JP2007520434A - (1r,2s,5s)−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン−2−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、米国仮出願第60/479,516号(2003年6月17日出願)からの優先権の利益を主張する。
本発明は、以下の式I:
(1R,2S,5S)−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3,1,0]ヘキサン−2−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩が、米国特許出願第09/908,955号(2001年7月19日出願)および同第10/052,386号(2002年1月18日出願)に開示され、これらの特許出願は各々本明細書中で参考として援用される。
1つの実施形態では、本出願は、式I:
(1)キラルな試薬の存在下で、式IIの化合物をR1OHで脱対称化し、式IIIの化合物を得る工程であって:
(2)この式IIIの化合物をアミノ化し、式IV:
(9)この式Xの化合物を脱保護して式I:
上で使用され、そして本明細書全体で使用される場合、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解されるはずである。
Mは、Li、K、Naなどのような金属を表し;
Pは、保護基を表す。適切な保護基の非限定的な例としては、Cbz(「Cbz」は、カルボベンジルオキシを表す)、2−クロロ−Cbz、2,4−ジクロロ−Cbzまたは4−ブロモ−Cbz、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、CY3CO(ここでYはハロゲンである)、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ(p−メトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(p−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、2−トリメチルシリルエチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(「t−Boc」)、シクロブチルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、8−キノリルカルバメート、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、ベンジルカルバメート、9−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメートおよびS−ベンジルカルバメートのような試薬が挙げられる。好ましい保護基は、Cbzおよび2−クロロ−Cbzである。
式IIの化合物は、適切な溶媒中でR1OHで表されるアルコールを付加させることにより、式IIIの化合物に変換され、そしてキラルな試薬の存在下で、式IIの化合物を脱対称化する。(「脱対称化」の議論については、例えば、A.C.Spiveyら,「Catalysis of the Asymmetric Desymmetrization of Cyclic Anhydrides by Nucleophilic Ring−Opening with Alcohols」,Angew.Chem.Int.Ed.,(2001),40(17),3131−3134を参照のこと。)このアルコールは、一般に、式IIIの化合物に対して、約0.2モル当量〜約10モル当量、好ましくは約1モル当量〜約5モル当量、より好ましくは約1モル当量〜約3モル当量で使用され得る。過剰のアルコールが使用され得る。そのアルコールはまた、溶媒として使用され得る。
工程1からの式IIIの化合物は、適切な溶媒中で、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基で処理されて、式IVの化合物を与える。適切なアンモニウムの供給源の非限定的な例としては、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素アンモニウムが挙げられる。このアンモニウムの供給源は、一般に、式IIIの化合物に対して、約0.5モル当量〜約10モル当量、好ましくは約1モル当量〜約4モル当量、より好ましくは約2.5モル当量〜約3モル当量で使用され得る。カルボン酸活性化剤の供給源の非限定的な例としては、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート、クロロギ酸イソブチルなどが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、ピリジン、およびtert−アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン、N−エチルモルホリンなど)が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレンなど、またはこれらの適切な混合物が挙げられる。好ましくは、その溶媒は、DMFまたは塩化メチレンであり、より好ましくはTHFである。
式IVの化合物のアミド官能性およびエステル官能性が還元され、式Vの化合物が与えられる。還元の方法は、包括還元(global reduction)または2段階還元を含む。包括還元の方法は、塩化トリメチルシリルの存在下での、水素化アルミニウムリチウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の使用を包含し、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムの使用を包含する。
式Vの化合物のアミノ基は、保護基Pを用いて保護され、式VIの化合物を与える。適切な保護基は、上に述べられている。それらの保護基のための試薬は、一般に、式Vの化合物に対して、約0.9モル当量〜約1.8モル当量、好ましくは約0.9モル当量〜約1.3モル当量、より好ましくは約1モル当量〜約1.2モル当量で使用され得る。
工程4からの式VIの化合物は、以下に示すように、2相系で、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムを用いる、TEMPO媒介性酸化により酸化されて、式VII:
R2OHが、次いで式VIIの化合物を含む、工程5からの溶液に添加され、式VIIIの化合物を与える。使用され得るR2OHの量は、式VIIの化合物に対して、約1モル当量〜約10モル当量、好ましくは約1モル当量〜約5モル当量、より好ましくは約1モル当量〜約3モル当量の範囲にわたり得る。R2OHが低分子量アルコールであり、それが溶媒自体として使用される場合は、任意の過剰のR2OHが、使用され得る。式VIIの化合物は、R2OHの添加の後、分子内環化を受け、式VIIIの化合物を与える。この分子内環化は、中性または酸性条件下で実施され得る。注意:アルコールの非存在下では、化合物VIIは、環化して化合物VIII(ここで、R2=H)を与え、次いで水の脱離を伴ってそれ自身と部分的に反応し、様々な量のエーテル、例えば、以下:
工程6からの式VIIIの化合物は、適切な溶媒中で、例えばシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムのような適切なシアン化物で処理することによりシアン化され、式IXの化合物を与える。使用され得るシアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムの量は、式VIIIの化合物に対して、約1モル当量〜約3モル当量、好ましくは約1.1モル当量〜約2当量、より好ましくは約1.2モル当量〜約1.4モル当量の範囲にわたり得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、1,1,1−トリフルオロトルエン、THF、酢酸エチル、ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、メチル tert−ブチルエーテルなど、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、1,1,1−トリフルオロトルエンまたはTHFが挙げられる。好ましい実施形態では、この反応は、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフラート、SnCl4などのような触媒により触媒される。
工程7からの式IXの化合物を含む溶液に、MOR3が添加され、式IX(i)のイミデート化合物が与えられる。MおよびR3は、上に規定されている。使用され得るMOR3の量は、式IXの化合物に対して、約2モル当量〜約8モル当量、好ましくは約3モル当量〜約6当量、より好ましくは約4モル当量〜約5モル当量の範囲にわたる。
工程8(a)からの式IX(i)の化合物は、穏和な水性酸性条件に供され、式Xのエステル化合物を与える。好ましい実施形態では、式IX(i)の化合物は、穏和な水性酸性アルカノール分解(そのアルキルは、R3である)に供される。使用され得る酸の量は、式IX(i)の化合物に対して、約2モル当量〜約8モル当量、好ましくは約3モル当量〜約6モル当量、より好ましくは約4モル当量〜約5モル当量の範囲にわたり得る。
式IXの化合物は、酸性水性R3OHを用いて直接に加水分解され、式Xの化合物を与える。代替的工程8では、R3は、好ましくは(C1〜C4)アルキルを、より好ましくは(C1〜C3)アルキルを、さらにより好ましくは(C1〜C2)アルキルを表す。使用され得るR3OHの量は、式IXの化合物に対して、約2モル当量〜約8モル当量、好ましくは約3モル当量〜約6当量、より好ましくは約4モル当量〜約5モル当量の範囲にわたり得る。
式Xの化合物は、30−180psi、好ましくは50−100psi、より好ましくは70−80psiの水素下で、Pd−Cの存在下にて、適切な溶媒中で脱保護され、式Iの化合物を与える。適切な溶媒の非限定的な例としては、メチルアルコール、エチルアルコールまたは1−ブタノールが挙げられる。酢酸は、触媒として使用され得る。使用される場合、酢酸は、一般に、式Iの化合物に対して、約0.2モル当量〜約10モル当量、好ましくは約1モル当量〜約5モル当量、より好ましくは約1モル当量〜約3モル当量で使用される。Cbz保護基は、好ましくは水素化分解により取り除かれ、Boc保護基は、好ましくはHClにより取り除かれる。工程9における反応は、約5℃〜約40℃、好ましくは約10〜約30℃、より好ましくは約15℃〜約25℃の範囲の温度で、約2時間、あるいはこの反応が完了するまで、実施される。
mp = 融解点
MHz = メガヘルツ
Min = 分
NMR = 核磁気共鳴分光法
mL = ミリリットル
g = グラム
THF = テトラヒドロフラン
DMSO = ジメチルスルホキシド
MTBE = メチル「tert」−ブチルエーテル
h = 時間
IPA = イソプロピルアルコール
TEMPO = 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
TMSCN = シアン化トリメチルシリル
eqまたはequiv = 当量
BF3.Et2O = 三フッ化ホウ素エーテル錯体
EtOAc = 酢酸エチル
NaOMe = ナトリウムメトキシド
MeOH = メタノール
(実施例1:式IIの化合物の調製)
(工程1.[3,3−ジメチル−1,2−シクロプロパンジカルボン酸]の調製)
工程1についての手順は、M.J.Milewskaら、Tetrahedron:Asymmetry((1996)、7、3169−3180))に基づいている。
アセトン(1200mL)の中菊酸エチル(200g)の溶液に、40〜45℃にて過マンガン酸カリウム(KMnO4)(580g)を10等分の固形物として添加した。各々のKMnO4の添加後、生じる発熱を、次のKMnO4の添加前に、沈下させた。KMnO4の添加の完了の際に、この反応混合物をさらに4時間攪拌した。この反応混合物を10℃に冷却後、水(1200mL)を添加した。得られたスラリーを、亜硫酸ナトリウム(600g)および水(600mL)の混合物に移し、400mLの水でリンスした。この反応混合物を、10℃に冷却し、その温度を30℃未満に維持しながら、98%の硫酸(400mL)を添加した。この層を分離し、その水層をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(800mL)で抽出した。この有機溶液を合わせ、下にたまった任意の水を取り除いた。この有機溶液を大気圧下で約700mLに濃縮した。MTBE(800mL)を添加し、その混合物を再び700mLに濃縮した。この熱溶液を約50℃に冷却し、MTBE(800mL)を添加した。このMTBE溶液をさらに10℃に冷却し、温度を25℃未満に維持しながら、25%NaOH溶液(456mL)を添加した。この水層を分離し、次いで50℃に加熱した。2時間後、この混合物を5℃に冷却し、35% HCl溶液(約340mL)でpH2〜3に酸性化した。この水性混合物を、EtOAcで2回(1000mL+500mL)抽出した。このEtOAc層を、トルエンを添加した後で、大気圧下で約600mLまで濃縮した。減圧下で、この溶液をさらに600mLまで濃縮することにより、この生成物の沈殿を誘導した。この懸濁液を5℃に冷却し、濾過して、その濾過ケーキを100mLのトルエンで洗浄した。この湿った生成物を減圧下で乾燥し、100gのカロン酸をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。
工程2についての手順Aは、M.J.Milewskaら、Tetrahedron:Asymmetry,(1996)、7,3169−3180に基いている。
トルエン(35mL)中の工程1の生成物(カロン酸、10g)を含有する溶液に、10分間にわたってトリフルオロ酢酸無水物(17.9mL)を添加した。この混合物を加熱還流し、トリフルオロ酢酸および過剰のトリフルオロ酢酸無水物を同時に蒸留した。温度が100〜110℃に達したときに、さらにトルエン(20mL)を添加し、その反応混合物を加熱還流した。3時間後、この反応混合物を、約30mLに濃縮した。トルエン(70mL)を添加して、その反応混合物を再び約30mLに濃縮した。(内部基準としてp−ニトロメチル安息香酸を使用した1H NMRによりアッセイする)式IIの化合物を含むこの溶液をさらに精製することなく実施例2の第一の工程において使用した。あるいは、式IIの化合物を、分別蒸留のような方法により精製し得る。
(手順A)
トルエン(約30mL)中の式IIの化合物(実施例1、工程2、手順Bにおいて10gのカロン酸より調製)を含有する溶液に、MTBE(110mL)およびキニジン(22.5g)を添加した。この混合物を、約−30℃に冷却した。温度を約−30℃に維持しながらアリルアルコール(6.5mL)を添加した。18時間後、この混合物を0℃に温め、2N HCl(69.5mL)を添加した。この層を分離し、この有機溶液を水(2×50mL)で洗浄し、次いで、ブライン(50mL)で1回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で約20〜30mLに濃縮し、その溶液にMTBE(200mL)を添加した。この混合物を、還流し、MTBE(100mL)中の(R)(+)−α−メチルベンジルアミン(8.2g)を含有する溶液を、添加した。この混合物を、0℃に5時間にわたってゆっくりと冷却した。1時間後、その懸濁液を濾過し、回収した固形物をMTBE(2×30mL)で2回洗浄し、次いで減圧下で3時間、40℃で乾燥し、式IIIの化合物を固形物として得た。
式IIの化合物(10g)に、キニジン(23g)を添加し、次にトルエン(100mL)を添加した。得られたスラリーを、−30℃〜−25℃の間に冷却した。その温度を−30℃〜−25℃の間に維持しながら、アリルアルコール(7.3mL)を添加した。18時間後、この混合物を、20℃に温め、2N HCl(71.4mL)を添加した。この層を分離し、その水層をMTBE(40mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、10%塩化ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄した。この有機溶液を、減圧下で、約25〜30mLに濃縮した。トルエン(100mL)を添加し、次にMTBE(30mL)を添加し、その混合物を65℃に加熱した。(R)(+)−α−メチルベンジルアミン(8.7g)を添加し、その混合物を、3時間にわたってゆっくりと50℃に冷却した。次いで、この混合物を、さらに3時間にわたって20℃に冷却し、さらに1時間後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を、MTBE(2×30mL)で2回洗浄し、次いで、減圧下で60℃にて、約12時間乾燥して式IIIの化合物を固形物として得た。
MTBE(600mL)および2N HCl(470mL)中の式IIIの化合物(100g)を含有する混合物を、20〜25℃で約1時間攪拌した。その2相混合物を、静置させ、その水層を分離した。その有機層を、水(400mL+400mL)で2回洗浄した。この有機溶液を、約200mLに濃縮し、その溶液に800mLのテトラヒドロフラン(THF)を添加した。この溶液を、約200mLに濃縮し、次いで、200mLのTHFリンスとともに重炭酸アンモニウム(69g)に添加した。ピリジン(15mL)および(THF中の75% w/w溶液としての)ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(100g)を添加した。12時間後、この反応混合物を約10℃に冷却し、その温度を25℃未満に維持しながら、水(500mL)を添加した。これに、トルエン(400mL)を添加した。その混合物を、全ての固形物が溶解するまで、攪拌した。その2相混合物を、静置し、下部の水層を取り除いた。その有機層を、まず1N HCl(200mL)で洗浄し、次いで、希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(代表的には80mL)、その結果、その水層のpHは、6.0〜6.5の間であった。この有機溶液を、減圧下で60℃で、約200mLに濃縮し、その際にトルエン(600mL)を添加した。IVの化合物を含有するこの溶液を、約150mLにさらに濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
(手順A:THF中の1M LAH溶液の使用)
約−12℃で、THF中の1M 水素化リチウムアルミニウム(1380g)に、98%硫酸(78g)を、その温度が、−15〜5℃の間に維持されるような速度で添加した。添加の完了後、トルエン中の式IVの化合物(100g)を含む溶液を、その温度を、−5℃〜5℃に維持しながら添加した。約2時間後、さらなる1M LAH溶液(920g)を添加し、その反応混合物を、1時間にわたってゆっくりと還流するまで加熱した。16時間の還流後、その反応混合物を−15℃に冷却し、水(147mL)を、その温度が−15℃〜5℃の間に維持されるように非常にゆっくりと添加した。25%のNaOH溶液(57.6g)を、その温度を−25℃未満に維持しながら添加した。これに水(290mL)を添加し、次に、MTBE(500mL)を添加した。この反応混合物を、少なくとも5時間攪拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過ケーキをMTBE(250mL)で洗浄した。その有機濾液を、約200mLに濃縮した。MTBE(250mL)を添加した。次いで、その希釈溶液を、MTBE(600mL)中の安息香酸混合物(62g)に添加した。2時間後、生成した沈殿物を濾過した。回収した固形物を、MTBE(350mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、式Vの化合物(102g)を固形物として得た:mp:132℃;
THF(692mL、3.0当量)中の2.2M LAH溶液に、無水THF(約400mL)を添加し、得られた溶液を約−15℃に冷却した。この溶液に、濃硫酸(42.3mL、1.5当量)を約1時間にわたって、その温度を5℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、約−15℃に冷却し、トルエンとTHFとの混合物中の式IVの化合物の溶液(100g活性、1.0当量)を、反応温度を0℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。その反応混合物を0℃に暖め、エステル基の還元を生じながら、少なくとも2時間攪拌した。この反応混合物に、2.2M LAH溶液(304mL、1.5当量)を添加し、得られた懸濁液を、ゆっくりと加熱還流した。この混合物を、約16時間にわたって、還流を維持し、その間に、アミド部分が還元された。この混合物を−15℃に冷却し、セライト固形物(100g)を、ゆっくりと添加した。生じたスラリーに、その温度を5℃未満に維持しながら、水(132mL)をゆっくりと添加した。これに、次に25%NaOH溶液(51.8mL)および水(261mL)を添加した。得られたスラリーを、周囲温度に温め、少なくとも5時間攪拌した。その無機塩を濾過し、その濾液を、大気圧下で約200mLの体積に濃縮した。次いで、その濃縮物を、MTBE(250mL)で希釈し、得られた混合物を、約5分間攪拌した。生じた溶液を、その温度を10℃未満に維持しながら、600mLのMTBE中の安息香酸の冷溶液(62g、1.0当量)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを、10℃にて約2時間攪拌し、濾過した。この生成物を、減圧下で少なくとも約4時間、30〜40℃の間で乾燥し、式Vの化合物(102g、80%モル収率)を、結晶性の固形物として得た。
EtOAc(500mL)(4×〜8×)中の工程3からの式Vの化合物(100g)の懸濁液に、水(500mL)中の炭酸カリウム(100g)(0.90〜1.3×)を添加し、次に、クロロ蟻酸ベンジル(74.3g、1.1当量)(0.90〜1.2当量)を添加した。その混合物を、15〜30℃にて、その反応が完了するまで(代表的には、20〜90分間)攪拌し、式VIの化合物を得た。
工程4からの式VIの化合物を含有する溶液から、その水層を、分離し、その有機層を、水(500mL)(4×〜7×)で洗浄し、次いで、−10〜5℃に冷却した。水(300mL)中の重炭酸ナトリウム(20g)および臭化カリウム(2.4g)の溶液を、その有機層に添加し、次に、その温度を10℃未満に維持しながら、EtOAc(約0.03〜0.1×)中のTEMPO(0.6g)の溶液(0.6〜1.0g)を添加した。5%次亜塩素酸ナトリウム(6.56×、656mL、1.2当量)を、−10℃〜5℃の温度を維持しながら、45〜90分間にわたって添加した。次いで、その混合物を、その反応が完了するまで、さらに20〜90分攪拌し、式VIIの化合物を得た。
工程5からの式VIIの化合物を含有する溶液に、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、攪拌し、そしてその有機層および水層を分離した。その有機層を、20〜30℃に温め、水(500mL)(4×〜8×)で洗浄した。その有機層を、真空下で150mLに濃縮した。その減圧を、窒素で破り、そのバッチを、20〜30℃に冷却した。エチルアルコール(500mL)(4×〜8×)を、添加し、そのバッチを、真空下に置き、酢酸(約1当量)の存在下で約5〜15分間加熱還流した(40℃未満)。次いで、そのバッチを、150mLに濃縮した。THF(4×〜8×)を添加し、そのバッチを、減圧下、40℃未満にて加熱還流して、次いで150mLに濃縮した。150mLのTHFを用いた溶媒置換を、繰り返し、そのバッチ溶液を、減圧下で150mLに濃縮した。その水分含量は、0.1%未満であり、EtOH含量は、0.3%未満であった。必要な場合、さらにTHFを添加し、濃縮を、水分含量とEtOH含量の両方が、特定された値未満になるまで繰り返した。その生成物は、式VIIIの化合物であり、これを、さらに生成することなく次の工程において使用した。その生成物のモル収率は、65〜90%であった。
(手順A)
約10℃における1,1,1−トリフルオロトルエン(250.0g、0.96mol、1.0当量)の工程6からの式VIIIの化合物(R2はHである)の溶液に、その温度を25℃未満に維持しながら、シアノトリメチルシリル(TMSCN)(142.9g、1.44mol、1.5当量)を、ゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに約−35℃に冷却後、三フッ化ホウ素エーテル錯体(BF3.Et2O)(68.1g、0.48mol、0.5当量)を、反応温度を−30℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、−35℃で約30分間攪拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温めて、1時間攪拌した。この混合物に、シリカゲル(500g)をゆっくりと添加し、次に、ヘプタン(2L)中の10%酢酸エチル溶液を添加し、得られたスラリーを少なくとも2時間攪拌した。次いで、その固形物を濾過し、その濾液を、真空下で最小容量に濃縮した。その濃縮物に、メチルアルコール(1.5L)を添加し、式IXの化合物を含む得られた溶液を、0℃に冷却した。
工程6からの20gの式VIIIの化合物(R2はエチルである)(1当量)、および40mLのTHFを含む溶液に、約15℃にて、12mL(1.3当量)のTMSCNを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、次に、2.6ml(0.3当量)のBF3.Et2Oを添加した。この温度において0.5時間後、その反応混合物を、約2時間にわたって約20℃まで温め、式XIの化合物を得た。
工程7からの式IXの化合物を含む溶液に対し、40mLのMeOHを添加し、その溶液を、濃縮し、収率90〜96%の式IX(i)の化合物を油状物として得た。その油状物を、120mLのMeOHに再溶解し、−15℃に冷却し、その際に、MeOH中の38mLの30% ナトリウムメトキシド(NaOMe)(3.0当量)を、その温度を、−10〜−15℃の間に維持しながら、添加した。その反応混合物を、さらに、2〜3時間攪拌した。
23.4mL(4当量)の36.5% HClを、工程8(a)からの式IX(i)の化合物に添加し、そのpHを1〜3に下げた。この添加の間、その温度を、−5〜−15℃に維持した。必要な場合、反応媒体のpHが、1〜3の間であるように、さらにHClを添加した。その反応混合物を、−5℃〜−10℃で一晩攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、減圧下、20〜25℃で約90mLにした。その濃縮混合物に、160mLのMTBEおよび80mLの水を添加した。その有機層および無機層を分離し、その有機溶液を、80mLの水で3回洗浄した。その有機溶液を、減圧下で濃縮し、次いで、溶媒をMeOHと交換した。式Xの化合物を含むそのMeOH溶液を、工程9の前に、必要に応じてチャコールで処理し、90〜96%収率の式Xの化合物を、油状物として得た。
塩化アセチル(手順Aより、410mL、5.76mol、6.0当量)を、その温度を25℃未満に維持しながら、工程7からの式IXの化合物を含む溶液にゆっくりと添加した。その反応混合物を、水(35mL、1.92mol、2.0当量)で処理し、得られた混合物を、50℃に温めて、少なくとも10時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で、最小容量に濃縮し、その濃縮物を、MTBE(2L)に溶解した。その溶液を、水(500mL)で洗浄し、分離後に得られた水層を、MTBE(1L)で抽出した。その有機層を、合わせ、濃縮して油状物(HPLCにより、168g活性、58%モル収率)を得た。
(手順A)
メチルアルコール(600mL)中の式Xの化合物(100g活性)および10% Pd−C(50%ウェット)(10g)を含む混合物を、80psiの水素下で維持した。反応を完了した後、その触媒を濾過し、メチルアルコール(160mL)で洗浄した。その濾液を、減圧下で約150mLに濃縮し、その際に、イソプロパノール(IPA)(500mL)を添加した。その混合物を、もう一度減圧下で、約200mLに濃縮した。この濃縮の間、水分含量は、約0.3%であった(水分含量が、0.3%を超える場合、さらにIPAを添加し、その混合物をもう一度濃縮した)。その濃縮物を、0〜10℃の間に冷却し、次いで、その濃縮物に、IPA溶液(約50〜66mL)中の5〜6N HClを添加した。MTBE(1500mL)を、ゆっくりと添加し、生成物の沈殿を完了した。その懸濁液を、5〜15℃で約2時間攪拌した後、その懸濁液を濾過した。回収した固形物を濾過して、IPA(20mL)およびMTBE(200mL)の前もって混合し、前もって冷却した混合物で洗浄した。湿った固形物を、減圧下で乾燥して、式Iの化合物(47.5g;70%)を固形物として得た。
メチルアルコール(112mL)中の式Xの化合物(28g活性)、酢酸(28mL)および10% Pd−C(50%ウェット)(2.8g)を含む混合物を、70psiの水素下で維持した。反応が完了した後、その触媒を、濾過し、IPA(19.6mL)中の5〜6N HClを添加した。その混合物を、減圧下で濃縮した。IPA(150mL)を、添加し、その混合物を、再び濃縮した。これを、さらに一度繰り返し、得られた油状物を、IPA(60mL)に溶解した。10℃に冷却後、MTBE(450mL)を添加した。沈殿した固形物を、濾過し、減圧下で乾燥して、式Iの化合物(12.1g、64.5)を得た。
Claims (33)
- 式I:
(1)キラルな試薬の存在下で、式IIの化合物をR1OHで脱対称化し、式IIIの化合物を得る工程であって:
(2)該式IIIの化合物をアミノ化し、式IV:
(3)該式IVの化合物のアミド官能基およびエステル官能基を還元して、式V:
(4)該式Vの化合物のアミノ基を保護して、式VI:
(5)該式VIの化合物を酸化して、式VII:
(6)該式VIIの化合物にR2OHを付加させて、式VIII:
(7)該式VIIIの化合物をシアノ化して式IX:
(8)MOR3またはR3OHを用いて、式IXの化合物を、式X:
(9)該式Xの化合物を脱保護して式I:
- R1が、メチル、エチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、アリル、3−メチル−2−ブテニルおよびシンナミルからなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- R1が、アリルである、請求項1に記載のプロセス。
- Pが、Cbz−Cl、2−クロロ−Cbz−Cl、2,4−ジクロロ−Cbz−Cl、および4−ブロモ−Cbz−ClCbz−Clからなる群より選択される試薬からのCbz保護基を表す、請求項1に記載のプロセス。
- R2が、(C1〜C6)アルキルを表す、請求項1に記載のプロセス。
- R3が、(C1〜C6)アルキルを表す、請求項1に記載のプロセス。
- 前記キラルな試薬が、シンコナアルカロイド、酵素、およびジイソプロポキシチタニウムTADDOL−エートからなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記シンコナアルカロイドが、キニジン、修飾キニジン、シンコニン、エピシンコニジン、およびエピキニンからなる群より選択される、請求項7に記載のプロセス。
- 前記シンコナアルカロイドがキニジンである、請求項8に記載のプロセス。
- 第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミンを添加することにより、前記式IIIの化合物の塩を作製する工程をさらに包含する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第1級アミンが、R(+)−α−メチルベンジルアミンである、請求項10に記載のプロセス。
- 工程2が、アンモニウムの供給源、カルボン酸活性化の供給源、および塩基を前記反応物に添加する工程を包含する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アンモニウムの供給源が、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、およびリン酸アンモニウムからなる群より選択される、請求項12に記載のプロセス。
- 前記カルボン酸活性化の供給源が、ジ−t−ブチル−ジカーボネートおよびクロロギ酸イソブチルからなる群より選択される、請求項12に記載のプロセス。
- 前記塩基が、ピリジンである、請求項12に記載のプロセス。
- 工程3の前記還元が、第1の段階および第2の段階を包含し、該第1の段階が、前記式Vの化合物の前記エステルを、トリメチリルシリルの存在下で、アラン、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いて還元する工程を包含し、そして該第2の段階が、前記式Vの化合物の前記アミドを、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムからなる群より選択される還元剤を用いてアミンに還元する工程を包含する、請求項1に記載のプロセス。
- 工程3の前記式Vの化合物が、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、および4−クロロ安息香酸塩からなる群より選択される塩として単離される、請求項1に記載のプロセス。
- 工程5の前記式VIの化合物の酸化が、TEMPO媒介性酸化を用いて実施される、請求項1に記載のプロセス。
- 工程6が、無機酸、有機酸、およびルイス酸からなる群より選択される酸を添加する工程をさらに包含する、請求項1に記載のプロセス。
- 工程7における前記式VIIIの化合物が、シアノトリメチルシリルまたはシアン化カリウムで処理される、請求項1に記載のプロセス。
- 工程7が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルエステル、およびSnCl4からなる群より選択される触媒を添加する工程をさらに包含する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式Xの化合物が、適切な溶媒中で、30〜180psiの水素下、Pd−Cの存在下で脱保護され、式Iの化合物を与える、請求項1に記載のプロセス。
- 工程9における前記式Iの化合物が、HCl塩、p−トルエンスルホン酸塩、4−クロロベンゼンスルホン酸塩、および臭化水素酸塩から群より選択される塩として単離される、請求項1のプロセス。
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