CN103562182A - 酯化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明可通过包含下述工序A～工序G的酯化合物（1）或其盐的制造方法制造作为医药、农药等的制造中间体有用的酯化合物（1）或其盐。〔工序A〕使醛化合物（2）与硝基甲烷反应的工序；〔工序B〕使所得的硝基醛化合物（3）与醇反应的工序；〔工序C〕对所得的硝基缩醛化合物（4）进行还原的工序；〔工序D〕对所得的氨基缩醛化合物（5）的氨基进行保护的工序；〔工序E〕对所得的保护的氨基缩醛化合物（6））进行酸处理、碱处理，使得到的产物与氰化剂反应的工序；〔工序F〕对所得的腈化合物（7）进行水解处理的工序；〔工序G〕将所得的保护的氨基酸化合物（8）的R5基置换为氢原子并对羧基进行保护的工序。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药、农药等的制造中间体有用的酯化合物的制造方法。
背景技术
式（1）所表示的酯化合物作为医药、农药等的制造中间体、例如作为丙型肝炎治疗药特拉匹韦（Telaprevir）的制造中间体而为人所知，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R3表示羧基保护基，n表示1或2。〕
作为式（1）所示的化合物的制造方法，例如在WO2007/022459和WO2010/126881中记载了由3－氮杂双环〔3.3.0〕壬烷盐酸盐制得式（1a）所示的化合物的方法，
本发明提供制造式（1）所示的酯化合物的新方法等。
发明内容
本发明如下。
〔1〕包含以下工序A～工序G的上述式（1）所示的酯化合物（酯化合物（1））或其盐的制造方法：
〔工序A〕在吡咯烷化合物的存在下使式（2）所示的醛化合物（醛化合物（2））与硝基甲烷反应、得到下述式（3）所示的硝基醛化合物的工序；
〔式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔工序B〕使式（3）所示的硝基醛化合物（硝基醛化合物（3））与醇反应、得到下述式（4）所表示的硝基缩醛化合物的工序；
〔式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔工序C〕对式（4）所示的硝基缩醛化合物（硝基缩醛化合物（4））进行还原、得到下述式（5）所示的氨基缩醛化合物或其盐的工序；
〔式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义。R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基。〕
〔工序D〕对式（5）所示的氨基缩醛化合物（氨基缩醛化合物（5））或其盐的氨基进行保护、得到下述式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐的工序；
〔式中，R1、R2、R4和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔工序E〕使对式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物（保护的氨基缩醛化合物（6））或其盐进行酸处理、接着进行碱处理而得到的产物与氰化剂反应、得到下述式（7）所示的腈化合物或其盐的工序；
〔式中，R1、R2、R4和n分别具有与上述相同的含义。
R5表示氨基保护基。〕
〔工序F〕对式（7）所示的腈化合物或其盐进行水解处理、得到下述式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐的工序；
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔工序G〕将式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐中所含的R5所示的基团置换为氢原子并对羧基进行保护的工序。
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔2〕〔1〕所述的制造方法，其中，工序A是还在水的存在下使式（2）所示的醛化合物与硝基甲烷反应的工序。
〔3〕〔1〕或〔2〕所述的制造方法，其中，工序A是还在羧酸的存在下使式（2）所示的醛化合物与硝基甲烷反应的工序。
〔4〕〔1〕～〔3〕中任一项所述的制造方法，其中，工序A中的吡咯烷化合物为式（9）所示的化合物（催化剂（9）），
〔式中，Ar表示可具有取代基的芳基，Z1表示烷基或三烷基甲硅烷基（该三烷基甲硅烷基中的烷基可分别相同或不同）。〕
〔5〕〔4〕所述的制造方法，其中，Ar为苯基，Z1为三甲基甲硅烷基。
〔6〕〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，式（2）所示的醛化合物为1－甲酰基环戊烯。
〔7〕式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物的制造方法，其包含对式（6X）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐进行酸处理、生成式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物的工序和对所得的式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物进行碱处理的工序，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基。R5表示氨基保护基。n表示1或2。〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔8〕〔7〕所述的制造方法，其中，碱为1,8－二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳－7－烯或金属醇盐。
〔9〕式（4）所示的硝基缩醛化合物，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，n表示1或2。〕
〔10〕式（5）所示的氨基缩醛化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，n表示1或2。〕
〔11〕式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。〕
〔12〕式（7）所示的腈化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。〕
〔13〕式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基。R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。〕
〔14〕式（6a）所示的保护的氨基醛化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基。R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基。n表示1或2。〕
〔15〕式（6b）所示的保护的氨基醇化合物或其盐，
〔式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基。R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基的。n表示1或2。〕
具体实施方式
在本发明中，作为“烷基”，例如可以是直链或支链的C1～C10烷基，具体地，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基等，尤其优选为甲基、乙基等。
作为“烷氧基”，例如可以是直链或支链的C1～C10烷氧基，具体地，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，尤其优选为甲氧基、乙氧基等。
作为“链烯基”，例如可以是直链或支链的C3～C10链烯基，具体地，可以是烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。优选为烯丙基、2－丁烯基等。
作为“链烯氧基”，例如可以是直链或支链的C3～C10链烯氧基，具体地，可以是烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、庚烯氧基、辛烯氧基、壬烯氧基、癸烯氧基等。优选为烯丙氧基、2－丁烯氧基等。
作为“环烷基”，例如可以是C4～C10环烷基，具体地，可以是环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
作为“环烷氧基”，例如可以是C4～C10环烷氧基，具体地，可以是环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环壬氧基、环癸氧基等。
作为“芳基”，例如可以是C6～C10芳基，具体地，可以是苯基、萘基等，优选为苯基。
作为“杂芳基”，例如可以是含有独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基。具体地，可以是噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基等。
作为“卤素”，可以是氟、氯、溴、碘，优选为氟和氯。
作为R5中的“氨基保护基”，可以是有机化学领域中公知的氨基保护基，例如可以是〝Protective Groups in Organic Synthesis〞,T.W.Green和P.G.M Wuts著（Wiley-Interscience刊，第4版，2006年）中记载的氨基保护基。作为该保护基，优选为能在与R3的羧基保护基不同的条件下脱保护的保护基，更优选为尿烷系保护基、酰胺系保护基。尤其优选为叔丁氧基羰基、苄氧羰基、芳氧羰基、乙酰基、苄基等。此外，在R1和R2中，“可具有取代基的氨基”中的取代基优选为保护基，其具体例子也与此处所示的例子相同。
作为R3中的“羧基保护基”，可以是有机化学领域中公知的羧基保护基，例如可以是〝Protective Groups in Organic Synthesis〞,T.W.Green和P.G.M Wuts著（Wiley-Interscience刊，第4版，2006年）中具体列举的羧基保护基。作为该保护基，优选为能在与R5的氨基保护基不同的条件下脱保护的酯系保护基，更优选为可具有取代基的烷基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的环烷基等，进一步优选为可具有取代基的直链或支链的C1～C10烷基、可具有取代基的直链或支链的C3～C10链烯基、可具有取代基的C4～C10环烷基，尤其优选为甲基、乙基等。
作为在烷基、烷氧基、链烯基、链烯氧基、环烷基、环烷氧基、芳基和杂芳基中进行取代的“取代基”，例如可以是烷基、羟基、卤素、硝基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基，杂芳基。作为氨基的“取代基”，除了上述优选的保护基之外，例如可以是烷基、卤代烷基、芳基、环烷氧基。具有多个取代基时，取代基可分别相同或不同。
根据本发明，可通过包含工序A～工序G的方法制造酯化合物（1）或其盐。
〔工序A〕
〔式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序A中，通过在吡咯烷化合物的存在下使醛化合物（2）与硝基甲烷反应而制得硝基醛化合物（3）。
醛化合物（2）为市售化合物或可由市售的化合物容易地调制。
相对于醛化合物（2）1摩尔，硝基甲烷的使用量通常为1～20摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。
吡咯烷化合物为具有吡咯烷环的环状胺化合物，是能在醛化合物（2）与硝基甲烷的反应中起催化剂作用的化合物。优选为式（9）所示的化合物，
〔式中，Ar表示可具有取代基的芳基。Z1表示烷基或三烷基甲硅烷基（该三烷基甲硅烷基中的烷基可分别相同或不同）。〕
Ar的芳基优选为苯基，作为芳基的取代基，例如可以是烷基、卤素、卤代烷基、硝基等，优选为甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基等。作为优选的Ar，可以是无取代的苯基。此外，Z1优选为甲基、乙基、三甲基甲硅烷基，更优选为三甲基甲硅烷基。催化剂（9）具有不对称碳，通过该不对称碳，催化剂（9）能以光学活性物质或消旋体存在。使用属于光学活性物质的催化剂（9）时，能以极高的选择性在硝基醛化合物（3）的β位上进行不对称衍生。催化剂（9）可以大量使用，但通常使用催化量。例如，相对于醛化合物（2）1摩尔，催化剂的用量为0.1％摩尔～50％摩尔，优选为0.5％摩尔～30％摩尔，更优选为1％摩尔～5％摩尔。
作为反应溶剂，例如可以是醇、醚、亚砜、酰胺、卤代烃、水或它们的混合物。作为醇，可以是甲醇、乙醇、丙醇、2－丙醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、新戊醇、仲戊醇、己醇、乙二醇等。作为醚，可以是四氢呋喃（THF）、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、聚乙二醇等。作为亚砜，可以是二甲基亚砜等。作为酰胺，可以是N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺等。作为卤代烃，可以是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。作为反应溶剂，优选醇，更优选C1～C6醇，进一步优选甲醇和2－丙醇，尤其优选甲醇。相对于醛化合物（2）1摩尔，反应溶剂的量例如优选为0.5mL～50mL，更优选为1mL～10mL，进一步优选为2mL～5mL。
此外，在工序A中，还优选添加水。通过添加水能提高反应速度。在工序A中，若减少吡咯烷化合物的使用量，则有反应速度变慢的倾向，但通过添加水，能提高该慢下来的反应速度。即，通过添加水，还能削减吡咯烷化合物的使用量。相对于醛化合物（2）1摩尔，添加的水量例如优选为0.01摩尔～20摩尔，更优选为0.1摩尔～5摩尔，进一步优选为1摩尔～3摩尔。
此外，在工序A的反应中，还优选添加羧酸。作为羧酸，可以是乙酸、丙酸等链烷酸、可具有取代基的苯甲酸等，优选乙酸和苯甲酸，更优选乙酸。相对于吡咯烷化合物1摩尔，羧酸的使用量例如为0.05摩尔～1摩尔，优选为0.1摩尔～0.5摩尔，更优选为0.1摩尔～0.3摩尔。另外，羧酸的使用量多时，会出现醛化合物（2）与作为反应溶剂的醇反应而产生二烷基缩醛副产物的情况。还优选边确认这种副产物的产生边调整羧酸的使用量。
反应温度例如为－40℃～50℃，优选为－20℃～40℃，更优选为0℃～30℃。由于低温能抑制副反应，因而优选在低温下反应。反应时间可在确认反应进程和副产物量后适当选择，例如可在30分钟～50小时、优选在1小时～25小时之间进行选择。反应结束后，可根据常法进行后处理，分离出硝基醛。
对向反应容器内的装料方法和顺序无特殊限制，但优选为以下方法：向溶剂中加入吡咯烷化合物、硝基甲烷，并根据需要加入水和羧酸，向该混合物中滴加醛化合物（2）。
工序A中使用的醛化合物（2）例如可通过以下方法制造：在溶剂中，在溴化物和N－氧基化合物的存在下，使与所希望的n相应的α,ω－烷二醇（例如，1,6－己二醇）和氧化剂接触。作为此时的溶剂，可以使用非质子性溶剂，其中，优选为卤代烃，更优选为二氯甲烷、氯仿。相对于α,ω－烷二醇1kg，溶剂的使用量通常为5～50L，优选为10～30L。
作为溴化物，可以使用溴化钠等金属溴化物、溴化四丁基铵等溴化季铵盐等。其中，优选溴化钾。相对于α,ω－烷二醇1摩尔，溴化物的使用量通常为0.05～1摩尔，优选为0.1～0.5摩尔。
作为N－氧基化合物，优选为2,2,6,6－四甲基哌啶氧化物（TEMPO）。相对于α,ω－烷二醇1摩尔，N－氧基化合物的使用量通常为0.003～0.1摩尔，优选为0.005～0.03摩尔。
作为氧化剂，优选为次氯酸钠，该次氯酸钠优选以水溶液的形式使用。相对于α,ω－烷二醇1摩尔，氧化剂的使用量通常为2～4摩尔，优选为2～3摩尔。
此外，优选在α,ω－烷二醇与氧化剂的反应系中添加pH调节剂。作为pH调节剂，可以是磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸氢钾等，其中，优选碳酸氢钠。相对于α,ω－烷二醇1摩尔，pH调节剂的使用量通常为0.5～3摩尔，优选为1～2摩尔。
α,ω－烷二醇与氧化剂的反应的反应温度通常在－20～40℃的范围内，优选在0～20℃的范围内。反应时间通常在0.1～5小时的范围内，优选在0.5～2小时的范围内。
〔工序B〕
〔式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义。R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基。〕
在工序B中，通过使硝基醛化合物（3）与醇反应而制得硝基缩醛化合物（4）。硝基醛化合物（3）通过醇被缩醛化，但该缩醛化可通过常法实施，例如，在酸性条件下使硝基醛化合物（3）与醇反应即可。
作为醇，可使用通常用于醛保护的任何醇，例如可以是甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、2,2－二甲基丙二醇，优选为乙二醇。相对于硝基醛化合物（3）1摩尔，醇的使用量通常为1摩尔～30摩尔，优选为1.1摩尔～10摩尔，更优选为1.2摩尔～5摩尔。
在酸性条件下进行缩醛化时，作为所使用的酸，可以是磺酸（甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等）、无机酸（硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸等），优选为磺酸。相对于硝基醛化合物（3）1摩尔，酸的使用量通常为0.01％摩尔～10％摩尔，优选为0.1％摩尔～5％摩尔，更优选为1％摩尔～3％摩尔。
要使反应结束，优选从反应系中除去水，为此，优选使用与水共沸且与水不混合的溶剂（例如甲苯、苯）、用迪安－斯达克管等除去水或者添加脱水剂，作为该脱水剂，尤其优选三烷氧基甲烷。使用脱水剂时，相对于硝基醛化合物（3）1摩尔，脱水剂的使用量通常为0.5～5摩尔，优选为1～3摩尔。
反应温度例如为0℃～130℃，优选为20℃～120℃。反应时间可在确认反应进程和副产物的量后适当选择，例如为30分钟～40小时，更优选为1小时～20小时。反应结束后，按常法进行后处理。
〔工序C〕
〔式中，R1、R2、R4和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序C中，通过对硝基缩醛化合物（4）进行还原而制得氨基缩醛化合物（5）或其盐。
在还原中，可以使用能用于硝基还原、不会使缩醛脱离的还原剂。例如，可通过氢化进行还原。这种情况下，可通过在催化剂（Pd/碳、氢氧化钯、铂等）存在下、在氢气氛下、并在0℃～50℃下进行搅拌而实施。
此外，也可按常法使氨基缩醛化合物（5）形成为盐。作为盐，例如可以是无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等）和有机酸盐（乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）。
〔工序D〕
〔式中，R1、R2、R4、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序D中，通过对氨基缩醛化合物（5）或其盐的氨基进行保护而制得保护的缩醛化合物（6）或其盐。
作为氨基保护基，如前述那样，可以是〝Protective Groups in Organic Synthesis〞,T.W.Green和P.G.M Wuts著（Wiley-Interscience刊，第4版，2006年）中具体列举的保护基等，该保护基的导入方法可通过该书中记载的方法等、常法进行实施。使用尿烷系保护基、酰胺系保护基等时，例如可通过在碱存在下、用该保护基所对应的氯化物进行反应的方法、在使保护基与适当的醛化合物反应、形成希夫碱后、对该希夫碱进行还原（氢化）的方法进行实施。
此外，也可按常法使保护的缩醛化合物（6）形成为盐。作为盐，例如可以是无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等）和有机酸盐（乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）。
〔工序E〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序E中，通过对保护的缩醛化合物（6）或其盐进行酸处理，接着进行碱处理，再与氰化剂反应而制得腈化合物（7）或其盐。保护的缩醛化合物（6）的R5优选为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基。
在工序E中，通常，通式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐首先通过酸处理而衍生为式（6a）所示的保护的氨基醛化合物。式（6a）所示的保护的氨基醛化合物通过碱处理而衍生为式（6b）所示的保护的氨基醇化合物，
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
通过使式（6b）所示的保护的氨基醇化合物与氰化剂反应而制得腈化合物（7）或其盐。
作为式（6a）所示的保护的氨基醛化合物，若使用式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物，则能制得式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物。
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
在该反应中，式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物的羰基的α位发生异构化。产生该异构化并对式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物进行处理的碱尤其优选为1,8－二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳－7－烯或金属醇盐。
在由式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物制造式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物时，需要式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物的甲醛基的α位进行立体翻转，但若使用1,8－二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳－7－烯或金属醇盐作为碱，则立体翻转（异构化）和环化高效进行，能抑制杂质产生，并以高收率得到式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物。此外，在使用R5为苄基等芳基甲基的保护的氨基醛化合物的情况下，作为碱，优选使用金属醇盐，更优选使用甲醇钠。
此外，若使氰化剂与式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物反应，则作为式（7）所示的腈化合物，可制得式（7X）所示的化合物，
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
由该式（7X）所示的化合物，作为式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐，可制得式（8X）所示的化合物或其盐，
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐首先经过酸处理，按常法使用用于缩醛的脱保护的酸即可。酸的具体例子为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
作为通过脱保护所得的醛的碱处理中所用的碱，例如可以是氢氧化碱金属（氢氧化钠、氢氧化钾等）、碳酸碱金属（碳酸钠、碳酸钾等）、氢化碱金属（氰化钠等）、胺（1,8－二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳－7－烯）（DBU）、1,5－二氮杂双环〔4.3.0〕壬－5－烯（DBN）等）。相对于保护的缩醛化合物（6）或其盐1摩尔，碱的使用量通常为0.1摩尔～20摩尔，优选为0.5摩尔～10摩尔，更优选为1摩尔～5摩尔。反应溶剂例如可以使用与在工序A中所用的溶剂相同的溶剂，具体地，可以是醇、醚、亚砜、酰胺、卤代烃、水或它们的混合物等。反应温度通常为－20℃～60℃，优选为0℃～40℃。反应时间可在确认反应进程和副产物的量后适当选择，但通常为30分钟～40小时，优选为1小时～20小时。反应结束后，按常法进行后处理。另外，在本反应中，可根据需要使醛的α位碳的立体构型翻转。
接着，将产物的羟基转换成氰基。作为氰化剂，通常使用将羟基转换成氰基所用的氰化剂，例如可以使用TMSCN（三甲基氰硅烷）。
此外，也可按常法使腈化合物（7）形成为盐。作为盐，例如可以是无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等）和有机酸盐（乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）。
〔工序F〕
〔式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序F中，通过对腈化合物（7）或其盐进行水解处理而制得保护的氨基酸化合物（8）或其盐。
腈化合物（7）的水解处理可按常法实施，例如可通过对腈化合物（7）进行酸处理而实施。作为所用的酸，例如可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。作为酸处理时的溶剂，例如可以是上述的醇、醚、亚砜、酰胺、水或它们的混合物。
此外，也可按常法使保护的氨基酸化合物（8）形成为盐。作为盐，例如可以是无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等）和有机酸盐（乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）。
〔工序G〕
〔式中，R1、R2、R3、R5和n分别具有与上述相同的含义。〕
在工序G中，通过将R5所表示的基团置换为氢原子并对羧基进行保护而制得酯化合物（1）或其盐。
工序G包含将R5所表示的基团置换为氢原子的操作（脱保护操作）和保护羧基的操作（保护操作）。对工序G中的2个操作的顺序无特殊限制，可在将R5所表示的基团置换为氢原子后保护羧基，也可在保护羧基后将R5所表示的基团置换为氢原子。但是，在R5为尿烷系保护基或酰基的情况下，在工序F中对腈化合物（7）进行酸处理时，有时会出现在腈水解的同时，R5保护基也脱离（R5所示的基团被置换为氢原子）的情况。这种情况下，可通过对按以下方法得到的氨基酸化合物（8a）的羧基进行保护而制得酯化合物（1）或其盐：通过腈化合物（7）的酸处理，发生腈的水解和R5保护基的脱离，从而得到氨基酸化合物（8a）。
在工序G中，先进行脱保护操作时，生成氨基酸化合物（8a）或其盐。对于生成的氨基酸化合物（8a）或其盐的羧基，可按常法用酯系保护剂进行保护。例如可参考〝Protective Groups in Organic Synthesis〞,T.W.Green和P.G.M Wuts著（Wiley-Interscience刊，第4版，2006年）选择并导入保护基。
上述用酯系保护剂进行保护的常法在先对保护的氨基酸化合物（8）或其盐进行保护操作的情况下也能采用。被酯系保护基保护的带保护基的氨基酸化合物（8b）或其盐通过脱保护操作使R5保护基脱离（将R5所示的基团置换为氢原子），从而制得酯化合物（1）或其盐。
这里，列举用叔丁基对保护的氨基酸化合物（8）或其盐的羧基进行保护的优选的保护操作例。可通过使保护的氨基酸化合物（8）或其盐在叔胺、优选为N，N－二甲基氨基吡啶的存在下与二碳酸二叔丁酯接触而对羧基进行叔丁基保护。相对于保护的氨基酸化合物（8）或其盐1摩尔，叔胺的使用量通常为0.01～0.5摩尔，优选为0.02～0.1摩尔，相对于保护的氨基酸化合物（8）或其盐1摩尔，二碳酸二叔丁酯的使用量通常为1～10摩尔，优选在1.5～3摩尔的范围内。该反应既可在溶剂的存在下进行，也可在不存在溶剂的情况下进行，但优选在溶剂的存在下进行。作为该溶剂，可以使用叔丁基甲基醚等，相对于保护的氨基酸（8）或其盐1kg，溶剂的使用量通常为3～50L，优选为5～20L。此外，在该反应中，为了提高收率和反应速度，优选掺入叔丁醇。相对于保护的氨基酸（8）1摩尔，叔丁醇的使用量通常为1～10摩尔，优选为1.5摩尔～5摩尔。
该反应的反应温度通常为0～80℃，优选为20～50℃，反应时间通常为2～48小时，优选为8～32小时。
此外，根据需要，也可按常法使酯化合物（1）形成为盐。作为盐，例如可以是无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等）和有机酸盐（乙酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）等，优选为盐酸盐。
在上述工序A～工序F的各阶段，根据需要可对产物进行精制。作为精制的方法，可按常法实施，例如可以采用重结晶、提取操作、柱色谱等。
实施例
下面，通过实施例对本发明进行更具体的说明。
制造例1（醛化合物（2）的合成）
向氯仿1.5L中加入1,6－己二醇100.0g（0.846摩尔）、溴化钾40.3g（0.338摩尔）、碳酸氢钠106.6g（1.269摩尔）和TEMPO0.46g（0.0030摩尔），搅拌。使该混合物冷却至10℃以下，在将温度保持在2～9℃的情况下，将11.8％次氯酸钠水溶液1227.5g用3小时40分钟滴加后，在5℃左右搅拌1小时。向该溶液中添加硫代硫酸钠五水合物21.0g（0.0846摩尔），再搅拌15分钟后，滤去析出的固体。分离出滤去了固体的二层溶液的有机层，向剩下的水层中添加氯仿500mL，在室温下搅拌20分钟后，分离有机层。合并2个有机层，向该有机层（2898.3g）中添加乙酸0.72g（0.0118摩尔）和哌啶1.01g（0.0118摩尔）。将该溶液加热到40～45℃，搅拌12小时。冷却至室温附近后，添加20％食盐水226g，在20～30℃下搅拌10分钟后，分离出有机层（2890.6g）。减压浓缩该有机层，对所得的残渣（229.9g）进行真空蒸馏（减压度：8～14Torr、温水浴温度40～70℃）由此得到1－环戊烯－1－甲醛44.7g。
实施例1（工序A）
向硝基甲烷9.5g（156.0mmol）、（S）－2－（二苯基三甲基硅烷氧基甲基）脯氨酸（吡咯烷化合物）1.7g（5.2mmol）和苯甲酸0.13g（1.04mmol）的2－丙醇（104mL）溶液中用5小时添加1－甲酰基环戊烯（a）（醛化合物（2））4.0g（41.6mmol）。在同一温度下搅拌反应混合物。通过气相色谱确认反应结束，减压下馏去溶剂，用硅胶色谱（乙酸乙酯：甲苯＝1：80）精制残渣，得到淡黄色油状的化合物（b）（硝基醛化合物（3））7.3g（收率88.9％）。
〔GC分析条件〕
毛细管柱：Agilent J＆W DB-WAX30mm×0.53mm，1.00μm
载气：氦；流速20mL/分钟；全量注入/注入量1μL
柱温：70℃（5分钟）→10℃/分→200℃（12分钟）
气化室温度：250℃；检测器（FID）温度：250℃
保留时间
1－甲酰基环戊烯（a）：6.1分钟
化合物（b）：17.4分钟
1H-NMR（CDCl3）δ：9.67（1H，d，J=1.7Hz），4.47－4.37（2H，m），3.06－2.97（1H，m），2.67－2.61（1H，m），2.05－1.90（3H，m），1.83－1.73（1H，m），1.71－1.60（1H，m）,1.51－1.41（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：201.2，78.5，54.6,，37.8，30.2，26.6，24.3
实施例2（工序A）
向硝基甲烷1.9g（31.2mmol，3.0摩尔倍率）、（S）－2－（二苯基三甲基硅烷氧基甲基）脯氨酸0.068g（0.21mmol，0.02摩尔倍率）和乙酸0.003g（0.05mmol，0.005摩尔倍率）的2－丙醇（3.0mL）溶液中用5分钟左右滴加1－甲酰基环戊烯（a）1.0g（10.4mmol）。反应24小时，在实施例1的GC分析条件下进行了分析，残留原料为63.7％。
〔残留原料计算式〕
残留原料％＝〔1－甲酰基环戊烯（a）的GC面积〕/（〔1－甲酰基环戊烯（a）的GC面积〕＋〔化合物（b）的GC面积〕）×100
实施例3（工序A）
向硝基甲烷0.63g（10.4mmol，2.0摩尔倍率）、（S）－2－（二苯基三甲基硅烷氧基甲基）脯氨酸（吡咯烷化合物）0.034g（0.10mmol，0.02摩尔倍率）和乙酸0.0016（0.03mmol，0.005摩尔倍率）的2－丙醇（1.5mL）溶液中添加水9.4μL（0.52mmol，0.1摩尔倍率），用5分钟左右滴加1－甲酰基环戊烯（a）0.5g（5.2mmol）。反应25小时，在实施例1的GC分析条件下进行了分析，残留原料为15.8％。在实施例1的GC分析条件下进行了GC收率定量，化合物（b）的收率为74.8％。
实施例4～8（工序A）
除了将2－丙醇和水的量按下述表1所示进行变更以外，在与实施例3相同的条件下进行了反应。
表1
| 异丙醇 | 水（摩尔倍率） | |
| 实施例4 | 1.5mL | 94μL（1.0摩尔倍率） |
| 实施例5 | 1.5mL | 0.19mL（2.0摩尔倍率） |
| 实施例6 | 1.2mL | 0.3mL（3.2摩尔倍率） |
| 实施例7 | 1.0mL | 0.5mL（5.3摩尔倍率） |
| 实施例8 | 0.75mL | 0.75mL（8.0摩尔倍率） |
将反应第20～25小时的残留原料值和收率定量时的残留原料值、化合物（b）的GC定量收率示于下表2。
表2
实施例9～12（工序A）
除了将实施例3中使用的2－丙醇变为甲醇，并按下述表3所示使用甲醇和水以外，在与实施例3相同的条件下进行反应。
表3
| 甲醇 | 水（摩尔倍率） | |
| 实施例9 | 1.4mL | 0.10mL（1.1摩尔倍率） |
| 实施例10 | 1.35mL | 0.15mL（1.6摩尔倍率） |
| 实施例11 | 1.20mL | 0.30mL（3.2摩尔倍率） |
| 实施例12 | 1.00mL | 0.50mL（5.3摩尔倍率） |
将反应第18～22小时的残留原料值和收率定量时的残留原料值、化合物（b）的GC定量收率示于下表4。
表4
实施例13（工序A）
向硝基甲烷3.05g（49.9mmol，1.2摩尔倍率）、（S）－2－（二苯基三甲基硅烷氧基甲基）脯氨酸（吡咯烷化合物）0.27g（0.83mmol，0.02摩尔倍率）和乙酸0.013g（0.21mmol，0.005摩尔倍率）的甲醇（8.8g）溶液中添加水1.2g（66.6mol，1.6摩尔倍率），用2.5小时滴加1－甲酰基环戊烯（a）4.0g（41.6mmol）。反应6小时，在实施例1的GC分析条件下进行了分析，残留原料为0.8％。之后，静置14小时后，在实施例1的GC分析条件下进行了GC收率定量，化合物（b）的收率为84.4％。
此外，在下述GC光学分析条件下分析了化合物（b），未观测到化合物（b）的对映异构体。
〔GC光学分析条件〕
毛细管柱：Astec CHIRALDEXβ-DM30m×0.25mm，0.12μm
载气：氦；流速1.13mL/分
分流比50：1/注入量1μL
柱温：100℃（0分钟）→3℃/分→200℃（10分钟）
气化室温度：200℃；检测器（FID）温度：250℃
保留时间：
化合物（b）：16.8分钟
化合物（b）的对映异构体：17.1分钟
实施例14（工序A）
向硝基甲烷4.57g（74.9mmol，1.2摩尔倍率）、（S）－2－（二苯基三甲基硅烷氧基甲基）脯氨酸（吡咯烷化合物）0.31g（0.94mmol，0.015摩尔倍率）和乙酸0.011g（0.19mmol，0.003摩尔倍率）的甲醇（12.9g）溶液中添加水1.8g（99.9mol，1.6摩尔倍率），用4小时滴加1－甲酰基环戊烯（a）6.0g（62.4mmol）。反应3小时，在实施例1的GC分析条件下进行了分析，残留原料为14.8％。之后，静置14小时后，在实施例1的GC分析条件下进行了GC收率定量，残留原料为1.0％，化合物（b）的收率为84.4％。
此外，在实验项13记载的GC光学分析条件下分析了化合物（b），光学纯度为99.9％e.e.。
实施例15（工序B）
对于化合物（b）13.0g（82.7mmol）、乙二醇6.0g（95.2mmol）和对甲苯磺酸0.267g的甲苯（315mL）溶液，边用迪安－斯达克管除去生成的水边回流2小时。在实施例1记载的GC分析条件下进行了分析，在确认起始物质被完全消耗后，冷却混合物，减压下馏去溶剂。对残渣用柱色谱（乙酸乙酯：甲苯＝1：80）精制，得到无色油状的硝基缩醛（c）（硝基缩醛化合物（4））15.3g（收率92％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.78（1H，d，J＝4.9Hz），4.70（1H，dd，J＝12.2，4.9Hz），4.25（1H，dd，12.2，9.8Hz）,4.00－3.92（2H，m），3.91－3.82（2H，m），2.66－2.60（1H，m）1.98－1.81（3H，m），1.71－1.58（3H，m），1.47－1.38（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：106.3，80.0，65.1，64.9，45.9，39.2，32.0，27.9，24.4
实施例16（工序B）
将化合物（b）7.0g（44.5mmol）溶解在含有原甲酸三甲酯9.4g（89mmol）和对甲苯磺酸0.164g的甲醇（89mL）中，将该溶液在25℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入甲醇钠/甲醇进行中和，减压下从中和后的反应混合物中馏去甲醇。将残渣溶解到甲基叔丁基醚（45mL）中，用水（35mL）对所得的醚溶液进行3次分液清洗。用硫酸镁干燥水洗后的醚层后，减压下馏去溶剂。对残渣用柱色谱（乙酸乙酯：甲苯＝1：80）精制，得到无色油状的硝基缩醛（c1）（硝基缩醛化合物（4））7.2g（收率80％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.67（1H，dd，J＝12.2，5.4Hz），4.25－4.19（2H，m）3.38（3H，s），33.32（3H，s），2.56－2.47（1H，m），2.00－1.86（2H，m）1.84－1.75（1H，m）1.67－1.60（2H，m），1.58－1.48（1H，m），1.46－1.37（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：107.7，79.9，55.3，52.4，45.1，40.3，30.9，27.9，24.0
实施例17（工序C）
在氢气氛（500kPa）下，将硝基缩醛（c）15.1g（75.0mmol）和20％氢氧化钯/碳5.0g的混合物在室温（约27℃）下溶解到甲醇（75mL）中，搅拌2.5小时。在氮气氛下过滤反应混合物，馏去溶剂使其干固，得到无色残渣。所得的未精制的氨基缩醛（d）（氨基缩醛化合物（5））12.3g（收率96％）经1H-NMR分析，确认其十分纯粹，因而直接用于下一工序。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.75（1H，d，J＝4.9Hz），4.00－3.94（2H，m），3.87－3.82（2H，m）2.78（1H，dd，J＝12.2，5.9Hz），2.59（1H，dd，J＝12.2，7.3Hz），1.96－1.71（4H，m），1.61－1.54（5H，m），1.35－1.27（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：107.1，64.9，64.7，47.1，46.4，44.3，31.0，28.1，24.9
实施例18（工序C）
将硝基缩醛（c1）6.3g（31.0mmol）和20％Pd(OH)2/碳2.1g、甲醇（31mL）混合，对所得的混合物在氮加压下（500kPa）于室温（～27℃）搅拌2.5小时。在氮气氛下过滤不溶物，从滤液中减压馏去溶剂，得无色残渣。由1H-NMR分析，确认所得的未精制的氨基缩醛（d1）（氨基缩醛化合物（5））5.2g（收率96％）十分纯粹，因而直接用于下一工序。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.14（1H，d，J＝7.3Hz），3.37（3H，s），3.32（3H，s），2.78（1H，dd，J＝12.7，5.86Hz），2.55（1H，dd，J＝12.7，7.32Hz），1.92－1.62（6H，m），1.58－1.47（3H，m），1.37－1.29（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：107.8，54.5，52.1，46.9，45.1，44.8，30.7，28.1，24.5
实施例19（工序D）
将水（200mL）和甲基叔丁基醚（150mL）的混合物中的氨基缩醛（d）12.3g（71.8mmol：未精制）的溶液冷却至0℃，加入碳酸钾31.1g（225.0mmol），搅拌。在0℃下、用10分钟向其中加入氯甲酸苄酯14.1g（82.5mmol），将该混合物升温至室温，搅拌12小时。停止对该混合物搅拌，分离、收集有机层，然后，用甲基叔丁基醚50mL对水层提取3次。合并这些有机层，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的保护的缩醛（e）（保护的氨基缩醛化合物（6））21.2g（收率97％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.37－7.29（5H，m），5.6（1H，brs），5.13－5.06（2H，m），4.72（1H，d，J＝4.9Hz），3.96－3.94（2H，m），3.86－3.83（2H，m），3.31－3.25（1H，m），3.11－3.04（1H，m），2.04－1.99（1H，m），1.87－1.73（3H，m），1.61－1.56（3H，m），1.35－1.28（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：156.6，137.0，128.4，127.9，127.8，106.7，66.3，64.9，64.8，47.0，45.9，40.0，31.6，28.9，24.9
实施例20（工序D）
将水（80mL）和甲基叔丁基醚（60mL）的混合物中的氨基缩醛（d1）5.0g（28.9mmol：未精制）的溶液冷却至0℃，加入碳酸钾12.0g（86.7mmol），搅拌。在0℃下、用10分钟向其中加入氯甲酸苄酯5.9g（34.7mmol），将该混合物升温至室温，搅拌18小时。停止对该混合物搅拌，分离、收集有机层，然后，用甲基叔丁基醚50mL对水层提取3次。合并这些有机层，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的保护的缩醛（e1）（保护的氨基缩醛化合物（6））8.6g（收率97％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.36－7.27（5H，m），5.67（1H，s），5.13－5.06（2H，m），4.12（1H，d，J＝6.8Hz），3.39（3H，s），3.30（3H，s），3.27－3.21（1H，m），3.08－3.01（1H，m），1.96－1.89（2H，m），1.82－1.70（2H，m），1.58－1.45（3H，m），1.34－1.28（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：156.6，136.9，128.4，127.9，127.8，107.8，66.2，65.1，55.4，52.0，46.0，40.8，31.5，28.8，24.8
实施例21（工序D）
向具有迪安－斯达克管的烧瓶中装入溶解有氨基缩醛（d）9.9g（57.7mmol）的甲苯（115mL）溶液，加入苯甲醛6.4g（60.6mmol）。对所得的混合物边在120℃进行共沸脱水边搅拌2小时。脱水量达到理论量后，在真空下馏去溶剂，将残渣溶解于甲醇（115mL）。接着，在冰浴下边冷却边缓慢地添加硼氢化钠3.3g（86.5mmol），添加后，升温至室温，在同温度下搅拌2小时。在真空下馏去甲醇，将残渣用乙酸乙酯（88mL）溶解。用水（70mL）对该溶液分液清洗3次。用硫酸镁干燥清洗后的乙酸乙酯层，减压下馏去溶剂。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的保护的缩醛（e2）（保护的氨基缩醛化合物（6））10.8g（收率72％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.33－7.22（5H，m），4.67（1H，d，J＝4.9Hz），3.98－3.91（2H，m），3.86－3.78（4H，m），2.70（1H，dd，J＝11.2，6.3Hz），2.55（1H，dd，J＝11.2，7.3Hz），2.12－2.03（1H，m），1.92－1.69（4H，m），1.61－1.52（3H，m），1.36－1.25（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：140.8，128.2，128.0，126.6，107.1，65.0，64.8，54.8，54.0，47.1，40.9，31.9，28.0，25.0
实施例22（工序D）
向具有迪安－斯达克管的烧瓶中装入氨基缩醛（d1）10.0g（57.7mmol）和甲苯（115mL），向其中加入苯甲醛6.4g（60.6mmol）。对所得的混合物共沸脱水2小时，直至理论量的水流出。然后，真空下馏去溶剂，往残渣中加入甲醇（115mL）。用冰浴冷却混合物，一点点地添加硼氢化钠3.3g（86.6mmol）。添加结束后，升温至室温，在同一温度下搅拌2小时。反应后，真空下馏去甲醇，向残渣中加入乙酸乙酯（88mL）使其溶解。对所得的乙酸乙酯溶液，用水70mL水洗3次，用硫酸镁干燥水洗后的乙酸乙酯溶液，减压下馏去溶剂。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的保护的缩醛（e1）（保护的氨基缩醛化合物（6））10.9g（收率72％）。1H-NMR（CDCl3）数据与上述相同。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.32－7.21（5H，m），4.14（1H，d，J＝7.3Hz），3.79（2H，s），3.34（3H，s），3.30（3H，s），2.69（1H，dd，J＝11.2，6.3Hz），2.51（1H，dd，J＝11.2，7.3Hz），2.01－1.86（3H，m），1.82－1.76（1H，m），1.72－1.66（1H，m），1.57－1.46（3H，m），1.34－1.26（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：140.7，128.1，127.9，126.6，108.0，54.8，54.7，54.0，52.4，46.1，41.7，31.7，28.2，24.8
实施例23（工序E）
向保护的缩醛（e）21.2g（69.4mmol）的THF（278mL）溶液中加入4M盐酸278mL（1112mmol），室温下搅拌。20小时后，小心地加入固体碳酸钾，调整至pH8。将所得的混合物用甲基叔丁基醚70mL提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，真空下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的醛（f）14.1g（收率77.8％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：9.62（1H，d，J＝1.5Hz），7.35－7.28（5H，m），5.15－5.05（2H，m），5.03（1H，brs），3.28－3.14（2H，m），2.52－2.46（1H，m），2.43－2.35（1H，m），1.92－1.80（3H，m），1.75－1.67（1H，m），1.64－1.53（1H，m），1.40－1.31（1H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：203.5，156.5，136.5，128.4，128.1，128.0，66.6，55.8，45.0，40.7，30.3，26.7，24.7
实施例24（工序E）
向保护的缩醛（e1）8.0g（26.0mmol）的THF（278mL）溶液中加入4M盐酸278mL（1112mmol），室温下搅拌。20小时后，小心地加入固体碳酸钾，调整至pH8。将所得的混合物用甲基叔丁基醚70mL提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的醛（f）5.1g（收率75％）。1H-NMR数据与上述相同。
实施例25（工序E）
向保护的缩醛（e1）2.2g（7.6mmol）的IPA（7.6mL）溶液中加入水（15mL）和35％盐酸（1.3mL，15.2mmol），将所得的混合物在室温下搅拌2小时。通过HPLC分析确认反应结束后，加入甲苯（15mL），搅拌0.5小时。通过分液取出水层，用甲苯15mL提取该水层2次。合并有机层，真空下浓缩，得到黄色油状的为目标产物的醛的盐酸盐（f’）1.9g（收率98％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.46（1H，s），7.35－7.29（5H，m），4.94－4.85（2H，m），4.12－4.09（1H，m），3.80－3.70（1H，m），3.62－3.59（1H，m），2.98－2.89（1H，m），1.85－1.58（3H，m），1.55－1.43（1H，m），1.32－1.12（2H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：183.7，132.0，131.6，131.3，131.2，66.8，59.3，55.4，39.5，34.9，30.2，26.7
实施例26（工序E）
室温下向醛（f）13.08g（50.0mmol）的甲醇（100mL）溶液中加入DBU9.1g（60.0mmol），搅拌22小时。减压下馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：3）精制，得到无色油状的为目标产物的半胺缩醛8.12（g）收率62％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.39－7.29（5H，m），5.31－5.28（1H，m），5.17－5.10（2H，m），3.77－3.72（2H，m），3.26－3.19（1H，m），2.89－2.79（1H，m），2.57－2.51（1H，m），1.93－1.77（2H，m），1.68－1.43（4H，m）
实施例27（工序E）
向醛的盐酸盐（f’）1.8g（7.1mmol）的甲醇（15mL）溶液中，用10分钟滴加70％甲醇钠/甲醇溶液1.6g（21.3mmol）。将该混合物搅拌12小时后，将其加到冰水（15mL）中。用甲基叔丁基醚15mL提取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，真空下浓缩。减压下馏去溶剂，得到淡黄色油状的为目标产物的半胺缩醛（g）1.4g（收率91％）。1H-NMR数据与上述相同。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.36－7.21（5H，m），3.92－3.73（3H，m），3.00－2.96（1H，m），2.68－2.58（1H，m），2.55－2.45（1H，m），2.43－2.36（1H，m），1.82－1.62（3H，m），1.49－1.36（3H，m）
实施例28（工序E）
（1S，3aR，6aS）－八氢环戊并〔c〕吡咯－1－腈的合成
在氮气氛中、－40℃下向5重量％半胺缩醛（g）/甲苯溶液100.0g（19.1mmol）中加入TMSCN3.9g（4.9mL；39.2mmol）。接着，用10分钟加入BF3·OEt25.6g（5.0mL；39.2mmol）的甲苯（28mL）溶液。在－40℃下搅拌1.5小时，缓慢升温至0℃。加入水（10mL），再加入35％氢氧化钾水溶液（19.6mL），调节pH至12～13之间，搅拌30分钟。加入12％次氯酸钠水溶液17.8g（15mL；28.7mmol），边维持温度在0～5℃边搅拌混合物。滴加硫酸钠1.8g的水（16.2mL）溶液，用浓硫酸调整至pH7～8。分离出有机层，用水50mL清洗3次，用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝1：5）对腈（h）（腈化合物（7））的各异构体精制，得到外型异构体3.15g和内型异构体1.38g（总收率88％）。
外型异构体：1H-NMR（CDCl3）δ：7.38－7.30（5H，m），5.21－5.14（2H，m），4.42（1H，d，J=32.2Hz），3.68－3.63（1H，m），3.40－3.36（1H，m），2.92－2.89（2H，m），2.07－1.98（1H，m），1.95－1.86（1H，m），1.80－1.70（1H，m），1.66－1.55（1H，m），1.46－1.45（2H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：154.0，135.9，128.4，128.0，127.8，118.5，67.5，53.0，51.8，49.3，41.9，32.0，31.9，25.4
实施例29（工序F和工序G）
（1S，3aR，6aS）－八氢环戊并〔c〕吡咯－1－羧酸盐酸盐的合成
向腈（h）1.2g（4.4mmol）的甲醇（7.2mL）溶液中加入4M盐酸21.6mL（86.4mmol）。将混合物回流24小时，然后，冷却至60℃左右。减压下馏去溶剂，将所得的残渣溶解在水（30mL）中，然后，用甲苯30mL清洗3次。减压下馏去水使其干固，得到淡褐色固体的氨基酸（i）的盐酸盐与氯化铵的混合物1.01g。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.79（1H，d，J=6.8Hz），3.55－3.51（1H，m），2.85－2.81（3H，m），1.73－1.39（6H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：173.3，67.0，52.8，48.7，43.6，33.2，32.8，26.4
实施例30（工序G）
（1S，3aR，6aS）－八氢环戊并〔c〕吡咯－1－羧酸叔丁酯的合成
〔以游离碱形式的分离〕
向在实施例29中所得的氨基酸（i）的盐酸盐与氯化铵的混合物160mg中加入氯仿0.7mL和乙酸叔丁酯1.0mL。将所得的混悬液冷却至0℃，加入甲磺酸0.15mL。将混合物缓慢升温至25℃，在同一温度下搅拌18小时。将白色的混悬液冷却至0℃，小心地加入50％氢氧化钠水溶液0.8mL，使温度在20℃以下。加入水10mL和氯仿10mL，搅拌15分钟。分层，将水层用氯仿10mL提取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：甲醇＝1：1）精制，得到淡绿色油状的叔丁酯（j）（酯化合物（1））0.022g（0.103mmol：基于腈（h）计算的总收率为16％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.33－3.28（1H，m），3.15（1H，d，J=5.9Hz），2.62－2.50（2H，m），2.48－2.44（1H，m），2.13（1H，s），1.80－1.68（1H，m），1.66－1.55（5H，m），1.47（9H，s）
13C-NMR（CDCl3）δ：173.7，80.6，68.1，53.9，49.7，44.2，32.3，32.1，28.0，25.3
〔以草酸氢盐形式的分离〕
向在实施例29中所得的氨基酸（i）的盐酸盐与氯化铵的混合物250mg中加入氯仿4mL和乙酸叔丁酯1.7mL。将所得的混悬液冷却至0℃，加入甲磺酸0.25mL。将混合物缓慢升温至25℃，在同一温度下搅拌18小时。将白色的混悬液冷却至0℃，小心地加入50％氢氧化钠水溶液1.3mL，使温度在20℃以下。加入水15mL和氯仿15mL，搅拌15分钟。分层，将水层用氯仿15mL提取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压下馏去溶剂。向淡绿色残渣中加入乙酸叔丁酯2.5mL和草酸146.7mg的2－丙醇（2.5mL）溶液。将混合物加热到75～80℃，搅拌30分钟，放冷至周围温度（约20℃），搅拌18小时，过滤。将该滤饼用2－丙醇5mL和甲基叔丁基醚5mL分别清洗，干燥，得到白色固体的叔丁酯（j）的草酸氢盐0.08g（0.27mmol：基于腈（h）计算的总收率为25％）。
实施例31（工序E）
向溶解有保护的缩醛（e2）10.8g（41.4mmol）的2－丙醇（69mL）溶液中添加水（6.9mL）与35％盐酸6.9mL（82.8mmol）的混合液。室温下将混合物搅拌48小时，用HPLC确认保护的缩醛（e2）已转化。加入DBU31.5g（207mmol），室温下将所得的混合物搅拌20小时。将搅拌后的混合物冷却至0℃，用20分钟滴加溶解有氰化钠2.4g（49.7mmol）的水（13.8mL）溶液。在同一温度下搅拌1小时后，添加10％碳酸钾水溶液（69mL）。将该混合物用甲基叔丁基醚69mL提取3次。合并醚层，用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝40：1）对腈（h2）（腈化合物（7））的各异构体精制，得到外型异构体4.82g和内型异构体2.18g（总收率74％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.35－7.22（5H，m），3.84（1H，d，J=13.2Hz），3.61（1H，d，J=13.2Hz），3.43－3.41（1H，m），2.81－2.75（1H，m），2.74－2.70（1H，m），2.67－2.60（2H，m）1.92－1.81（2H，m），1.78－1.69（1H，m），1.48－1.36（3H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：137.8，128.5，128.4，127.3，117.6，59.6，58.5，55.8，48.3，41.2，34.3，33.5，27.2
实施例32（工序F）
向腈（h2）3.8g（16.8mmol）中加入35％盐酸（114mL），在75℃下对所得的混合物搅拌15小时，冷却至室温。加入甲苯（38mL）后，搅拌，直至所得的粘稠溶液分液。分离出水层后，将该水层用甲苯（38mL）提取2次。合并甲苯层，减压下馏去溶剂。将残渣溶解于水（38mL）中，加入1％氢氧化钠溶液，调节至pH7左右。用1－丁醇（38mL）提取3次，合并有机层后，减压下馏去溶剂，得到保护的氨基酸（k2）4.0g（收率98％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.34（1H，s），7.46－7.35（5H，m），4.65（1H，d，J=13.2Hz），4.05（1H，d，J=13.2Hz），3.73（1H，dd，J=10.7，8.3Hz），3.22（1H，d，J=9.3Hz），3.05－2.97（1H，m），2.84－2.78（1H，m），2.26（1H，t，J=10.2Hz），1.98－1.88（1H，m），1.76－1.63（2H，m），1.62－1.52（1H，m），1.47－1.34（2H，m）
13C-NMR（CDCl3）δ：170.6，130.6，129.9，129.4，129.1，73.2，57.1，56.4，47.5，39.7，31.9，30.9，24.0
实施例33（工序G）
将保护的氨基酸（k2）0.5g（2.0mmol）和MsOH0.7mg（7.7mmol）溶解到氯仿（25mL）中形成溶液，室温下边吹入异丁烯边对该溶液搅拌18小时。添加20％氢氧化钠水溶液（25mL）后，对所得的粘稠的溶液搅拌1小时。通过分液分离出氯仿层后，将水层用氯仿（25mL）提取2次。合并氯仿层，用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝10：1）精制，得到无色油状的为目标产物的保护的酯（l2）0.6g（收率99％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.34－7.22（m，5H），3.96（d，J=12.7Hz，1H），3.32－3.29（m，1H），3.19－3.15（m，1H），2.70－2.60（m，3H），1.91－1.81（m，1H），1.75－1.52（m，6H），1.49（s，9H）
13C-NMR（CDCl3）δ：172.7，138.3，129.1，128.1，127.0，80.6，73.2，59.9，58.0，48.6，41.0，31.9，31.8，28.2，24.9
实施例34（工序G）
将保护的氨基酸（k2）2.00g（8.15mmol）和N，N－二甲基氨基吡啶49.8mg（0.41mmol）、t－BuOH1.21g（16.31mmol）溶解在叔丁基甲基醚（15mL）中形成溶液，将该溶液升温至35℃后，滴加二碳酸二叔丁酯（12.23mmol），搅拌24小时。（反应收率97％）＊）将所得的反应混合溶液用水（4g）洗1次、用15％氯化钠水溶液（4g）洗1次。减压下馏去所得的有机层的溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：庚烷＝20：1）精制，得到淡黄色油状的为目标产物的保护的酯（l2）2.16g（收率88％）。
＊）使用HPLC在下述条件下进行了定量分析。
〔HPLC条件〕
色谱柱：CAPCELLPACKC8DD，
5μm（资生堂公司产品）
流速：1.00ml/min
检测波长：UV210nm
流动相：A液（0.1％TFA）/B液（乙腈）
梯度条件：
柱温：30℃
实施例35（工序G）
对保护的酯（l2）0.5g（1.6mmol）、20％Pd(OH)2/碳0.27g和甲醇（25mL）的混合物，在氢加压下（500kPa）、30℃下搅拌2小时。将反应混合物在氮气氛下用预涂有硅藻土的过滤器进行过滤，减压下从滤液中馏去溶剂，得到酯（j）0.33g（收率98％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.33－3.28（1H，m），3.15（1H，d，J=5.9Hz），2.62－2.50（2H，m），2.48－2.44（1H，m），2.13（1H，s），1.80－1.68（1H，m），1.66－1.55（5H，m），1.47（9H，S）
13C-NMR（CDCl3）δ：173.7，80.6，68.1，53.9，49.7，44.2，32.3，32.1，28.0，25.3
实施例36（工序G）
将保护的氨基酸（k2）0.5g（2.0mmol）、20％Pd(OH)2/碳0.34g和甲醇（30mL）的混合物在氢加压下（500kPa）、30℃下搅拌2小时。将反应混合物在氮气氛下用预涂有硅藻土的过滤器进行过滤，减压下从滤液中馏去溶剂，得到绿色固体。将该固体用甲醇和甲基叔丁基醚混合溶剂进行重结晶，得到氨基酸（i2）的精制品0.28g（收率90％）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.57（d，J=6.84Hz，1H），3.51－3.46（m，1H），2.85－2.70（m，3H），1.82－1.75（m，1H），1.70－1.59（m，4H），1.42－1.30（m，1H）
13C-NMR（CDCl3）δ：175.6，68.5，52.1，48.8，43.3，33.4，32.4，26.0
实施例37（工序G）
将溶解有氨基酸（i2）0.16g（1.0mmol）和甲磺酸0.36mg（3.8mmol）的氯仿（1.2mL）溶液冷却至0℃，添加、添加、封入异丁烯3.4g，使温度回到室温，在同一温度下搅拌18小时后，再冷却至0℃。小心地添加50％氢氧化钠水溶液（1.32mL）后，在20℃下保温，加入水2.0mL，搅拌15分钟。通过分液分离出氯仿层后，将水层用氯仿（20mL）提取3次。合并氯仿层，用硫酸镁干燥。真空下馏去溶剂，所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯：甲醇＝1：1）精制，得到绿色油状的为目标产物的酯（j）0.18g（收率85％）。
根据本发明，能提制造作为医药、农药的制造中间体有用的式（1）表示的酯化合物的新方法。
Claims (15)
1.式（1）所示的酯化合物或其盐的制造方法，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R3表示羧基保护基，n表示1或2，
包含以下工序A～工序G：
〔工序A〕在吡咯烷化合物的存在下使式（2）所示的醛化合物与硝基甲烷反应、得到式（3）所示的硝基醛化合物的工序，
式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义；
〔工序B〕使式（3）所示的硝基醛化合物与醇反应、得到式（4）所表示的硝基缩醛化合物的工序，
式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义；
〔工序C〕将式（4）所示的硝基缩醛化合物还原、得到式（5）所示的氨基缩醛化合物或其盐的工序，
式中，R1、R2和n分别具有与上述相同的含义，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基；
〔工序D〕对式（5）所示的氨基缩醛化合物或其盐的氨基进行保护、得到式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐的工序，
式中，R1、R2、R4和n分别具有与上述相同的含义；
〔工序E〕使对式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐进行酸处理、接着进行碱处理而得到的产物与氰化剂反应、得到式（7）所示的腈化合物或其盐的工序，
式中，R1、R2、R4和n分别具有与上述相同的含义，
R5表示氨基保护基；
〔工序F〕对式（7）所示的腈化合物或其盐进行水解处理、得到式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐的工序，
式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义；和
〔工序G〕将式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐中所含的R5所表示的基团置换为氢原子并对羧基进行保护的工序，
式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，工序A是还在水的存在下使式（2）所示的醛化合物与硝基甲烷反应的工序。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其特征在于，工序A是还在羧酸的存在下使式（2）所示的醛化合物与硝基甲烷反应的工序。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于，工序A中的吡咯烷化合物为式（9）所示的化合物，
式中，Ar表示可具有取代基的芳基，Z1表示烷基或三烷基甲硅烷基，该三烷基甲硅烷基中的烷基可分别相同或不同。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，Ar为苯基，Z1为三甲基甲硅烷基。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于，式（2）所示的醛化合物为1－甲酰基环戊烯。
7.式（6bX）所示的保护的氨基醇化合物的制造方法，包含对式（6X）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐进行酸处理、生成式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物的工序和对所得的式（6aX）所示的保护的氨基醛化合物进行碱处理的工序，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，R5表示氨基保护基，n表示1或2，
式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义，
式中，R1、R2、R5和n分别具有与上述相同的含义。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，碱为1,8－二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳－7－烯或金属醇盐。
9.式（4）所示的硝基缩醛化合物，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，n表示1或2。
10.式（5）所示的氨基缩醛化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，n表示1或2。
11.式（6）所示的保护的氨基缩醛化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。
12.式（7）所示的腈化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R4分别表示烷基或2个R4结合在一起表示亚烷基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。
13.式（8）所示的保护的氨基酸化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。
14.式（6a）所示的保护的氨基醛化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。
15.式（6b）所示的保护的氨基醇化合物或其盐，
式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的链烯基、可具有取代基的链烯氧基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷氧基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、卤原子、可具有取代基的烷氧羰基或可具有取代基的氨基，R5表示氨基保护基，为可具有取代基的烷氧羰基、可具有取代基的芳氧羰基或可具有取代基的芳烷基，n表示1或2。
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