL of chloroform were added and stirred for 15 minutes.
  • the layers were separated and the aqueous layer was extracted 3 times with 15 mL of chloroform.
  • the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • To the pale green residue was added a solution of t-butyl acetate 2.5 mL and oxalic acid 146.7 mg in 2-propanol (2.5 mL).
  • Example 31 (Process E) To a solution of 10.8 g (41.4 mmol) of protected acetal (e2) in 2-propanol (69 mL) was added a mixture of water (6.9 mL) and 35% hydrochloric acid 6.9 mL (82.8 mmol). . The mixture was stirred at room temperature for 48 hours, and it was confirmed by HPLC that the protected acetal (e2) had been converted. 31.5 g (207 mmol) of DBU was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • reaction mixture was filtered through a filter pre-coated with Celite under a nitrogen atmosphere, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain a green solid.
  • This solid was recrystallized with a mixed solvent of methanol and methyl t-butyl ether, and 0.28 g of purified product of amino acid (i2) (yield 90%) Got.
  • the present invention provides a new method for producing an ester compound represented by the formula (1), which is useful as a production intermediate for medical and agricultural chemicals.

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Abstract

下記の工程Ａ～工程Ｇを含む、エステル化合物（１）又はその塩の製造方法により、医農薬等の製造中間体として有用なエステル化合物（１）又はその塩を製造することができる。〔工程Ａ〕アルデヒド化合物（２）とニトロメタンとを反応させる工程；〔工程Ｂ〕得られたニトロアルデヒド化合物（３）とアルコールとを反応させる工程；〔工程Ｃ〕得られたニトロアセタール化合物（４）を還元する工程；〔工程Ｄ〕得られたアミノアセタール化合物（５）のアミノ基を保護する工程；〔工程Ｅ〕得られた保護アミノアセタール化合物（６）を酸処理し、塩基処理し、シアノ化剤とを反応させる工程；〔工程Ｆ〕得られたニトリル化合物（７）を加水分解処理する工程；〔工程Ｇ〕得られた保護アミノ酸化合物（８）のＲ５の基を水素原子に置換し、カルボキシル基を保護する工程。

Description

エステル化合物の製造方法
　本発明は、医農薬等の製造中間体として有用なエステル化合物の製造方法に関する。
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるエステル化合物は、医薬、農薬等の製造中間体、例えば、Ｃ型肝炎治療薬であるＴｅｌａｐｒｅｖｉｒの製造中間体として知られている。
　式（１）で示される化合物の製造方法として、例えばＷＯ２００７／０２２４５９及びＷＯ２０１０／１２６８８１には、３−アザビシクロ［３．３．０］ノナン塩酸塩から、式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
で示される化合物を得る方法が記載されている。
　本発明は、式（１）で示されるエステル化合物を製造する新たな方法等を提供する。
　本発明は以下の通りである。
［１］以下の工程Ａ~工程Ｇを含む、上述の式（１）で示されるエステル化合物（エステル化合物（１））又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕ピロリジン化合物の存在下、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物（アルデヒド化合物（２））と、ニトロメタンとを反応させて下記の式（３）で示されるニトロアルデヒド化合物を得る工程；
〔工程Ｂ〕式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトロアルデヒド化合物（ニトロアルデヒド化合物（３））とアルコールとを反応させて下記の式（４）で示されるニトロアセタール化合物を得る工程；
〔工程Ｃ〕式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物（ニトロアセタール化合物（４））を還元して下記の式（５）で示されるアミノアセタール化合物又はその塩を得る工程；
〔工程Ｄ〕式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるアミノアセタール化合物（アミノアセタール化合物（５））又はその塩のアミノ基を保護して下記の式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を得る工程；
〔工程Ｅ〕式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。
　Ｒ５はアミノ基の保護基を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物（保護アミノアセタール化合物（６））又はその塩を酸処理し、次に塩基処理して得られた生成物とシアノ化剤とを反応させて下記の式（７）で示されるニトリル化合物又はその塩を得る工程；
〔工程Ｆ〕式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示されるニトリル化合物又はその塩を加水分解処理して下記の式（８）で示される保護アミノ酸化合物又はその塩を得る工程；及び
〔工程Ｇ〕式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩に含まれるＲ５で表される基を水素原子に置換し、カルボキシル基を保護する工程。
［２］　工程Ａが、さらに水の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である［１］記載の製造方法。
［３］　工程Ａが、さらにカルボン酸の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］　工程Ａにおけるピロリジン化合物が、式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
で示される化合物（触媒（９））である［１］~［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］　Ａｒがフェニルであり、Ｚ１がトリメチルシリル基である［４］記載の製造方法。
［６］　式（２）で示されるアルデヒド化合物が１−ホルミルシクロペンテンである［１］~［５］のいずれか記載の製造方法。
［７］　式（６Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸処理して、式（６ａＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物とする工程と得られる式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基処理する工程とを有する、式（６ｂＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物の製造方法。
［８］　塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである［７］記載の製造方法。
［９］　式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトロアセタール化合物。
［１０］　式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるアミノアセタール化合物又はその塩。
［１１］　式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩。
［１２］　式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示されるニトリル化合物又はその塩。
［１３］　式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノ酸化合物又はその塩。
［１４］　式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物又はその塩。
［１５］　式（６ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
で示される保護アミノアルコール化合物又はその塩。
　本発明において、「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、特に好ましくは、メチル、エチル等が挙げられる。
　「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられ、特に好ましくは、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。等が挙げられる。
　「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ３~Ｃ１０アルケニル基が挙げられ、具体的にはアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。好ましくは、アリル、２−ブテニル等が挙げられる。
　「アルケニルオキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ３~Ｃ１０アルケニルオキシ基が挙げられ、具体的にはアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ等が挙げられる。
　「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
　「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ等が挙げられる。
　「アリール基」としては、例えば、Ｃ６~Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が挙げられる。
　「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素及び塩素が挙げられる。
　Ｒ５における「アミノ基の保護基」としては、有機化学の分野で知られたアミノ基の保護基が挙げられ、例えば″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）に記載されたものが挙げられる。同保護基としては、Ｒ３のカルボキシル基の保護基と異なる条件で脱保護できる保護基が好ましく、より好ましくは、ウレタン系保護基、アミド系保護基が挙げられる。特に好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、Ｒ１及びＲ２において、「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基は、好ましくは保護基であり、その具体例もここに示したものと同じである。
　Ｒ３における「カルボキシル基の保護基」としては、有機化学の分野で知られたカルボキシル基の保護基が挙げられ、例えば″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられる。同保護基としては、Ｒ５のアミノの保護基と異なる条件で脱保護できるエステル系保護基が好ましく、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基等が挙げられ、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ３~Ｃ１０アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ４~Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル、エチル等が挙げられる。
　アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。アミノ基の「置換基」としては、上述の好ましい保護基の他に、例えば、アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アリール基、シクロアルコキシ基が挙げられる。置換基を複数有する場合は、置換基はそれぞれ同一又は異なってよい。
　本発明によれば、エステル化合物（１）又はその塩を、工程Ａ~工程Ｇを含む方法により製造することができる。
〔工程Ａ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ａでは、ピロリジン化合物の存在下、アルデヒド化合物（２）とニトロメタンとを反応させることにより、ニトロアルデヒド化合物（３）が製造される。
　アルデヒド化合物（２）は、市販されているか、市販の化合物から容易に調製することができる。
　ニトロメタンの使用量は、アルデヒド化合物（２）１モルに対して、通常１~２０モル、好ましくは１~１０モル、より好ましくは１~３モルである。
　ピロリジン化合物は、ピロリジン環を有する環状アミン化合物であり、アルデヒド化合物（２）とニトロメタンとの反応において触媒として作用することのできる化合物である。好ましくは、式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表す。Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
で示される化合物である。Ａｒのアリール基は好ましくはフェニル基であり、アリール基の置換基としては例えばアルキル基、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、ニトロ等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル等が挙げられる。好ましいＡｒとしては無置換のフェニルが挙げられる。また、Ｚ１は、好ましくはメチル、エチル、トリメチルシリルであり、さらに好ましくはトリメチルシリルである。触媒（９）は、不斉炭素を有しており、その不斉炭素によって光学活性体として、又はラセミ体として存在しうる。光学活性体の触媒（９）を用いる場合は、ニトロアルデヒド化合物（３）のβ位に極めて高い選択性で不斉誘導を起こすことができる。触媒（９）は、多量に使用してもよいが、通常は触媒量を用いる。例えば、アルデヒド化合物（２）１モルに対して、０．１％モル~５０％モル、好ましくは０．５％モル~３０％モル、より好ましくは１％モル~５％モルである。
　反応溶媒としては、例えば、アルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、ハロゲン化炭化水素、水、又はこれらの混合物が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｓｅｃ−ペンチルアルコール、ヘキサノール、エチレングリコール等が挙げられる。エーテルとしては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等が挙げられる。反応溶媒には、アルコールが好ましく、Ｃ１~Ｃ６アルコールがより好ましく、メタノール及び２−プロパノールがさらに好ましく、メタノールが特に好ましい。反応溶媒の量は、例えばアルデヒド化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５ｍＬ~５０ｍＬであり、より好ましくは１ｍＬ~１０ｍＬであり、さらに好ましくは２ｍＬ~５ｍＬである。
　また、工程Ａにおいて、水を添加することも好ましい。水を添加することにより反応速度を高めることができる。工程Ａにおいて、ピロリジン化合物の使用量を少なくすると反応速度が遅くなる傾向にあるが、その遅れた反応速度を水添加によって速めることができる。すなわち、水を添加するによって、ピロリジン化合物の使用量を削減することもできる。添加する水の量は、例えばアルデヒド化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１モル~２０モルであり、より好ましくは０．１モル~５モルであり、さらに好ましくは１モル~３モルである。
　また、工程Ａの反応において、カルボン酸を加えることも好ましい。カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸等のアルカン酸、置換基を有していてもよい安息香酸等が挙げられ、好ましくは酢酸及び安息香酸等が挙げられ、より一層好ましくは酢酸である。カルボン酸の使用量は、例えばピロリジン化合物１モルに対して０．０５モル~１モル、好ましくは０．１モル~０．５モル、より好ましくは０．１モル~０．３モルが挙げられる。なお、カルボン酸の使用量が多い場合には、アルデヒド化合物（２）が反応溶媒のアルコールと反応したジアルキルアセタールが副生することがある。この副生物の生成を確認しつつ、カルボン酸の使用量を調整することも好ましい。
　反応温度は、例えば−４０℃~５０℃であり、好ましくは−２０℃~４０℃であり、より好ましくは０℃~３０℃である。低い温度のほうが、副反応を抑えることができるため、好ましい。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~５０時間、好ましくは１時間~２５時間で選択することができる。反応終了後、常法に従って、後処理を行い、ニトロアルデヒドを単離することができる。
　反応容器内への仕込み方法や順序は特に規定されないが、溶媒中にピロリジン化合物、ニトロメタン、並びに必要に応じて水及びカルボン酸を加え、その混合物にアルデヒド化合物（２）を滴下する方法が好ましい。
　工程Ａに用いられるアルデヒド化合物（２）は例えば、溶媒中、臭化物及びＮ−オキシル化合物の存在下、所望のｎに応じたα，ω−アルカンジオール（例えば、１，６−ヘキサンジオール）と酸化剤とを接触させることにより製造できる。その際の溶媒としては、非プロトン性溶媒が使用可能であり、中でも、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルムがさらに好ましい。溶媒の使用量は、α，ω−アルカンジオール１ｋｇに対して通常５~５０Ｌ、好ましくは１０~３０Ｌである。
　臭化物としては、臭化ナトリウムなどの金属臭化物、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニウムブロミドなどが使用できる。中でも、臭化カリウムが好ましい。臭化物の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．０５~１モル、好ましくは０．１~０．５モルである。
　Ｎ−オキシル化合物としては、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンＮ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。Ｎ−オキシル化合物の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．００３~０．１モル、好ましくは０．００５~０．０３モルである。
　酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウムが好ましく、この次亜塩素酸ナトリウムは水溶液の形態で用いられることが好ましい。酸化剤の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常２~４モル、好ましくは２~３モルである。
　また、α，ω−アルカンジオールと酸化剤との反応系には、ｐＨ調整剤を添加すると好ましい。ｐＨ調整剤としては、燐酸水素二ナトリウム、燐酸ナトリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。ｐＨ調整剤の使用量は、α，ω−アルカンジオール１モルに対して通常０．５~３モル、好ましくは１~２モルである。
　α，ω−アルカンジオールと酸化剤との反応の反応温度は通常−２０~４０℃であり、好ましくは０~２０℃の範囲である。反応時間は通常０．１~５時間、好ましくは０．５~２時間の範囲である。
〔工程Ｂ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
　工程Ｂでは、ニトロアルデヒド化合物（３）とアルコールとを反応させることにより、ニトロアセタール化合物（４）が製造される。ニトロアルデヒド化合物（３）がアルコールによりアセタール化されるが、このアセタール化は、常法に従って実施でき、例えば、酸性条件下でニトロアルデヒド化合物（３）とアルコールとを反応させればよい。
　アルコールとしては、アルデヒドの保護に通常用いられるものはいかなるものでも使用し得るが、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、２，２−ジメチルプロピレングリコールが挙げられ、エチレングリコールが好ましい。アルコールの使用量は、ニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して、通常１モル~３０モル、好ましくは１．１モル~１０モル、より好ましくは１．２モル~５モルである。
　アセタール化を酸性条件下で行う場合、用いる酸としては、スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）、無機酸（硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸等）が挙げられ、好ましくはスルホン酸が挙げられる。酸の使用量は、ニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して、通常０．０１％モル~１０％モル、好ましくは０．１％モル~５％モル、より好ましくは１％モル~３％モルである。
　反応を完結させるために、反応系中から水を取り除くことが好ましく、そのためには水と共沸し、水と混和しない溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン）を用いてディーン・スターク管等で水を取り除くか、あるいは脱水剤を添加することが好ましく、該脱水剤としては、トリアルコキシメタンが特に好ましい。脱水剤を用いる場合、その使用量はニトロアルデヒド化合物（３）１モルに対して通常０．５~５モル、好ましくは１~３モルである。
　反応温度は、例えば０℃~１３０℃、好ましくは２０℃~１２０℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。反応終了後は常法に従って後処理を行う。
〔工程Ｃ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ｃでは、ニトロアセタール化合物（４）を還元することにより、アミノアセタール化合物（５）又はその塩が製造される。
　還元には、ニトロ基の還元に使用し得るものであって、アセタールを脱離させない還元剤が用いられる。例えば、水素添加により還元することができる。その場合、触媒（Ｐｄ／炭素、水酸化パラジウム、白金等）の存在下、水素雰囲気下、０℃~５０℃で攪拌することにより実施できる。
　また、アミノアセタール化合物（５）を常法に従って塩にすることもできる。塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、及び有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）が挙げられる。
〔工程Ｄ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ｄでは、アミノアセタール化合物（５）又はその塩のアミノ基を保護することにより、保護アセタール化合物（６）又はその塩が製造される。
　アミノ基の保護基としては、前述の通り、例えば″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられるが、その保護基の導入方法は、同書に記載のもの等、常法に従って実施できる。ウレタン系保護基、アミド系保護基等を用いる場合は、例えば、塩基存在下、その対応する塩化物で反応させる方法や、適当なアルデヒド化合物と反応させてシッフ塩基とした後、該シッフ塩基を還元する（水素化）する方法で実施できる。
　また、保護アセタール化合物（６）を常法に従って塩にすることもできる。塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、及び有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）が挙げられる。
〔工程Ｅ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ｅでは、保護アセタール化合物（６）又はその塩を酸処理し、次いで塩基処理し、さらにシアノ化剤を反応させることにより、ニトリル化合物（７）又はその塩が製造される。保護アセタール化合物（６）のＲ５が、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であると特に好ましい。
　工程Ｅでは、一般に、式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩は、まず酸処理により、式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物に導かれる。式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物は、塩基処理により、式（６ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物へと導かれ、式（６ｂ）で示される保護アミノアルコール化合物とシアノ化剤とを反応させることにより、ニトリル化合物（７）又はその塩が得られる。
　式（６ａ）で示される保護アミノアルデヒド化合物として、式（６ａＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルデヒド化合物を用いると、式（６ｂＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される保護アミノアルコール化合物を製造することができる。この反応においては、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物のカルボニルに対してα位において異性化が生じる。かかる異性化を生じさせるうえで、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を処理する塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドであると特に好ましい。
　式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物から式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物を製造する場合、式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物のホルミル基のα位の立体反転が必要であるが、塩基として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドを用いると、効率的に立体反転（異性化）及び環化が進行し、式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物を、不純物の生成を抑制し、高収率で得られる。さらに、Ｒ５がベンジルなどのアリールメチルである保護アミノアルデヒド化合物を用いる場合には、塩基として金属アルコキシドを用いることが好ましく、ナトリウムメトキシドを用いることが一層好ましい。
　さらに、式（６ｂＸ）で示される保護アミノアルコール化合物にシアノ化剤を反応させると、式（７）で示されるニトリル化合物として、式（７Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物が得られ、この式（７Ｘ）で示される化合物からは、式（８）で示される保護アミノ酸化合物又はその塩として、式（８Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
で示される化合物又はその塩が得られる。
　式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩は、まず酸処理されるが、常法に従って、アセタールの脱保護に使用される酸を用いればよい。具体的な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。
　脱保護により得られるアルデヒドの塩基処理において用いられる塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム等）、アミン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等）が挙げられる。塩基の使用量は、保護アセタール化合物（６）又はその塩１モルに対して、通常０．１モル~２０モル、好ましくは０．５モル~１０モル、より好ましくは１モル~５モルである。反応溶媒は、例えば、工程Ａで用いられる溶媒と同じものを用いることができ、具体的にはアルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、ハロゲン化炭化水素、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃~６０℃、好ましくは０℃~４０℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、通常３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。反応終了後、常法に従って後処理を行う。なお、本反応では、アルデヒドのα位の炭素の立体配置を必要により反転させることができる。
　続いて、生成物のヒドロシキシをシアノに変換する。シアノ化剤としては、通常、ヒドロシキシをシアノに変換するのに用いられるものが使用され、例えば、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）を用いることができる。
　また、ニトリル化合物（７）を常法に従って塩にすることもできる。塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）及び有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）が挙げられる。
〔工程Ｆ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ｆでは、ニトリル化合物（７）又はその塩を加水分解処理することにより、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩が製造される。
　ニトリル化合物（７）の加水分解処理は、常法に従って実施することができ、例えば、ニトリル化合物（７）を酸処理することに行われる。用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。酸処理する際の溶媒としては、例えば、前述のアルコール、エーテル、スルホキシド、アミド、水、又はこれらの混合物が挙げられる。
　また、保護アミノ酸化合物（８）を常法に従って塩にすることもできる。塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）及び有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）が挙げられる。
〔工程Ｇ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
　工程Ｇでは、Ｒ５で表される基を水素原子に置換し、カルボキシル基を保護することにより、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。
　工程Ｇは、Ｒ５で示される基を水素原子に置換する操作（脱保護操作）と、カルボキシルを保護する操作（保護操作）とを有する。工程Ｇにおける２つの操作の順序は特に限定されず、Ｒ５で示される基を水素原子に置換してから、カルボキシル基を保護してもよいし、カルボキシル基を保護してから、Ｒ５で示される基を水素原子に置換してもよい。ただし、Ｒ５がウレタン系保護基又はアシルである場合で、工程Ｆでニトリル化合物（７）の酸処理をした際に、ニトリルの加水分解と同時に、Ｒ５の保護基も脱離する（Ｒ５で示される基が水素原子に置換される）ことがある。この場合は、ニトリル化合物（７）の酸処理により、ニトリルの加水分解と、Ｒ５の保護基の脱離とが生じることで得られるアミノ酸化合物（８ａ）のカルボキシルを保護することで、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。
　工程Ｇにおいて、脱保護操作を先に行った場合、アミノ酸化合物（８ａ）又はその塩が生成する。生成したアミノ酸化合物（８ａ）又はその塩のカルボキシル基を常法に従って、エステル系保護基で保護することができる。例えば″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊，第４版，２００６年）を参考にして、保護基を選択し、導入することができる。
　上述のエステル系保護基で保護する常法は、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩に対して、先に保護操作を行う場合にも採用される。エステル系保護基で保護された保護アミノ酸化合物（８ｂ）又はその塩は、脱保護操作により、Ｒ５の保護基を脱離する（Ｒ５で示される基を水素原子に置換する）ことで、エステル化合物（１）又はその塩が製造される。
　ここで、保護アミノ酸化合物（８）又はその塩のカルボキシルをｔ−ブチルで保護する保護操作の好適例を挙げる。保護アミノ酸化合物（８）又はその塩を３級アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと接触させることで、カルボキシルのｔ−ブチル保護が行える。３級アミンの使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１モルに対して通常０．０１~０．５モル、好ましくは０．０２~０．１モルであり、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１モルに対して、通常１~１０モル、好ましくは１．５~３モルの範囲である。この反応は溶媒の存在下でも不在下でも行えるが、溶媒の存在下であることが好ましい。かかる溶媒としては、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが使用でき、その使用量は、保護アミノ酸（８）又はその塩１ｋｇに対して、通常３~５０Ｌ、好ましくは５~２０Ｌである。また、この反応においては、収率や反応速度を上げるためにｔ−ブチルアルコールを混合しておくことが好ましい。その使用量は、保護アミノ酸（８）１モルに対して通常１~１０モル、好ましくは１．５モル~５モルである。
　この反応の反応温度は、通常０~８０℃、好ましくは２０~５０℃であり、反応時間は通常２~４８時間、好ましくは８~３２時間である。
　また、必要に応じて、エステル化合物（１）を常法に従って塩にすることができる。塩としては、無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等）等が挙げられ、好ましくは塩酸塩が挙げられる。
　以上の工程Ａ~工程Ｆの各段階で、必要に応じて、生成物を精製することができる。精製の方法としては、常法に従って実施することができるが、例えば、再結晶、抽出操作、カラムクロマトグラフィー等を用いることができる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
製造例１（アルデヒド化合物（２）の合成）
　クロロホルム１．５Ｌに、１，６−ヘキサンジオール１００．０ｇ（０．８４６モル）、臭化カリウム４０．３ｇ（０．３３８モル）、炭酸水素ナトリウム１０６．６ｇ（１．２６９モル）及びＴＥＭＰＯ　０．４６ｇ（０．００３０モル）を加えて攪拌した。この混合物を１０℃以下まで冷却し、１１．８％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２２７．５ｇを２~９℃の温度を保持したまま、３時間４０分かけて滴下した後、約５℃で１時間攪拌した。この溶液にチオ硫酸ナトリウム５水和物２１．０ｇ（０．０８４６モル）を添加し、さらに１５分攪拌した後、析出している固体を濾去した。固体を濾去した２層の溶液の有機層を分取し、残った水層にクロロホルム５００ｍＬを添加して室温にて２０分攪拌後、有機層を分液した。２つの有機層を合わせ、この有機層（２８９８．３ｇ）に酢酸０．７２ｇ（０．０１１８モル）とピペリジン１．０１ｇ（０．０１１８モル）を添加した。この溶液を４０~４５℃に加温し、１２ｈ攪拌した。室温付近まで冷却した後、２０％食塩水２２６ｇを添加して２０~３０℃で１０分攪拌した後、有機層（２８９０．６ｇ）を分取した。この有機層を減圧濃縮して得た残渣（２２９．９ｇ）を、真空蒸留（減圧度：８~１４Ｔｏｒｒ、温水バス温４０~７０℃）することにより、４４．７ｇの１−シクロペンテン‐１−カルボアルデヒドを得た。
実施例１（工程Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　ニトロメタン９．５ｇ（１５６．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）プロリン（ピロリジン化合物）１．７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）及び安息香酸０．１３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０４ｍＬ）溶液に、５時間かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）（アルデヒド化合物（２））４．０ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同温度で攪拌した。ガスクロマトグラフィーで反応の終了を確認して、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、化合物（ｂ）（ニトロアルデヒド化合物（３））７．３ｇ（収率８８．９％）を淡黄色油状物として得た。
［ＧＣ分析条件］
キャピラリーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｊ＆Ｗ　ＤＢ−ＷＡＸ　３０ｍ×０．５３ｍｍ，１．００μｍ
キャリアガス：ヘリウム；　流速２０ｍＬ／分；　全量注入／注入量１μＬ
カラム温度：７０℃（５分）→１０℃／分→２００℃（１２分）
気化室温度：２５０℃；　検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃
保持時間
　１−ホルミルシクロペンテン（ａ）：６．１分
　化合物（ｂ）：１７．４分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４７−４．３７（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４１（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０１．２，７８．５，５４．６，３７．８，３０．２，２６．６，２４．３
実施例２（工程Ａ）
　ニトロメタン１．９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ，３．０モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）プロリン０．０６８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ，０．０２モル倍率）及び酢酸０．００３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ，０．００５モル倍率）の２−プロパノール（３．０ｍＬ）溶液に、５分程度かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）１．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。２４時間反応を行い、実施例１のＧＣ分析条件で分析を行うと、残原料が６３．７％であった。
［残原料計算式］
残原料％＝［１−ホルミルシクロペンテン（ａ）ＧＣ面積］／（［１−ホルミルシクロペンテン（ａ）ＧＣ面積］＋［化合物（ｂ）ＧＣ面積］）×１００
実施例３（工程Ａ）
　ニトロメタン０．６３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ，２．０モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）プロリン（ピロリジン化合物）０．０３４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ，０．０２モル倍率）及び酢酸０．００１６ｇ（０．０３ｍｍｏｌ，０．００５モル倍率）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）溶液に水９．４μＬ（０．５２ｍｍｏｌ，０．１モル倍率）を添加し、５分程度かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。２５時間反応を行い、実施例１のＧＣ分析条件で分析を行うと、残原料が１５．８％であった。実施例１のＧＣ分析条件でＧＣ収率定量を行うと、化合物（ｂ）の収率は７４．８％であった。
実施例４~８（工程Ａ）
　２−プロパノールと水の量を下記の表１の通りに変更した以外は、実施例３と同じ条件で反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
 　反応２０~２５時間目の残原料値と収率定量時の残原料値・化合物（ｂ）のＧＣ定量収率を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
 実施例９~１２（工程Ａ）
　実施例３で用いた２−プロパノールをメタノールに変更し、メタノールと水を下記の表３の通り使用した以外は、実施例３と同じ条件で反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
 　反応１８~２２時間目の残原料値と収率定量時の残原料値・化合物（ｂ）のＧＣ定量収率を以下の表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
 実施例１３（工程Ａ）
　ニトロメタン３．０５ｇ（４９．９ｍｍｏｌ，１．２モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）プロリン（ピロリジン化合物）０．２７ｇ（０．８３ｍｍｏｌ，０．０２モル倍率）及び酢酸０．０１３ｇ（０．２１ｍｍｏｌ，０．００５モル倍率）のメタノール（８．８ｇ）溶液に水１．２ｇ（６６．６ｍｏｌ，１．６モル倍率）を添加し、２．５時間かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）４．０ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。６時間反応を行い、実施例１のＧＣ分析条件で分析を行うと、残原料が０．８％であった。その後、１４時間静置したあと、実施例１のＧＣ反応分析条件でＧＣ収率定量を行うと、化合物（ｂ）の収率が８４．４％であった。
　また、化合物（ｂ）を、下記のＧＣ光学分析条件により分析したところ、化合物（ｂ）のエナンチオマーは観測されなかった。
［ＧＣ光学分析条件］
キャピラリーカラム：Ａｓｔｅｃ　ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ　β−ＤＭ　３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．１２μｍ
キャリアガス：ヘリウム；　流速１．１３ｍＬ／分
スプリット比５０：１／注入量１μＬ
カラム温度：１００℃（０分）→３℃／分→２００℃（１０分）
気化室温度：２００℃；　検出器（ＦＩＤ）温度：２５０℃
保持時間
　化合物（ｂ）：１６．８分
　化合物（ｂ）エナンチオマー：１７．１分。
実施例１４（工程Ａ）
　ニトロメタン４．５７ｇ（７４．９ｍｍｏｌ，１．２モル倍率）、（Ｓ）−２−（ジフェニルトリメチルシリルオキシメチル）プロリン（ピロリジン化合物）０．３１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ，０．０１５モル倍率）及び酢酸０．０１１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ，０．００３モル倍率）のメタノール（１２．９ｇ）溶液に水１．８ｇ（９９．９ｍｍｏｌ，１．６モル倍率）を添加し、４時間かけて１−ホルミルシクロペンテン（ａ）６．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間反応を行い、実施例１のＧＣ分析条件で分析を行うと、残原料が１４．８％であった。その後、１４時間静置したあと、実施例１のＧＣ分析条件でＧＣ収率定量を行うと、残原料が１．０％になっており、化合物（ｂ）の収率が８４．４％であった。
　また、化合物（ｂ）を、実験項１３記載のＧＣ光学分析条件により分析したところ、光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１５（工程Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　化合物（ｂ）１３．０ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール６．０ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．２６７ｇのトルエン（３１５ｍＬ）溶液を２時間、ディーン・スターク管で生成する水を除去しながら、還流した。実施例１記載のＧＣ分析条件で分析を行い、出発物質が完全に消費されたことを確認してから、混合物を冷却して、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、ニトロアセタール（ｃ）（ニトロアセタール化合物（４））１５．３ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，１２．２，９．８Ｈｚ），４．００−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６０（１Ｈ，ｍ）１．９８−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．３８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０６．３，８０．０，６５．１，６４．９，４５．９，３９．２，３２．０，２７．９，２４．４
実施例１６（工程Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　化合物（ｂ）７．０ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を、トリメトキシメタン９．４ｇ（８９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．１６４ｇを含むメタノール（８９ｍＬ）に溶解し、この溶液を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物にナトリウムメトキシド／メタノールを加えて中和し、中和後の反応混合物から減圧下、メタノールを留去した。残渣を、メチルｔ−ブチルエーテル（４５ｍＬ）に溶解し、得られたエーテル溶液を水（３５ｍＬ）により、３回分液洗浄した。水洗後のエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン＝１：８０）で精製することで、ニトロアセタール（ｃ１）（ニトロアセタール化合物（４））７．２ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ），４．２５−４．１９（２Ｈ，ｍ）３．３８（３Ｈ，ｓ），３３．３２（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ）１．８４−１．７５（１Ｈ，ｍ）１．６７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．３７（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０７．７，７９．９，５５．３，５２．４，４５．１，４０．３，３０．９，２７．９，２４．０
実施例１７（工程Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　水素雰囲気（５００ｋＰａ）下、ニトロアセタール（ｃ）１５．１ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム／炭素５．０ｇの混合物を、室温（約２７℃）でメタノール（７５ｍＬ）中、２時間半攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気下で濾過し、溶媒を留去して乾固させることで、無色の残渣を得た。得られた未精製のアミノアセタール（ｄ）（アミノアセタール化合物（５））１２．３ｇ（収率９６％）は、１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、十分に純粋であると認められたので、そのまま次の工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．００−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８２（２Ｈ，ｍ）２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３Ｈｚ），１．９６−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．３５−１．２７（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０７．１，６４．９，６４．７，４７．１，４６．４，４４．３，３１．０，２８．１，２４．９
実施例１８（工程Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　ニトロアセタール（ｃ１）６．３ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素２．１ｇと、メタノール（３１ｍＬ）とを混合し、得られた混合物を窒素加圧下（５００ｋＰａ）、室温（~２７℃）で２．５時間攪拌した。窒素雰囲気で不溶物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、無色の残渣を得た。得られた未精製のアミノアセタール（ｄ１）（アミノアセタール化合物（５））５．２ｇ（収率９６％）は１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果、十分に純粋であると認められたので、そのまま次の工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．８６Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．３２Ｈｚ），１．９２−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．２９（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０７．８，５４．５，５２．１，４６．９，４５．１，４４．８，３０．７，２８．１，２４．５
実施例１９（工程Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　水（２００ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）の混合物中のアミノアセタール（ｄ）１２．３ｇ（７１．８ｍｍｏｌ：未精製）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム３１．１ｇ（２２５．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。その中に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド１４．１ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、その混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。その混合物の攪拌を停止し、分離した有機層を分取した後、水層をメチルｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的の保護アセタール（ｅ）（保護アミノアセタール化合物（６））２１．２ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１３−５．０６（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９６−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．２８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５６．６，１３７．０，１２８．４，１２７．９，１２７．８，１０６．７，６６．３，６４．９，６４．８，４７．０，４５．９，４０．０，３１．６，２８．９，２４．９
実施例２０（工程Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　水（８０ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）の混合物中のアミノアセタール（ｄ１）５．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ：未精製）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム１２．０ｇ（８６．７ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。その中に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド５．９ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、その混合物を室温まで昇温し、１８時間攪拌した。その混合物の攪拌を停止し、分離した有機層を分取した後、水層をメチルｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的の保護アセタール（ｅ１）（保護アミノアセタール化合物（６））８．６ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２７（５Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．１３−５．０６（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．０１（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１８２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５６．６，１３６．９，１２８．４，１２７．９，１２７．８，１０７．８，６６．２，６５．１，５５．４，５２．０，４６．０，４０．８，３１．５，２８．８，２４．８
実施例２１（工程Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　ディーン・スターク管を備えたフラスコ中に、アミノアセタール（ｄ）９．９ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１１５ｍＬ）に溶解した溶液を仕込み、ベンズアルデヒド６．４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間、共沸脱水しながら攪拌した。脱水量が理論量になった後、真空下に溶媒を留去し、残渣をメタノール（１１５ｍＬ）に溶解した。続いて、氷浴で冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、温度を室温まで昇温し、同温度で２時間攪拌した。真空下、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル（８８ｍＬ）で溶解した。この溶液を水（７０ｍＬ）により、３回分液洗浄した。洗浄後の酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的の保護アセタール（ｅ２）（保護アミノアセタール化合物（６））１０．８ｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ），２．１２−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．３６−１．２５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４０．８，１２８．２，１２８．０，１２６．６，１０７．１，６５．０，６４．８，５４．８，５４．０，４７．１，４０．９，３１．９，２８．０，２５．０
実施例２２（工程Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　ディーン・スターク管を備えたフラスコに、アミノアセタール（ｄ１）１０．０ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１１５ｍＬ）を仕込み、ここにベンズアルデヒド６．４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、理論量の水が流出するまで２時間共沸脱水した。その後、真空下で溶媒を留去し、残渣にメタノール（１１５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加終了後、室温まで昇温し、同温度で２時間攪拌した。反応後、真空下でメタノールを留去し、残渣に酢酸エチル（８８ｍＬ）を加え溶解させた。得られた酢酸エチル溶液に対して、水７０ｍＬを用いた水洗を３回行い、水洗後の酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的の保護アセタール（ｅ１）（保護アミノアセタール化合物（６））１０．９ｇ（収率７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．３Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ），２．０１−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２６（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４０．７，１２８．１，１２７．９，１２６．６，１０８．０，５４．８，５４．７，５４．０，５２．４，４６．１，４１．７，３１．７，２８．２，２４．８
実施例２３（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　保護アセタール（ｅ）２１．２ｇ（６９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７８ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸２７８ｍＬ（１１１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。２０時間後、固体の炭酸カリウムを慎重に加えて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物をメチルｔ−ブチルエーテル７０ｍＬで３回抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的のアルデヒド（ｆ）１４．１ｇ（収率７７．８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３５−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．１５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２８−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３１（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０３．５，１５６．５，１３６．５，１２８．４，１２８．１，１２８．０，６６．６，５５．８，４５．０，４０．７，３０．３，２６．７，２４．７
実施例２４（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　保護アセタール（ｅ１）８．０ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７８ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸２７８ｍＬ（１１１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。２０時間後、固体の炭酸カリウムを慎重に加えて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物をメチルｔ−ブチルエーテル７０ｍＬで３回抽出して、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製することで、目的のアルデヒド（ｆ）５．１ｇ（収率７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じであった。
実施例２５（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
　保護アセタール（ｅ１）２．２ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（７．６ｍＬ）溶液に、水（１５ｍＬ）及び３５％塩酸（１．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が完結したことを確認した後、トルエン（１５ｍＬ）を加えて０．５時間攪拌した。分液により水層を取り出し、この水層をトルエン１５ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮することで、目的のアルデヒドの塩酸塩（ｆ’）１．９ｇ（収率９８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２９（５Ｈ，ｍ），４．９４−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．８９（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１２（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８３．７，１３２．０，１３１．６，１３１．３，１３１．２，６６．８，５９．３，５５．４，３９．５，３４．９，３０．２，２６．７
実施例２６（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　アルデヒド（ｆ）１３．０８ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ９．１ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、２２時間攪拌した。溶媒を減圧下、留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製して、目的のヘミアミナール（ｇ）８．１２ｇ（収率６２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．３１−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．１０（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．４３（４Ｈ，ｍ）
実施例２７（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　アルデヒドの塩酸塩（ｆ’）１．８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、７０％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．６ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この混合物を１２時間攪拌した後、氷水（１５ｍＬ）に加えた。メチルｔ−ブチルエーテル１５ｍｌで３回抽出を行い、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶媒を減圧下、留去して、目的のヘミアミナール（ｇ）１．４ｇ（収率９１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは上記と同じてあった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．２１（５Ｈ，ｍ），３．９２−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．００−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６２（３Ｈ，ｍ）１．４９−１．３６（３Ｈ，ｍ）
実施例２８（工程Ｅ）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　窒素雰囲気下、５重量％ヘミアミナール（ｇ）／トルエン溶液１００．０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）に、−４０℃でＴＭＳＣＮ３．９ｇ（４．９ｍＬ；３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ＢＦ３・ＯＥｔ２５．６ｇ（５．０ｍＬ；３９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）溶液を１０分間に亘って加えた。−４０℃で１時間半攪拌して、０℃までゆっくりと暖めた。水（１０ｍＬ）を加え、３５％水酸化カリウム水溶液（１９．６ｍＬ）を加えて、ｐＨを１２~１３の間にして３０分間攪拌した。１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１７．８ｇ（１５ｍＬ；２８．７ｍｍｏｌ）を加えて、０~５℃の温度を維持しながら、混合物を攪拌した。硫酸ナトリウム１．８ｇの水（１６．２ｍＬ）の溶液を滴下して、濃硫酸でｐＨを７~８に調整した。有機層を分離し、水５０ｍＬで３回洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）でニトリル（ｈ）（ニトリル化合物（７））のそれぞれの異性体を精製して、エキソ体３．１５ｇ及びエンド体１．３８ｇ（合わせて、収率８８％）を得た。
エキソ体：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．２１−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ），３．６８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．４５（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５４．０，１３５．９，１２８．４，１２８．０，１２７．８，１１８．５，６７．５，５３．０，５１．８，４９．３，４１．９，３２．０，３１．９，２５．４
実施例２９（工程Ｆ及び工程Ｇ）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　ニトリル（ｈ）１．２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．２ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸２１．６ｍＬ（８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流して、その後、約６０℃まで冷却した。溶媒を減圧下、留去して、得られた残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、その後、トルエン３０ｍＬで３回洗浄した。減圧下、水を留去して乾固させることで、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物１．０１ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．５１（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．３９（６Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１７３．３，６７．０，５２．８，４８．７，４３．６，３３．２，３２．８，２６．４
実施例３０（工程Ｇ）
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
［遊離塩基としての単離］
　実施例２９で得られた、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物１６０ｍｇにクロロホルム０．７ｍＬ及び酢酸ｔ−ブチル１．０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却して、メタンスルホン酸０．１５ｍＬを加えた。混合物を２５℃までゆっくりと暖めて、同温度で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を０℃に冷却して、温度が２０℃以下になるようにして、５０％水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍＬを慎重に加えた。水１０ｍＬ及びクロロホルム１０ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルム１０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製することで、ｔ−ブチルエステル（ｊ）（エステル化合物（１））０．０２２ｇ（０．１０３ｍｍｏｌ：ニトリル（ｈ）から全収率１６％）を淡緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｓ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７３．７，８０．６，６８．１，５３．９，４９．７，４４．２，３２．３，３２．１，２８．０，２５．３
［シュウ酸水素塩としての単離］
　実施例２９で得られた、アミノ酸（ｉ）の塩酸塩と塩化アンモニウムの混合物２５０ｍｇにクロロホルム４ｍＬ及び酢酸ｔ−ブチル１．７ｍＬを加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却して、メタンスルホン酸０．２５ｍＬを加えた。混合物を２５℃までゆっくりと暖めて、同温度で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を０℃に冷却して、温度が２０℃以下になるようにして、５０％水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍＬを慎重に加えた。水１５ｍＬ及びクロロホルム１５ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルム１５ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。淡緑色残渣に、酢酸ｔ−ブチル２．５ｍＬ及びシュウ酸１４６．７ｍｇの２−プロパノール（２．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７５~８０℃まで加熱して、３０分間攪拌し、周囲の温度（約２０℃）まで放冷して、１８時間攪拌し、濾過した。そのケーキを２−プロパノール５ｍＬ及びメチルｔ−ブチルエーテル５ｍＬでそれぞれ洗浄して、乾燥することで、ｔ−ブチルエステル（ｊ）のシュウ酸水素塩０．０８ｇ（０．２７ｍｍｏｌ：ニトリル（ｈ）から全収率２５％）を白色固体として得た。
実施例３１（工程Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　保護アセタール（ｅ２）１０．８ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（６９ｍＬ）に溶解した溶液に、水（６．９ｍＬ）及び３５％塩酸６．９ｍＬ（８２．８ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。混合物を室温下、４８時間攪拌し、保護アセタール（ｅ２）が転化したことをＨＰＬＣで確認した。ＤＢＵ３１．５ｇ（２０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温下、２０時間攪拌した。攪拌後の混合物を０℃まで冷却し、シアン化ナトリウム２．４ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）を水（１３．８ｍＬ）に溶解した溶液を２０分かけて滴下した。同温度で、１時間攪拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液（６９ｍＬ）を添加した。この混合物を、メチルｔ−ブチルエーテル６９ｍＬで３回抽出した。エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４０：１）でニトリル（ｈ２）（ニトリル化合物（７））のそれぞれの異性体を精製して、エキソ体４．８２ｇ及びエンド体２．１８ｇ（合わせて、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２２（５Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．４３−３．４１（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６０（２Ｈ，ｍ）１．９２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（３Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３７．８，１２８．５，１２８．４，１２７．３，１１７．６，５９．６，５８．５，５５．８，４８．３，４１．２，３４．３，３３．５，２７．２
実施例３２（工程Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　ニトリル（ｈ２）３．８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）に３５％塩酸（１１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を７５℃で１５時間攪拌した後、室温まで冷却した。トルエン（３８ｍＬ）を加えた後、得られた粘調な溶液が分液するまで攪拌した。水層を分離後、この水層をトルエン（３８ｍＬ）で２回抽出した。トルエン層を合わせ、減圧下溶媒を留去した。残渣を水（３８ｍＬ）に溶解し、１％水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを約７にした。１−ブタノール（３８ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせた後、減圧下で溶媒を留去することで、保護アミノ酸（ｋ２）４．０ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．３５（５Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．０５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．９８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．３４（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７０．６，１３０．６，１２９．９，１２９．４，１２９．１，７３．２，５７．１，５６．４，４７．５，３９．７，３１．９，３０．９，２４．０
実施例３３（工程Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　保護アミノ酸（ｋ２）０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びＭｓＯＨ０．７ｍｇ（７．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温下、イソブチレンをバブリングしながら１８時間攪拌した。２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した後、得られた粘調の溶液を１時間攪拌した。分液によりクロロホルム層を分離後、水層をクロロホルム（２５ｍＬ）で２回抽出した。クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１０：１）で精製して、目的の保護エステル（ｌ２）０．６ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７２．７，１３８．３，１２９．１，１２８．１，１２７．０，８０．６，７３．２，５９．９，５８．０，４８．６，４１．０，３１．９，３１．８，２８．２，２４．９
実施例３４（工程Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　保護アミノ酸（ｋ２）２．００ｇ（８．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４９．８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ１．２１ｇ（１６．３１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した溶液を３５℃に昇温した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１２．２３ｍｍｏｌ）を滴下し２４時間攪拌した。（反応収率９７％）＊）得られた反応混合溶液を水（４ｇ）で１回、１５％塩化ナトリウム水溶液（４ｇ）で１回洗浄した。得られた有機層の溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２０：１）で精製して、目的の保護エステル（ｌ２）２．１６ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
＊）ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＫＣ８ＤＤ，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，５μｍ（資生堂製）
　流速：　１．００ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２１０ｎｍ
　移動相：Ａ液（０．１％ＴＦＡ）／Ｂ液（アセトニトリル）
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
実施例３５（工程Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　保護エステル（ｌ２）０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素０．２７ｇ及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物を水素加圧下（５００ｋＰａ）、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトをプレコートしたフィルターで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去し、エステル（ｊ）０．３３ｇ（収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｓ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７３．７，８０．６，６８．１，５３．９，４９．７，４４．２，３２．３，３２．１，２８．０，２５．３
実施例３６（工程Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　保護アミノ酸（ｋ２）０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素０．３４ｇ及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素加圧下（５００ｋＰａ）、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトをプレコートしたフィルターで濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去し、緑色固体を得た。この固体をメタノール及びメチルｔ−ブチルエーテル混合溶媒により再結晶し、アミノ酸（ｉ２）の精製品０．２８ｇ（収率９０％）
を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，３Ｈ），１８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１７５．６，６８．５，５２．１，４８．８，４３．３，３３．４，３２．４，２６．０
実施例３７（工程Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　アミノ酸（ｉ２）０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸０．３６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、イソブチレン３．４ｇを添加・封入し、室温に温度を戻して、同温度で１８時間攪拌した後、再び、０℃まで冷却した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ）を慎重に添加した後、２０℃に保温した、水２．０ｍＬを加えて、１５分間攪拌した。分液によりクロロホルム層を分離後、水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回抽出した。クロロホルム層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、目的のエステル（ｊ）０．１８ｇ（収率８５％）を緑色油状物として得た。
　本発明により、医農薬等の製造中間体として有用な式（１）で示されるエステル化合物を製造する新たな方法が提供される。

Claims (15)

  1. 以下の工程Ａ~工程Ｇを含む、式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示されるエステル化合物又はその塩の製造方法：
    〔工程Ａ〕ピロリジン化合物の存在下、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させて式（３）で示されるニトロアルデヒド化合物を得る工程；
    〔工程Ｂ〕式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示されるニトロアルデヒド化合物とアルコールとを反応させて式（４）で示されるニトロアセタール化合物を得る工程；
    〔工程Ｃ〕式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。］
    で示されるニトロアセタール化合物を還元して式（５）で示されるアミノアセタール化合物又はその塩を得る工程；
    〔工程Ｄ〕式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示されるアミノアセタール化合物又はその塩のアミノ基を保護して式（６）で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を得る工程；
    〔工程Ｅ〕式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。
    　Ｒ５はアミノ基の保護基を表す。］
    で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸処理し、次に塩基処理して得られた生成物とシアノ化剤とを反応させて式（７）で示されるニトリル化合物又はその塩を得る工程；
    〔工程Ｆ〕式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示されるニトリル化合物又はその塩を加水分解処理して式（８）で示される保護アミノ酸化合物又はその塩を得る工程；及び
    〔工程Ｇ〕式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示される保護アミノ酸化合物又はその塩に含まれるＲ５で表される基を水素原子に置換し、カルボキシル基を保護する工程。
  2. 工程Ａが、さらに水の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である請求項１記載の製造方法。
  3. 工程Ａが、さらにカルボン酸の存在下、式（２）で示されるアルデヒド化合物と、ニトロメタンとを反応させる工程である請求項２記載の製造方法。
  4. 工程Ａにおけるピロリジン化合物が、式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｚ１はアルキル基又はトリアルキルシリル基（当該トリアルキルシリル基におけるアルキル基はそれぞれ同一又は異なっていてよい）を表す。］
    で示される化合物である請求項１~３のいずれかに記載の製造方法。
  5. Ａｒがフェニルであり、Ｚ１がトリメチルシリル基である請求項４記載の製造方法。
  6. 式（２）で示されるアルデヒド化合物が１−ホルミルシクロペンテンである請求項１~３のいずれかに記載の製造方法。
  7. 式（６Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
    で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩を酸処理して、式（６ａＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示される保護アミノアルデヒド化合物とする工程と、得られる式（６ａＸ）で示される保護アミノアルデヒド化合物を塩基処理する工程とを有する、式（６ｂＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する。］
    で示される保護アミノアルコール化合物の製造方法。
  8. 塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は金属アルコキシドである請求項７記載の製造方法。
  9. 式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示されるニトロアセタール化合物。
  10. 式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示されるアミノアセタール化合物又はその塩。
  11. 式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示される保護アミノアセタール化合物又はその塩。
  12. 式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ４はそれぞれアルキル基を表すか、又は２個のＲ４が結合して一緒になってアルキレン基を表し、Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示されるニトリル化合物又はその塩。
  13. 　式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表し、ｎは１又は２を表す。］
    で示される保護アミノ酸化合物又はその塩。
  14. 式（６ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
    で示される保護アミノアルデヒド化合物又はその塩。
  15. 式（６ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
    ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるアミノ基の保護基を表す。ｎは１又は２を表す。］
    で示される保護アミノアルコール化合物又はその塩。
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