CN104321320A - 制备他汀的方便方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是制备用于合成他汀的关键中间体的改进方法。

Description

制备他汀的方便方法
技术领域
本发明涉及制备用于合成他汀的关键中间体的改进方法，他汀是一类活性药物成分。
背景技术
他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzime A，HMG-CoA)还原酶的一类药物活性成分抑制剂，所述还原酶是催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸的酶，是胆固醇生物合成的限制剂，并且因此将其用于抵抗所有形式的高胆固醇血症、用于消退动脉粥样硬化斑块和用于预防心血管事件。
第一种被发现和商业化的他汀是美伐他汀(Mevastatin)，其具有以下结构：
之后，已经发现了其它天然他汀，并将其商业化为具有以下化学结构的普伐他汀(Pravastatin)：
或例如具有以下化学结构的洛伐他汀(Lovastain)(呈酸形式)：
所有上述他汀的特征都在于其包含用相同的七员烷基链键合的类似二环己基骨架，该烷基链具有两个与两个不对称碳原子键合的羟基基团。这种链可呈环状“内酯形式”或开链的“酸形式”。
因此，洛伐他汀通常以“内酯形式”存在，由以下化学式描述：
其中两个侧链羟基都具有R构型(configuration)。
这种类型的另一重要他汀是辛伐他汀(Simvastatin)，其通常以内酯形式存在，用以下结构标识：
酸形式的辛伐他汀具有以下化学结构：
其中两个侧链羟基都具有R构型。
在最近几年，已经发现了新类型的他汀和进行了市场化，例如氟伐他汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。
瑞舒伐他汀具有以下结构式：
和具有化学名称(E)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(甲基磺酰基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸。瑞舒伐他汀目前作为钙盐(瑞舒伐他汀钙)或更好地作为半钙盐和以商品名称Crestor进行市场化。
西立伐他汀具有下式：
匹伐他汀具有下式：
氟伐他汀具有下式：
第二种类型的他汀的特征在于侧链中的具有反式(E)几何结构的双键。
在过去的几十年里已经开发出许多经典的用于合成他汀，特别是具有E几何异构的那些他汀的合成方法。许多方法包括用包含他汀核结构的合适醛，在借助于磷、膦(phosphorane)或砜基团而官能化的侧链之间，进行烯化反应(Wittig、Horner-Emmons或Julia反应)。然而，所有这些方法都具有的缺陷在于，所述反应并不总是对反式(E)异构体非常具有选择性，因此还形成通常难以除去的杂质顺式(Z)异构体。另一大的缺陷在于反应副产物是氧化膦或硫化合物。难以从反应混合物中除去这些物质，因此增大了他汀合成的总成本。此外，当与侧链的分子量相比时，磷、膦或砜试剂，例如三苯膦内盐(triphenylphosfineylide)的分子量非常高，并因此该方法的生产率相当低，因为必须处理大量试剂从而获得以千克计相对低量的产物。
在EP 0521471 A1中或更近地在WO 2009/128091和WO 2009/118598中描述了针对制备瑞舒伐他汀的这种已知反应的实例。
发明内容
本发明要解决的问题因此是如下的问题：提供制备他汀和其盐的改进方法，其允许着手处理关于已知现有技术在上文报道的缺陷。
通过如在所附权利要求书中概述的制备用于合成他汀和其盐的关键中间体的方法解决这个问题，所述权利要求书的限定是本说明书的组成部分。
根据本发明方法的另外的特征和优势将由本发明实现实施例而随后报道的描述而得出，提供所述实施例指示本发明而非限制本发明。
发明详述
本发明的目的是制备式(I)化合物的方法：
其为合成他汀和其盐的关键中间体，其中Z选自OH、O-、OR、SR、O(CO)OR、NH2、NHR、NR2，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，和其中在NR2中，两个R基团还可接合形成C2-10烷基或烯基环；PG是选自以下的羟基保护基团：THP、莰烷酰基(camphanoyl)、冰片基(bornyl)、薄荷基(menthyl)、R、(CO)R、CH2OR、CH2SR、SiR3，其中SiR3中的取代基R可相同或不同，和R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基；和Q选自以下基团：
其中符号*指示键合位置；和R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与上文所限定的相同的含义；
所述方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
其中PG和Z与所述式(I)化合物中的相同，
其中Q与所述式(I)化合物中的相同。
实际上已经令人预料不到地发现，可使用不含任何磷或硫原子的式(II)中间体制备用于合成式(I)他汀和其盐的关键中间体，因此避免了与废料处理有关的问题。此外，因为这种反应极具区域选择性，所以所得式(I)产物不含(Z)异构体杂质。
因此，因为这种反应仅选择性提供反式(E)产物，所以根据本发明的式(I)化合物具有呈反式(E)构型的双键。
R取代基，即Z基团或PG基团的一部分，选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基；
所述直链或支链C1-7烷基基团还可未被取代或被一、二或三个选自羟基和C1-C5烷氧基的取代基取代。
直链或支链C1-7烷基的定义因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二乙基乙基、1-丙基丙基、正庚基等。
根据一种优选的实施方式，Z是OR，即γ酮酯是优选的式(I)和(II)化合物。
根据一种更优选的实施方式，Z是OR，其中R是C1-4烷基基团，以下基团是最优选的：OMe、OEt、Ot-Bu。
R还可为C3-7环烷基，例如环己基。
R还可为芳基-C0-4烷基，其中芳基基团例如为C6-C12芳基基团，优选苯基、萘基、4-硝基苯基。基团苯甲基、苯乙基和4-硝基苯甲基是优选的。
对于式(I)和(II)化合物，应旨在将能够在本发明反应期间保持不反应但可在随后的步骤中被除去以提供他汀的每种Z基团都包括在本发明的保护范围中。
PG是选自以下的羟基保护基团：THP、莰烷酰基、冰片基、薄荷基、R、(CO)R、CH2OR、CH2SR、SiR3，其中SiR3中的取代基R可相同或不同，和R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基。
PG也可为具有式SiR3的三烷基甲硅烷基基团，其中这种基团包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS或TBS)，优选TBDMS。
PG也可为基团(CO)R，其中R是直链或支链C1-7烷基，这是指羟基基团由酯基团保护，所述酯基可优选为乙酸酯基团。
PG也可为基团(CO)R，其中R是芳基-C0-4烷基，因此其可优选为芳族酯，例如苯基、4-硝基苯基、苯甲基或4-硝基苯甲基。
PG也可为具有结构OCH2OR或OCH2SR的缩醛。
PG也可为R，优选叔丁基，烯基例如烯丙基，苯甲基，对甲氧基苯甲基，苯基，对甲氧基苯基。
最后，PG也可为四氢吡喃基(THP)或外消旋莰烷酰基、(R)-莰烷酰基或(S)-莰烷酰基、外消旋冰片基、(+)或(-)冰片基、外消旋薄荷基、(+)或(-)薄荷基。
式(I)和(II)化合物包含R旋光异构体或S旋光异构体，或外消旋混合物或者其呈任何R/S比率的混合物。
在一种优选实施方式中，本发明的方法提供具有以下式(I-R)的式(I)化合物：
其中侧链中羟基保护的基团具有R构型。
优选制备其中受保护的羟基基团具有R构型的式(I)化合物的方法，因为这是制备市场化他汀所要求的立体化学。
因此，优选其中式(I)产物具有下式(I-R)的方法：
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型。
优选地，本发明的方法旨在用于制备瑞舒伐他汀、匹伐他汀或氟伐他汀。
因此，最优选的方法在于其中Q是以下基团：
可在一种或多种溶剂例如甲苯、二甲苯(xilene)、卤代溶剂、CH2Cl2、DMF、NMP、DMSO、THF、二烷、MTBE、乙醚和醇存在下实施根据本发明的方法。优选地，在醚溶剂例如甲基-叔丁基醚(MTBE)、二烷、甲基-THF、四氢呋喃(THF)中，更优选在THF中实施所述反应。
可在约-50℃至约100℃、优选约0℃至20℃的范围内所包含的温度，更优选在约0℃下实施本发明的方法。
根据一种优选实施方式，使用相对于式(III)化合物1.05至2.0摩尔当量的式(II)化合物实施本发明的方法，更优选使用约1.2摩尔当量，因为其会提供较高摩尔产率的式(I)化合物。
在典型的醛醇缩合条件下，即仅在碱性条件下，实施本发明的方法的试验失败。为了这个目的，已经对碱例如LiOH、NaOH、KOH、K2CO3和胺，溶剂例如MeOH、MeCN、THF、甲苯以及在室温下或在回流下实施反应进行了试验。通过式(II)化合物与式(III)化合物的反应，这些条件的所有组合都不提供式(I)化合物。特别地，观察到在使用化学计量的碱的情况下，式(II)化合物分解，和在使用催化量的碱的情况下，不发生反应。参见实施例8。
已经观察到本发明的方法必须在路易斯酸存在下实施。
可在催化剂存在下实施根据本发明的方法，优选地，在路易斯酸存在下实施所述方法。所述路易斯酸可例如为TiCl4、AlCl3、ZrCl4、ZnCl2、FeCl3、BF3、BBr3、SnCl4、SbCl5等。
根据一种更优选的实施方式，可在TiCl4或AlCl3存在下和更优选地在TiCl4存在下实施本发明的方法，因为其提供较高的摩尔产率。
与式(III)和(II)化合物的摩尔总和相比，所用的路易斯酸的量包含在0.5和4.0摩尔当量之间。
路易斯酸的优选量包含在2.0和3.0摩尔当量之间，更优选2.2摩尔当量，因为这些量提供较高的摩尔产率。
根据一种优选实施方式，因为在式(II)和(III)化合物之间的提供式(I)化合物的反应在路易斯酸和碱存在下提供较好的结果，所以在路易斯酸以及碱存在下实施本发明的方法。因此，根据一种更优选的实施方式，在路易斯酸和碱存在下实施本发明的方法。
可在碱例如通式NR3的有机胺存在下实施根据本发明的方法，其中R是直链或支链C1-7烷基，并且三个R基团可相同或不同。所述胺也可选自吡咯烷、N-烷基取代的吡咯烷、哌啶、吗啉、N-烷基取代的哌啶和N-烷基取代的吗啉。合适的碱例如为N-甲基吗啉、三乙胺、DABCO、乙基二异丙基胺(Ethyldiisoproprilamine)和TMEDA(四甲基乙二胺)、DIPEA(二异丙基乙胺)、氨基磷酸酯(phosphoramidate)。因为N-甲基吗啉提供较高的摩尔产率，所以其为优选的。
其它碱也可用以实施本发明的方法，例如碱金属或碱土金属的乙酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物、磷酸盐、醇盐。
根据本发明的一种优选实施方式，在路易斯酸和有机碱存在下实施本发明的方法。
相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，用于实施本发明的方法的碱量包含在1和8摩尔当量之间。
优选的碱量包含在4.0和6.0摩尔当量之间，更优选为4.4，因为其提供较高的摩尔产率。
通常，最佳的碱量为所用路易斯酸量的两倍。因此，例如，当使用2.2摩尔当量的路易斯酸时，宜应使用4.4摩尔当量的碱。
根据本发明的一种优选实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在0.5和4.0摩尔当量之间的路易斯酸以及1和8摩尔当量之间的碱存在下实施所述方法。
根据本发明的一种更优选的实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在2.0和3.0摩尔当量之间的路易斯酸以及4.0和6.0摩尔当量之间的碱存在下实施所述方法。
根据本发明的最佳实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在2.2摩尔当量的路易斯酸和4.4摩尔当量的碱存在下实施所述方法。
根据本发明的一种优选实施方式，可在TiCl4和N-甲基吗啉存在下实施本发明的方法，因为这种组合就摩尔产率来说提供最好结果。
根据本发明的一种优选实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在0.5和4.0摩尔当量之间的TiCl4以及1和8摩尔当量之间的N-甲基吗啉存在下实施所述方法。
根据本发明的一种更优选的实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在2.0和3.0摩尔当量之间的TiCl4以及4.0和6.0摩尔当量之间的N-甲基吗啉存在下实施所述方法。
根据一种更优选的实施方式，都相对于式(III)和(II)化合物的摩尔总和，在2.2摩尔当量的TiCl4和4.4摩尔当量的N-甲基吗啉存在下实施所述方法，因为其就式(I)化合物的摩尔产率来说提供最好结果。实际上，在使用2.2摩尔当量的TiCl4和4.4摩尔当量的N-甲基吗啉的情况下，实现约85％的转化率。
改变试剂的添加顺序不影响所述方法的摩尔产率，因为将式(III)化合物和路易斯酸的混合物(逐滴)添加到式(II)化合物和碱的混合物中不会得到式(I)产物的较高的转化率和/或分离摩尔产率。
与其中在碱性pH值下实施反应的醛醇缩合中使用的典型条件相反，在根据本发明的方法中测量的pH值在反应开始时为约7.0-7.5，和在反应结束时为约4.0-5.0。此外，在本发明的方法中从来没有观察到醇醛化合物，即醛醇缩合的典型中间体。
实施例9的表1示出了多种路易斯酸、碱和其分子当量对本发明方法的摩尔产率的影响。
本发明的方法的摩尔产率包含在70％和80％之间。
可将如以上文所说明的包括路易斯酸的种类、碱的种类、其当量、溶剂、体积、温度等的工艺参数以任何组合进行组合以实施本发明的方法。实验部分提供此类组合的实例。
应注意到，在使用其中羟基官能团不像本发明那样受到羟基保护基团PG保护的式(II)化合物以实施本发明的方法的情况下，因为发生许多副反应，所以就产物的摩尔产率来说仅实现了差的结果。为了提高摩尔产率，将有必要采用至少3摩尔当量的酮醇(ketoalcohol)反应物，这在经济上是不适宜的，然而反应也进行得并不充分。实施例10示出了旨在研究没有羟基保护的化合物(II)与式(III)化合物的反应的实验性试验。仅实现了差的产率。
因此，为了制备羟基未受保护的式(I)化合物，实施根据本发明的方法并然后除去保护基团PG，大幅优于对羟基未受保护的式(II)化合物与式(III)化合物直接实施偶联。式(II)化合物中的保护基团PG因此在本发明的方法中起到重要的作用。
本发明的方法因此还提供式(I-e)化合物：
其中Z选自OH、O-、OR、SR、O(CO)OR、NH2、NHR、NR2，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，和其中在NR2中，两个R基团也可接合形成C2-10烷基或烯基环；PG是选自以下的羟基保护基团：THP、莰烷酰基、冰片基、薄荷基、R、(CO)R、CH2OR、CH2SR、SiR3，其中SiR3中的取代基R可相同或不同，和R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基；和Q是以下基团：
其中R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与本段中所定义的相同的含义；以下化合物除外，其中R1和R2是氢，PG是TBDMS，Z是OMe和侧链中受保护的羟基基团的构型是R或S。
可用能够提供氢离子的反应物例如硼氢化钠将式(I)化合物转化成其中不存在双键的他汀例如洛伐他汀。这些试剂允许将侧链中的双键选择性还原而不还原二烯官能团。
在双键还原之后，关于所有其它他汀，所述羟基保护基团可断开，然后侧链中的羰基基团可非旋光选择性地(diasteroselectively)还原以在侧链中产生第二个手性中心。
可选地，可如下将式(I)化合物转化成其中不存在双键的他汀例如洛伐他汀：首先将羟基保护基团断开，然后还原双键，因此从式(I-e)化合物制备式(I-e-bis)化合物。
本发明的方法因此还提供式(I-e-bis)化合物：
其中Z选自OH、O-、OR、SR、O(CO)OR、NH2、NHR、NR2，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，和其中在NR2中，两个R基团也可接合形成C2-10烷基或烯基环；和Q是以下基团：
其中R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与上文所限定的相同的含义；以下化合物除外，其中R1和R2是氢，PG是OH、OMe或O-(1-(R)-苯乙基)，和侧链中的羟基基团的构型是R。
选自以下的式(I-e)或式(I-e-bis)的化合物是优选的：R1和R2是甲基，R1是氢和R2是甲基，R1和R2是氢，R1是氢和R2是羟基，因为其为涉及市场化他汀的制备的那些化合物。
本发明的方法还提供式(I-b；Z＝OtBu)的化合物：
或式(I-d；Z＝Ot-Bu)的化合物：
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型，和Z是OtBu，和PG是如以上所限定的羟基保护基团。
本发明还提供和使用式(II)化合物：
其中PG和Z与式(I)化合物中的相同，以下化合物除外：
Z是OEt，PG是TBDMS，呈外消旋形式或具有R构型；
Z是OMe，PG是4-溴苯甲酰基，具有R构型；
Z是NH(t-Bu)或O(t-Bu)，PG是4-硝基苯甲酰基，呈外消旋形式；
Z是O(t-Bu)，PG是(S)或(R)α-甲氧基苯乙酰基，具有S构型；
Z是OMe，PG是(S)-莰烷酰基(即2-氧双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸,4,7,7-三甲基-3-氧-(1S,4R))，具有R或S构型。
上述构型总是指键合至羟基基团的碳的构型。
基团4-溴苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基具有以下结构：
而基团(S)或(R)α-甲氧基苯乙酰基具有以下结构：
最后，基团(S)-莰烷酰基(即2-氧双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸,4,7,7-三甲基-3-氧-(1S,4R))具有以下结构：
根据一种优选实施方式，化合物(II)中的Z基团是O(t-Bu)，以下化合物除外，其中：
PG是4-硝基苯甲酰基，和呈外消旋形式，和
PG是(S)或(R)α-甲氧基苯乙酰基，具有S构型。
根据一种更优选的实施方式，优选的化合物具有下式(II-R；Z＝Ot-Bu)：
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型，和Z是OtBu，和PG是如以上所限定的羟基保护基团。
根据一种优选实施方式，还优选其中PG是TBDMS的式(II)化合物，以下化合物除外，其中Z是OEt，呈外消旋形式或具有R构型。
特别优选其中PG是TBDMS和Z是OMe的式(II)化合物。
最优选的式(II)化合物是其中PG是TBDMS、Z是OMe和具有R构型的化合物(参见实施例)。这种化合物具有以下结构：
上述化合物是最优选的，因为它是利用本发明方法较便宜地合成他汀的最佳起点。
具有R构型的式(II)化合物是优选的通式化合物(generalcompound)，因为他汀在键合至羟基基团的碳原子上具有所述构型。
至少，重要的是强调式(II)化合物是用于本发明方法的关键中间体。
通过本发明方法制备和使用的所有上述化合物都是用于制备以下他汀或其盐的有用中间体：瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀。合适的盐都是药学上可接受的盐。
特别地，如前两页中所述的通过本发明方法制备和使用的式(II)化合物是用于制备以下他汀或其盐的有用中间体：瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀。合适的盐都是药学上可接受的盐。
可根据如WO 03064392中所述的已知步骤将式(I)化合物或其盐转化成他汀或其盐，所述已知步骤通常包括：a.断开羟基保护基团，b.旋光选择性还原α-β不饱和羰基，c.将Z基团转化(例如通过水解)成羧基基团或相应的内酯形式。
可根据以下反应方案制备式(II)化合物：
可如文献中所述的，例如通过将受保护的羟基戊二酸酐化学去对称(desymmetrization)而制备上述可商购获得的化合物。可使这种化合物与1,1'-羰基二咪唑反应以形成相应的羰基二咪唑衍生物，然后使所述衍生物与Ν,Ο-二甲基羟胺反应以提供相应的Weinreb酰胺。使所得中间体与格氏试剂反应以提供式(II)化合物。
可应用Chem.Comm.(化学通讯),2012,48,4247-4249；1991年3月1日公开的日本专利申请JP 03048641；或Journal of antibiotics(抗生素杂志),2002,第55卷,147-154的教导；或Synth.Communication(合成通讯),2004,34,405中所述的教导，来制备式(II)化合物。
式(III)化合物通常可商购获得或可根据已知步骤制备。下文报道这些式(III)中间体化合物的商业来源。
因此可将以下化合物视作用于本发明方法的原料：
其具有化学名称N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-(丙-2-基)嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺，可从多伦多研究化学品公司(Toronto ResearchChemicals Inc.)或安大略化学品公司(Ontario Chemicals,Inc.)购买或根据EP521471的教导制备；
其具有化学名称4-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2,6-二(丙-2-基)吡啶-3-甲醛，可从美国定制化学品公司(American Custom Chemicals Corp)购买；
其具有化学名称2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛，可从安大略化学品公司或诺尔凯立科技有限公司(Novochemy Limited)购买；
其具有化学名称3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲醛，可从ABCR GmbH KG或诺尔凯立科技有限公司购买；
以及具有以下化学式的化合物：
其中R1是氢和R2是OTBS，其中TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基，或可根据WO 2004096237所公开的制备来制备其中R1和R2是甲基的化合物。
为了制备在侧链中具有双键的他汀例如瑞舒伐他汀、氟伐他汀等，可使羟基保护基团断开，然后可将侧链中的羰基基团非旋光选择性地还原，以在侧链中产生第二个手性中心；最后，可将Z官能团容易地转化成羧基或内酯官能团。
因此本发明方法的副产物是水，与作为通常且在很大程度上用于制备这些关键中间体的现今已知工业方法的副产物的三苯基氧化膦或含有磷或硫的其它化合物相比，该副产物是更加易于处理的物质。
因此，本发明的方法允许以更加经济的方式制造用于合成他汀的关键中间体。
根据本发明的方法的一个改进，借助于四氯化锡(SnCl4)作为路易斯酸实施在式(II)和(III)化合物之间的反应以提供式(I)化合物。与其它路易斯酸相比，这种路易斯酸提供更好的结果，而且与已经选为优选路易斯酸的TiCl4相比也提供更好的结果，因为就最终产物的摩尔产率来说其性能更好。
当将四氯化锡用于根据本发明的方法中时，式(III)化合物到式(I)化合物的转化率为约90-95％。
为了实施本发明的方法，相对于式(III)化合物，SnCl4的用量可在2至3.5分子当量的范围内。
根据本发明的一种优选实施方式，在锡四盐酸盐(Tintetrahydrochloride)和碱存在下实施制备(I)的方法。
根据本发明的一种更优选的实施方式，在锡四盐酸盐和N-甲基吗啉存在下实施制备(I)的方法。
相对于式(III)化合物，用于实施式(II)和(III)化合物的偶联以提供式(I)化合物的N-甲基吗啉的量包含在2和6分子当量之间。优选地，约3分子当量的N-甲基吗啉。
优选在包含在1和2小时之间的时间内，更优选地在约1.5小时内，将N-甲基吗啉的溶液添加到其它反应物中，因为这种添加速率允许提高最终产物的摩尔产率。
上述方法特征的所有组合都可用于实施本发明的方法。
已经实施大量研究以发现合适的用于制备关键中间体的经济的方法，关键中间体即具有R构型的式(II-R)化合物：
其中PG和Z与如以上所限定的式(I)化合物中的相同，因为具有R构型的式(II)化合物允许制备他汀药学活性物。
这些实验允许建立制备式(II-R)化合物的方法：
其中PG和Z与如以上所限定的式(I)化合物中的相同，所述方法包括以下步骤：
(a)还原式(VII)化合物以获得式(VI)化合物：
其中Z1和Z2相同或不同和选自氢、R和(CO)OR，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，
其中Z、Z1和Z2具有与式(VII)化合物中的相同的含义；
(b)保护式(VI)化合物的羟基基团以获得式(V)化合物：
其中PG具有与上述式(I)化合物中的相同的含义；
(c)对式(V)化合物的酮基团脱保护以获得式(II-R)化合物；
或可选地，用以下步骤代替步骤(b)和(c)：
(b1)对式(VI)化合物的酮基团脱保护以获得式(IV)化合物：
(c1)保护式(IV)化合物的羟基基团以获得式(II-R)化合物；
其特征在于对于两种可选步骤，借助于NaBH4和(+)-酒石酸或借助于酮还原酶实施步骤(a)。
将上述用于制备式(II-R)化合物的方法总结于以下方案中：
可在以下条件下实施借助于酮还原酶的转化：
-包含在3-10之间的pH值，
-包含在1-2000mM之间的底物浓度，
-在0-60℃之间、优选25-40℃范围的温度，
-缓冲剂可为TRIS、MES、HEPES等，
-再生方法：葡糖脱氢酶或醇脱氢酶，
-在所选酶的官能团上的辅因子NADP+或NAD+。
可用酮还原酶，即能够将羰基官能团立体选择性还原成羟基官能团的酶，来实施步骤(a)。
根据一种更优选的实施方式，借助于酮还原酶KRD-130实施用于制备式(II-R)化合物的方法的步骤(a)。这种酶实际上产生最好的结果，因为式(VII)化合物转化成化合物(VI)是定量的，并且旋光异构体过量高于99.5％。KRD-130是由Codexis公司(加州雷德伍德城的200PenobscotDrive,94063)提供的可商购获得的酮还原酶。
根据一种其它优选实施方式，可用在WO 2011/000693中所公开的由SEQ.ID n.2标识的重组型鼠类酶17β-HSD5实施步骤(a)。
就(VII)旋光选择性还原为(VI)的转化率和e.e.(旋光异构体过量)来说，酶KRED-130提供最好的结果。
根据一种优选实施方式，所用辅因子NADP+或NAD+的浓度包含在0.01至20mM(mM＝毫摩尔浓度)的范围内，更优选约1.5mM。
当借助于酮还原酶实施所述方法时，Z1和Z2优选都为氢。
以下方案中总结了借助于酮还原酶制备式(II-R)化合物的方法的优选方法，其包括可选步骤(b1)和(c1)：
以下方案中总结了借助于酮还原酶制备式(II-R)化合物的更优选的方法：
非常重要的是强调，因为酮还原酶提供旋光异构体过量非常高的化合物，所以可获得以下合成中间体，例如旋光异构体过量非常高的式(I)化合物。由于在他汀产物中存在旋光异构体和非旋光体杂质，因此这解决了非常重要的与他汀和特别是瑞舒伐他汀的合成有关的问题。
也可借助于NaBH4和(+)-酒石酸实施制备(II-R)的方法的步骤(a)。
根据借助于NaBH4和(+)-酒石酸实施的制备式(II-R)化合物的方法的一种优选实施方式，Z1和Z2都为(CO)OR，其中R相同或不同和选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，因为当Z1和Z2都为(CO)OR而非氢时，旋光异构体过量从80％(参见实施例12)增大到94％。
实际上，当Z1和Z2都为(CO)OR和R为甲基、乙基或苯甲基时，根据这种方法以旋光异构体过量94％制备相应的式(VI)化合物。
根据优选实施方式，具有Z1和Z2基团的碳具有光学活性，特别地，以下反应方案总结了一种优选实施方式，其中实现了(VII)转化成(VI)的较高旋光异构体过量：
可通过γ-β二酮酯与酒石酸二酯例如异丙酯、乙酯或苯甲酯的反应来制备其中Z1和Z2都为(CO)OR的式(VII)化合物。
在用NaBH4进行还原反应期间存在(+)-酒石酸，对于得到具有R构型的化合物(II)是必要的。
式(VII)化合物：
式(VI)化合物：
式(V)化合物：
其中PG和Z与如以上所限定的式(I)化合物中的相同，和Z1和Z2相同或不同和是(CO)OR，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，因此是用于制备式(II-R)化合物的有用中间体。
以下方案中总结了用于制备式(I)化合物的优选方法，其包括制备式(II)化合物，二者都具有R构型：
由酮还原酶实施的生物转化所提供的高旋光异构体过量有益于整体合成，因为避免或大幅减少瑞舒伐他汀的旋光异构体和非旋光异构体杂质。
最后，已经发现了制备式(II-R)化合物的一种可选方法：
其中PG和Z具有与化合物(I)中的相同的含义。
这种制备式(II-R)化合物的可选方法：
包括将式(VIII-R)化合物氧化：
或可选地包括以下步骤：
(a)将式(IX-R)化合物氧化以提供式(X-R)化合物：
(b)保护式(X-R)化合物的羟基基团以得到式(II-R)化合物，
其中PG和Z具有与上述化合物(I)中的相同的含义，其中通过氧化剂和在金属催化剂存在下实施氧化。
将化合物(VIII-R)直接转化成化合物(II-R)的方法是优选的，因为其提供较高的摩尔产率和较高纯度的最终产物。
根据一种优选实施方式，优选其中PG是TBDMS和Z是OMe的制备式(II-R)化合物的方法。
可根据例如WO 2011/124050的教导制备式(VIII-R)化合物，而式(IX-R)化合物的制备已充分公开于许多科学出版物中。
根据一种优选实施方式，在作为金属催化剂的钯化合物存在下实施氧化，和氧化剂是空气或氢过氧化物。
根据一种优选实施方式，第一组优选条件为：钯化合物为氯化钯(II)或乙酸钯(II)，氧化剂为空气，和还包含CuCl或Cu(OAc)2。
铜化合物的添加量可包含在0.1至3.0分子当量之间，优选0.2至0.5分子当量。
最终产物中，在这些条件下制备的式(II-R)产物含有约15％具有以下结构的醛作为副产物：
可借助于形成副产物的酸式亚硫酸加合物(bisulfitic adduct)，接着在真空下蒸馏产物，来纯化因此获得的反应产物。
可使用水/甲醇/甲基-THF/1:1:5)的混合物作为溶剂和用NaHSO3(0.3当量，1体积水中)、过滤和进一步用水洗涤，而通过形成酸式亚硫酸加合物纯化反应产物。
可使用AcOEt代替甲基-THF以实现类似的结果。
可在5毫巴和140℃下蒸馏因此制备的产物，因此提供呈无色油状的没有醛副产物的式(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物。
在使用第一组优选条件的情况下，在有机溶剂例如DMF、THF、二烷和水的混合物中实施氧化。
有机溶剂:水的优选比率是7:1(体积/体积)。
可在包含在约0℃至约60℃的温度范围内实施所述反应。在25℃下在约48小时内完成反应。约25℃的温度是优选的，因为其提供较高的摩尔产率。
通常以催化量，即0.01至0.20分子当量使用钯化合物。钯催化剂的更优选的量是0.10分子当量。
当使用第一组条件时，所述方法的摩尔产率是定量的，但是在产物纯化之后，摩尔产率不高于70-80％。
根据一种更优选的实施方式，用于实施所述氧化的第二组优选条件为：存在钯化合物作为金属催化剂和存在氢过氧化物作为氧化剂。
在使用这些条件下，所述氧化反应仅提供式(II-R)化合物。
根据一种优选实施方式，所述钯化合物是乙酸钯(II)。
所述氢过氧化物氧化剂选自异丙苯过氧化氢(cumenehydroperoxyde)、环己基过氧化氢(cyclohexylhydroperoxyde)、叔丁基过氧化氢(t-buthylhydroperoxyde，t-BuOOH或Tert-BuOOH)，优选叔丁基过氧化氢。
根据一种更优选的实施方式，所述钯化合物是乙酸钯(II)和所述氢过氧化物氧化剂是叔丁基过氧化氢。
在使用第二组优选条件下，在有机溶剂例如甲苯中实施所述氧化。
也可根据针对第一组条件所述的步骤纯化所述反应产物，从而除去过量的叔丁基过氧化氢。
通常以催化量，即0.01至0.20分子当量使用钯化合物。钯催化剂的更优选的量是0.10分子当量。
可在包含在约40℃至约80℃的温度范围内实施所述反应。在60℃下在约24小时内完成反应。
当使用第二组条件时，所述方法的摩尔产率是定量的或几乎是定量的，并且所述氧化具有高的区域选择性，因为仅产生式(II-R)产物而没有任何痕量的醛副产物。
优选根据以下方案的方法
因为其提供最佳转化率、产率和最高纯度的最终产物。
具体实施方式
实验部分
也称为J4和具有RN号109744-49-2的原料(3R)-戊二酸3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-甲酯主要可商购获得(例如由杭州APIChem技术有限公司商购获得)。
实施例1：合成式(II)化合物，其中PG是TBDMS和Z是O-叔丁基(化合物J4d)
制备(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊二酸1-叔丁酯5-甲酯(式J4a)：
在0℃下向J4(16.58g，60mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中添加N-甲基吗啉(7.92mL，72mmol)和保持反应15-30分钟，接着在0℃下缓慢添加含BOC酐(22.05mL，96mmol)的二氯甲烷(60ml)。将反应保持15-30分钟。在0℃下添加N,N-二甲氨基吡啶(366mg，3mmol)，和将物料(mass)在25-30℃下保持3-5小时。添加硅胶(4.2g)，接着除去硅胶。将水(50ml)添加到反应物料中和使用1M盐酸将pH调节到4-4.5。分离水相和用水洗涤有机相，接着在真空下除去二氯甲烷，从而得到呈棕色油状的式J4a化合物(19.8g，99％产率)。
制备(S)-5-叔丁氧基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-氧戊酸(式J4b)：
将式J4a化合物(18g，54.1mmol)溶解于甲醇(100mL)中和添加4M的NaOH(50mL)。在室温下搅拌24小时之后，以1M HCl中和混合物和用环己烷(3×100mL)萃取。用H2O(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水MgSO4干燥，和真空浓缩以得到呈棕色油状的产物J4b(14.1g，82％产率)。
制备(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(甲氧基(甲基)氨基)-5-氧戊酸叔丁酯(式J4c)：
向J4b(12.7g，39.9mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中缓慢添加1,1'-羰基二咪唑(7.76g，47.9mmol)，和在室温下搅拌15分钟直到停止产生CO2。添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.60g，57.4mmol)和搅拌混合物过夜。添加水(50mL)和用DCM(2×50ml)萃取混合物。用H2O(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水MgSO4干燥，和真空浓缩以得到呈棕色油状的产物J4c(13.5g，90％产率)。
制备(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-氧己酸叔丁酯(式J4d)：
在0℃下向搅拌的J4c(2.5g，6.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加MeMgI(10mL，15.2mmol，1.52M，在Et2O中)，和在室温下搅拌混合物5小时。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应和用Et2O(3×20mL)萃取。用H2O(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：梯度为10:0至7:3的己烷/Et2O)纯化粗产物，从而得到呈无色油状的相应产物J4d(1.51g，69％产率)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)d:4.50(五重峰,J＝6.1Hz,1H),2.68(d,J＝6.1Hz,2H),2.40(d,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.43(s,9H),0,85(s,9H),0.06(d,J＝6.1Hz,6H)ppm。
实施例2：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是O-t-Bu(具有S构型)。
将1M四氯化钛溶液(0.6mL)添加到2mL冷的(0℃)四氢呋喃中。在将混合物搅拌另外的15分钟之后，依次缓慢添加N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-(丙-2-基)嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物(III-a))(105mg，0.3mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液和J4d(95mg，0.3mmol)(根据实施例1制备)在1mL四氢呋喃中的溶液。然后逐滴添加0.25ml N-甲基吗啉在1mL四氢呋喃中的溶液，和在室温下搅拌混合物过夜。添加水(20mL)和用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用H2O(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：梯度为9:1至7:3的己烷/AcOEt)纯化粗产物，从而得到相应的式(I-a；PG＝TBDMS，R＝OtBu)产物(53.3mg，27％产率)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)d:7.56-7.65(m,3H),7.11(t,J＝8.5Hz,2H),6.16(d,J＝16.5Hz,1H),4.54(五重峰,J＝5.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.51(s,3H),3.37(五重峰,J＝6.7Hz,1H),2.75(d,J＝6.1Hz,2H),2.40(d,J＝6.1Hz,2H),1.43(s,9H),1.29(d,J＝6.7Hz,6H),0,82(s,9H),0.04(d,J＝11.6Hz,6H)ppm。
这种化合物可适用于制备瑞舒伐他汀S旋光异构体或相关的非旋光异构体，其特别是在产物的光学纯度方面是控制瑞舒伐他汀合成的重要参考标准。
实施例3：合成式(II)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(化合物(R)-J4K)。
制备(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(甲氧基(甲基)氨基)-5-氧戊酸甲酯((R)-J4W)：向J4(在方案中其名为(R)-J4)(20.0g，72.4mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中缓慢添加1,1'-羰基二咪唑(14.08g，86.8mmol)，和在室温下搅拌15分钟直到停止产生CO2。添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.82g，90.4mmol)和搅拌混合物过夜。添加水(50mL)和用DCM(2×50ml)萃取混合物。用H2O(50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩以得到呈无色油状的产物(R)-J4W(22.9g，99％产率)。
制备(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-氧己酸甲酯((R)-J4K)：在0℃下向搅拌的(R)-J4W(4.79g，15mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加MeMgCl(7.5mL，22.5mmol，3M，在THF中)，和在0℃下搅拌混合物4小时。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应和用Et2O(3×30mL)萃取。用H2O(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：梯度为10:0至7:3的己烷/Et2O)纯化粗产物，从而得到呈无色油状的相应产物(R)-J4K(2.01g，49％产率)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)d:4.56(五重峰,J＝6.1Hz,1H),3.66(s,3H),2.68(dd,J＝6.1,1.4Hz,2H),2.50(dd,J＝6.1,3.3Hz,2H),2.16(s,3H),0,84(s,9H),0.06(d,J＝3.9Hz,6H)ppm。
实施例4：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(具有R构型)。
在0℃下向N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-(丙-2-基)嘧啶-2-基]-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物(III-a))(105mg，0.3mmol)在3mL四氢呋喃中的溶液中缓慢添加四氯化钛在二氯甲烷中的1M溶液(0.6mL，0.6mmol)。在搅拌混合物15分钟之后，缓慢添加(R)-J4K(98.8mg，0.36mmol)(如在先前实验中所制备的)在1mL四氢呋喃中的溶液。然后逐滴添加N-甲基吗啉(0.13mL，1.2mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液和在0℃下搅拌混合物3小时。添加水(20mL)和用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用H2O(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：梯度为9:1至6:4的己烷/Et2O)纯化粗产物，从而得到相应的式(I-a；PG＝TBDMS，Z＝OMe)产物(115mg，63％产率)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)d:7.57-7.65(m,3H),7.11(t,J＝8.5Hz,2H),6.16(d,J＝16.5Hz,1H),4.60(五重峰,J＝6.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.58(s,3H),3.51(s,3H),3.36(五重峰,J＝6.7Hz,1H),2.74(dd,J＝5.5Hz,1.8H),2.49(dd,J＝6.1Hz,1.2H),1.29(d,J＝6.7Hz,6H),0,81(s,9H),0.03(d,J＝9.2Hz,6H)ppm。
这种化合物是合成瑞舒伐他汀的重要中间体。EP 521471中公开了这种化合物转化成瑞舒伐他汀。
实施例5：合成式(I-c)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(具有R构型)。
在0℃下向2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(式(III-c)化合物；可商购获得)(146mg，0.5mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液中缓慢添加四氯化钛在二氯甲烷中的1M溶液(1.0mL，1.0mmol)。在搅拌混合物15分钟之后，缓慢添加(R)-J4K(165mg，0.6mmol)(式(II，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物，具有R构型，如在实施例3中所制备的)在1mL四氢呋喃中的溶液。然后逐滴添加N-甲基吗啉(0.22mL，2mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液和在0℃下搅拌混合物3小时。添加水(20mL)和用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用H2O(20mL)、饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂：梯度为9:1至6:4的己烷/Et2O)纯化粗产物，从而得到相应的式(I-c；PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物(192mg，70％产率)，其具有R构型。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)d:7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝16.5Hz,1H),7.66(m,1H),7.22-7.40(m,6H),6.37(d,J＝16.5Hz,1H),4.60(五重峰,J＝5.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.73(dd,J＝6.1Hz,2.4H),2.50(dd,J＝6.1Hz,3.7H),2.39(m,1H),1.43(m,2H),1.10(m,2H),0,84(s,9H),0.05(d,J＝10.4Hz,6H)ppm。
这种化合物是匹伐他汀的重要中间体，因为在除去羟基保护基团和将羰基基团非旋光异构选择性还原之后，匹伐他汀酯被水解得匹伐他汀。
实施例6：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(呈外消旋形式)。
步骤A：在室温下将甲醇镁(6％，MeOH中，530mL)添加到脱氢乙酸(31g)在甲醇(600mL)中的悬浮液中。将反应混合物回流且搅拌5小时。除去溶剂和将残留物溶解于1MHCl(1.5L)中。用EtOAc(2×750mL)萃取水相并然后在减压下蒸发溶剂以得到黄色油状物，将其在使用二氯甲烷作为洗脱剂的二氧化硅滤芯上过滤。在除去溶剂之后，获得呈浅黄色油状的3,5-二氧己酸甲酯(19.9g)。
步骤B：将3,5-二氧己酸甲酯(19.0g)溶解于THF(380mL)中和添加三(三苯基膦)二氯化钌(II)(1.1g)。将反应混合物在5巴、50℃下氢化16小时，并然后冷却至室温。在真空下除去溶剂并且在硅胶(己烷/EtOAc 1:1)上纯化油状物以得到最终的3-羟基-5-氧己酸甲酯(10g)。
步骤C：将3-羟基-5-氧己酸甲酯(10g)溶解于干燥DMF(250mL)中和将溶液是冷却到0℃。添加咪唑(8.5g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.3g)。在25℃下搅拌反应混合物12小时并然后用10％NaHCO3溶液淬灭。在用甲苯(3×250mL)萃取之后，在真空下干燥所收集的有机相和通过硅胶色谱柱(己烷/EtOAc 9:1)纯化所得油状物。获得呈黄色油状的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧己酸甲酯(式(II，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物，其为外消旋化合物)(9.1g，53％产率)。
步骤D：在0℃下将四氯化钛(1M，在二氯甲烷中，12.67mL)逐滴添加到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(2.13g)(式(III-a)化合物)在干燥THF(60mL)中的溶液中。在搅拌15分钟之后，缓慢添加式(II，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物(2g)在干燥THF(20mL)中的溶液，随后缓慢添加N-甲基吗啉(2.64mL)在干燥THF(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后用水(40mL)淬灭，和用EtOAc(3×40mL)萃取。在真空下干燥合并的有机层，和通过硅胶色谱柱(己烷/EtOAc 9:1)纯化所得油状物，以得到2.5g相应的式(I-a，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的外消旋产物(摩尔产率＝68％产率)。
1H-NMR谱与实施例4的产物的1H-NMR谱相同。
实施例7：合成式(I-a)化合物，其中Z是OMe，但没有保护基团(呈外消旋形式)。
在0℃下向式(I-a，PG＝TBDMS，Z＝OMe)化合物(2.0g)在乙腈(19mL)中的溶液中，逐滴添加氟化氢(1.9mL)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物温至室温并搅拌3小时，然后以氢氧化钠中和至pH＝6，并且过滤。在真空下浓缩溶液以除去所有乙腈；用MTBE(20mL)溶解残留物和用碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。在减压下浓缩有机层以得到期望的产物。
可借助于羰基还原，接着酯官能团水解，而将这种化合物转化成外消旋瑞舒伐他汀。
实施例8：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(具有R构型)-醇醛条件筛选
在没有路易斯酸的情况下重复实施例4和对以下碱、溶剂、温度和碱量进行试验：
碱：LiOH、NaOH、KOH、K2CO3、胺；
溶剂：MeOH、MeCN、THF、甲苯；
温度：室温、回流。
碱量：催化量或化学计量。
因为未以可观的量形成目标化合物，所以所有实验都失败。
实施例9：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(具有R构型)-路易斯酸/碱筛选
在改变路易斯酸、碱和酸与碱用量的情况下重复实施例4。以下比较表总结了10次实验性试验的结果。通过NMR计算产率。
表1
项 路易斯酸(Eq) 碱(eq.) 产率(％)
1 TiCl4(0，5) N-甲基吗啉     (1) 24
2 TiCl4(1) N-甲基吗啉     (2) 48
3 TiCl4(2) N-甲基吗啉     (4) 79
4 / N-甲基吗啉     (4) 0
5 FeCl3(2) N-甲基吗啉     (4) 21
6 AlCl3(2) N-甲基吗啉     (4) 76
7 TiCl4(2) 三乙胺     (4) 78
8 TiCl4(2) DABCO    (4) 75
9 TiCl4(2) 乙基二异丙基胺   (4) 76
10 TiCl4(2) TMEDA     (4) 66
实施例10：在无PG下直接合成式(I-a)化合物和其中Z是OMe(具有R构型)-不作为本发明的一部分的对比例。
重复实施例4，但是使用在羟基基团上没有保护的式(II)化合物。改变路易斯酸、碱和化合物(II)(酮醇)用量以研究反应条件。就摩尔当量来说，碱量是路易斯酸量的两倍。以下比较表总结了8次实验性试验的结果。
表2
项 酮醇当量 路易斯酸 碱 产率(％)
1 1 TiCl4 N-甲基吗啉 5
2 3 TiCl4 N-甲基吗啉 8
3 3 AlCl3 N-甲基吗啉 28
4 3 AlCl3 三乙胺 35
5 3 AlCl3 DABCO 22
6 3 AlCl3 乙基二异丙基胺 41
7 3 AlCl3 TMEDA 41
8 4，5 AlCl3 乙基二异丙基胺 45
这种反应提供差的产率。
实施例11：合成式(I-a)化合物，其中PG是TBDMS和Z是OMe(呈外消旋混合物)-使用SnCl4作为路易斯酸。
在0℃下将四氯化锡(1M，在二氯甲烷中，12.67mL)逐滴添加到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛(2.13g)在干燥THF(11mL)中的溶液中。在搅拌15分钟之后，在1.5小时内，缓慢添加其中羟基保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和Z是OMe的式(II)化合物(2.5g，1.5当量)(如在实施例6的步骤C中所制备的)在干燥THF(18mL)中的溶液，接着添加N-甲基吗啉(1.99mL，3当量)在干燥THF(18mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后用水(10mL)淬灭。随后添加罗谢尔(Rochelle)盐的饱和溶液(30mL)以及10％NaHCO3溶液(30mL)和乙酸异丙酯(50mL)。剧烈搅拌混合物1小时并然后进行层分离。用盐水(20mL)洗涤有机相和在真空下干燥。通过硅胶色谱柱(己烷/EtOAc 9:1)纯化油状物以得到呈外消旋形式的最终的式(I-a)产物(3.0g，81％产率)。
已经以20g化合物(III-a)作为起始物通过与实施例11相同的步骤实得到了类似的结果。
实施例12：合成式(II-R)化合物。
步骤a：合成(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1)：
在250ml一颈圆底烧瓶中，将2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸乙酯(15g，86.11mmol，1当量)溶解于EtOH(75ml)中。然后逐滴添加2M KOH水溶液(64.6ml，126.16mmol，1.5当量)。将反应在搅拌下在室温下保持1.5小时，然后使用旋转蒸发器除去EtOH。用MTBE(2×25ml)洗涤水相，和使用2M HCl将pH调节到3。用AcOEt(6×50ml)萃取所述相。经MgSO4干燥汇集的有机部分和在减压下除去溶剂，得到11.68g(93％)无色油状物(式(1)化合物)。
步骤B：合成4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3-氧丁酸甲酯(2)：
在保持在Ar气氛下的250ml四颈圆底烧瓶中，将中间体(1)(11.68g，79.92mmol，1当量)溶解于干燥THF(50ml)中，然后添加CDI(15.55g，95.91mmol，1.2当量)和将混合物在搅拌下在室温下保持1小时。在第二个保持在Ar气氛下的250ml四颈圆底烧瓶中，将单甲基丙二酸钾(14.98g，95.91mmol，1.2当量)和氯化镁(95.91mmol，1.2当量)悬浮于THF(50ml)中，将混合物在搅拌下在室温下保持30分钟。
然后将第一个烧瓶中所含的溶液整份添加到第二个烧瓶中所含的悬浮液中。在剧烈搅拌下1夜之后，将混合物倒入冷的1M HCl溶液中。用4×100ml AcOEt萃取水溶液，经MgSO4干燥和在减压下除去溶剂。使用300g SiO2滤芯，用9:1至8:2的Cy/AcOEt.洗脱，纯化所得产物。汇集的部分得到9.69g(60％)呈无色油状的(2)。
步骤c：合成(3R)-3-羟基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸甲酯(3)：
在保持在Ar气氛下的100ml三颈RBF中，将L-(+)-酒石酸(1.48g，9.89mol，4当量)添加到NaBH4(374mg，9.89mol，4当量)在THF(30ml)中的悬浮液中。将混合物回流4小时，然后冷却至室温并然后冷却至-20℃。在保持T<-10℃下逐滴添加溶解于THF(2ml)中的中间体(2)(500mg，2.47mol，1当量)。在搅拌下，将混合物在-10℃下保持1小时和在-18℃下保持过夜。
然后将水(50ml)添加到反应中。用DCM(3×50)萃取水相。经MgSO4干燥汇集的有机部分和在减压下除去溶剂。使用100g SiO2滤芯，用7:3Cy/AcOEt洗脱而纯化所得产物，得到0.36g(71％)呈无色油状的(3)(ee 80％)。
实施例13：合成(4R,5R)-2-[(2R)-2-羟基-4-甲氧基-4-氧丁基]-2-甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二甲酯(5)。
在处于Ar下的二颈圆底烧瓶(50ml)中，将L-酒石酸(315mg，2.09mmol，4当量)添加到NaBH4(79mg，2.09mmol，4当量)在THF(10ml)中的悬浮液中。将混合物回流4小时，允许冷却至室温，然后冷却至-10℃。逐滴添加化合物(4)(170mg，0.52mmol，1当量)在THF(2ml)中的预先冷却的溶液(-10℃)。将反应在T≤-10℃下保持2小时，然后添加水(25ml)。用DCM萃取水相。经MgSO4干燥汇集的有机相，过滤，和在真空下除去溶剂。通过SiO2凝胶自动柱色谱法，用8:2环己烷/乙酸乙酯洗脱，纯化所得粗物质。汇集的部分得到97mg(58％)具有e.e.94％的清洁(5)。
实施例14：筛选用于合成(3R)-3-羟基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸甲酯(3)的酮还原酶。
在2mM磷酸镁、1.1mM NADP+、1.1NAD+、80mM葡萄糖、10U/ml葡糖脱氢酶GDH-105(Codexis(克迪克斯))的条件下，在250mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中对底物(2)(根据实验12的步骤b)制备)实施酶促筛选。在含8mg底物(2)、2mg酶(或对于来自WO2011/000693的重组型鼠类酶17β-HSD5(SEQ.ID n.2)，为0.4U)的2ml反应体积中实施反应。在24小时之后分析在不同转化率水平下的反应，以使用Chiralpack AD-RH 150mm×4.6mm×5μm估算产物(3)的e.e.。
下表总结了所实现的结果。
表3
另外研究酶KRED-130(Codexis)和来自WO 2011/000693的重组型鼠类酶17β-HSD5(SEQ.ID n.2)的最佳条件设定。通过用分光光度计在340nm下监测NADPH消耗，估算KRED 130(Codexis)和来自WO 2011/000693的酮还原酶在不同pH值和底物(2)浓度下的活性。对于KRED-130，较好的pH值在6.5和8之间，最佳值是7，和Km是30.7mM，而对于来自US 2011207172的酮还原酶，较好的pH值在5和6之间，最佳的结果是在pH 5.5和Km 3.4mM处。
实施例15：用酮还原酶KRED-130的实验。
在0.9g葡萄糖、25mg NADP+钠盐、5mg葡糖脱氢酶CDX-901(Codexis)的条件下，使用10mg酮还原酶KRED-130(Codexis)，在20℃的恒温反应器中，在53小时内在30ml、的100mM、pH 7.5的磷酸盐缓冲液中，使0.5g底物(2)完全转化成产物(3)。使用通过添加0.5M NaOH而保持pH 7.5的自动pH恒定器以实施反应。反应一完成，便在硅藻土(dicalite)上过滤反应并且用60ml MTBE萃取。在纸上过滤萃取物和得到残留物，从而得到0.50g具有e.e.>99.9％的分离产物(3)(未检出其它异构体)。
类似地，在30℃的恒温反应器中，使1g底物(2)在21小时内以92.7％转化成产物(3)。在1.8g葡萄糖、13mg NADP+钠盐、5mg葡糖脱氢酶CDX-901 Codexis、6mg硫酸镁的条件下，使用20mg酮还原酶KRED-130，在25ml的100mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中实施所述反应。使用通过添加0.5M NaOH而保持pH 7的自动pH值恒定器以实施反应。在所述的时间段之后，用NaCl饱和反应液，在硅藻土上过滤和用150ml甲苯萃取。在纸上过滤有机相相和得到残留物，从而得到0.365g分离产物(3)。
类似地，在30℃的恒温反应器中，使10g底物(2)(具有90％纯度(GC A％))在42小时内以98.4％转化成产物(3)。在15g葡萄糖、100mg NADP+钠盐、50mg葡糖脱氢酶CDX-901 Codexis、50mg硫酸镁的条件下，使用100mg酮还原酶KRED-130，在200ml和的100mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中实施反应。使用通过添加2M NaOH而保持pH7的自动pH值恒定器以实施反应。在所述的时间段之后，在硅藻土上过滤反应液，用NaCl饱和和用420ml MTBE萃取。用硫酸镁干燥有机相，在纸上过滤和得到残留物，从而得到8.2g纯度为99.3％(GC A％)的分离产物(3)(摩尔产率90.4％)。通过NMR分析产物以确认结构。
类似地，在30℃的恒温反应器中，使8g底物(2)(具有89.2％纯度(GC A％))在42小时内以99.6％转化成产物(3)。在11g葡萄糖、40mg NADP+钠盐、10mg葡糖脱氢酶CDX-901Codexis、20mg硫酸镁的条件下，使用80mg酮还原酶KRED-400，在80ml和的50mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中实施反应。使用通过添加2M NaOH而保持pH7的自动pH值恒定器以实施反应。在所述的时间段之后，用NaCl饱和反应液，在硅藻土上过滤和用150ml EtAc萃取。用硫酸镁干燥有机相，在纸上过滤和得到残留物，从而得到6.5g纯度为98.8％(GC A％)的分离产物(3)(分离摩尔产率90％)。
类似地，在30℃的恒温反应器中，使7.15g底物(89.6％，GC A％)在30小时内以99.9％转化成产物。在11g葡萄糖、20mg NADP+钠盐、10mg葡糖脱氢酶CDX-901 Codexis、10mg硫酸镁的条件下，使用50mg酮还原酶KRED 130，在20ml和的50mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中实施反应。使用通过添加2M NaOH而保持pH 7的自动pH值恒定器以实施反应。在所述的时间段之后，用NaCl饱和反应液，在硅藻土上过滤和用120ml EtAc:IPA(9:1)萃取。用硫酸镁干燥有机相，在纸上过滤和得到残留物，从而得到5.5g分离产物(纯度100％GC A％，分离摩尔产率85.8％)。
实施例16-使用WO 2011/000693的酮还原酶的实验。
注意：单位元素U是指作为底物的雄烯二酮。
在2mM磷酸镁、1.1mM NADP+、1.1NAD+、80mM葡萄糖、10U/ml葡糖脱氢酶GDH-105(Codexis)和10U WO 2011/000693的重组型鼠类酶17β-HSD5(SEQ.ID n.2)的条件下，在25℃的恒温反应器中，在27ml的250mM、pH 7的磷酸盐缓冲液中，使0.3g底物(2)部分转化成产物(3)。使用通过添加0.5M NaOH而保持pH 7的自动pH值恒定器以实施反应。在20小时之后，反应达到18％的转化率，e.e.>99.9％。
类似地，在20℃的恒温反应器中，使0.5g底物(2)部分转化成产物(3)。在0.9g葡萄糖、25mg NADP+钠盐、5mg葡糖脱氢酶CDX-901Codexis的条件下，使用5.8U的WO 2011/000693的重组型鼠类酮还原酶17β-HSD5(SEQ.ID n.2)，在25ml和的100mM、pH 5.5的磷酸盐缓冲液中实施反应。使用通过添加0.5M NaOH而保持pH 5,5的自动pH值恒定器以实施反应。在反应19.5小时之后，将25mg NADP+钠盐添加到反应中。在41小时之后，反应达到12％的转化率，e.e.>99.9％。
类似地，在30℃的恒温反应器中，在12.6g葡萄糖、25mg NADP+钠盐、10mg葡糖脱氢酶CDX-901Codexis的条件下，使用66U的WO2011/000693的酮还原酶(SEQ.ID n.2)，在25ml的50mM、pH 5.5的磷酸盐缓冲液中，使6.7g底物(纯度88.5％(GC A％))部分地转化成产物。使用通过添加1M NaOH而保持pH 5.5的自动pH值恒定器和每8小时添加25mg NADP+钠盐以实施反应。在55小时，用NaCl饱和反应液，在硅藻土上过滤和用150ml MTBE萃取。将有机相用硫酸镁脱水和在纸上过滤。在残留物中获得3.9g产物(3)(纯度82％(GCA％)，摩尔产率56％)。
类似地，在30℃的恒温反应器中，在3.6g葡萄糖、25mg NADP+钠盐、10mg葡糖脱氢酶CDX-901Codexis的条件下，使用58U的WO2011/000693的酮还原酶(SEQ.ID n.2)，在25ml的50mM、pH 5.5的磷酸盐缓冲液中使2g底物(GC)转化成产物。使用通过添加1MNaOH而保持pH 5.5的自动pH值恒定器和每8小时添加25mg NADP+钠盐以实施反应。在完全转化(30小时)时，用NaCl饱和反应液，在硅藻土上过滤和用80ml EtAc萃取。将有机相用硫酸镁脱水和在纸上过滤。在残留物中获得1.5g产物(3)(纯度79％(GC A％)，摩尔产率66％)。
实验17-合成(3R)-3-羟基-5-氧己酸甲酯(6)
向(3R)-3-羟基-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸甲酯(3)(5g，24.5mmol)(如在实验15中所制备的)在丙酮/水(2:1，30mL)的混合物中的溶液中添加甲苯磺酸吡啶(1.84g，7.34mmol)，和将反应混合物回流(60℃)1-2小时。在真空除去溶剂之后，添加10％NaHCO3溶液和用二氯甲烷(3×30mL)萃取。在减压下蒸发合并的有机相以得到呈油状的(3R)-3-羟基-5-氧己酸甲酯(6)(3.33g，85％)。
实验18-合成式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)的化合物
将(3R)-3-羟基-5-氧己酸甲酯(6)(10g，0.062mol)溶解于干燥DMF(110mL)中和将溶液冷却到0℃。添加咪唑(8.5g，0.124mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.3g，0.0744mol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时并然后用10％NaHCO3溶液淬灭。在用甲苯(3×150mL)萃取之后，在真空下干燥所收集的有机相和通过分馏纯化所得油状物。获得呈黄色油状的(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧己酸甲酯，即式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)的化合物(11.3g；摩尔产率66％)。
实验19-合成(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸甲酯(7)
将(3R)-3-羟基-5-氧己酸甲酯(6g，0.029mol)溶解于干燥DCM(70mL)中和将溶液冷却到0℃。添加咪唑(3.8g，0.056mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.1g，0.035mol)。在室温(25℃)下搅拌反应混合物12小时并然后用10％NaHCO3溶液淬灭。在用甲苯(3×70mL)萃取之后，真空浓缩所收集的有机相，和通过分馏纯化所得的油状物(9.2g式(7)化合物，98％摩尔产率)。化合物(7)的H-NMR：
1H-NMR(400,MHz)δ:4.31(m,1H),3.94-3.90(m,4H),3.65(s,3H),2.77(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H),2.42(dd,J＝15.2,8Hz,1H),1.92(d,J＝5.6Hz,2H),1.91(s,1H),1.34(s,3H),0.84(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H)。
实验20-合成式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)的化合物
向(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸甲酯(7)(300mg，0.94mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中添加甲苯磺酸吡啶(71mg，0.28mmol)，和在40℃下加热反应混合物2天。在真空除去溶剂之后，添加10％NaHCO3溶液和用二氯甲烷(3×10mL)萃取。在减压下蒸发合并的有机层以得到油性的(3R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧己酸甲酯(225mg，87％)。
实验21-合成式(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物
在黑暗中用空气对PdCl2(14mg，0.08mmol，0.1当量)和Cu(OAc)2(28mg，0.15mmol，0.2当量)在DMF/H2O 7:1的混合物(4.0mL)中的搅拌的溶液鼓泡30分钟。逐滴添加化合物(VIII-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)(200mg，0.77mmol，1.0当量)和在室温下搅拌混合物。在2天之后，将反应混合物添加到H2O(20mL)中和用EtOAc(3×15mL)萃取。用水(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤和在真空下除去溶剂。分离出化合物(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)以及醛副产物，其呈85:15的混合物(248mg，99％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.03(s,3H,Si-CH3),0.05(s,3H,Si-CH3),0.82(s,9H,3×CH3,Si-tBu),2.14(s,3H,COCH3),2.49(m,2H,CH2CO),2.68(m,2H,CH2CO),3.64(s,3H,COOCH3),4.54(m,1H,CHOTBS)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝-5.0(CH3,Si-CH3),-4.9(CH3,Si-CH3),17.8(Cq,Si-tBu),25.6(3×CH3,Si-tBu),31.3(CH3,CH3CO),42.2(CH2,CH2COOMe),50.7(CH2,CH2COMe),51.5(CH3,COOCH3),65.7(CH,CHOTBS),171.4(Cq,COOCH3),206.8(Cq,COCH3)。
下式的醛副产物的NMR表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.04(s,3H,Si-CH3),0.06(s,3H,Si-CH3),0.85(s,9H,3×CH3,Si-tBu),1.75-1.83(m,1H,CH2),1.85-1.94(m,1H,CH2),2.37-2.55(m,4H,2×CH2),3.66(s,3H,COOCH3),4.2(m,1H,CHOTBS),9.78(s,1H,CHO)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝-5.0(CH3,Si-CH3),-4.7(CH3,Si-CH3),17.8(Cq,Si-tBu),25.6(3×CH3,Si-tBu),29.3(CH2),39.2(CH2),42.4(CH2),51.6(CH3,COOCH3),68.0(CH,CHOTBS),171.6(Cq,COOCH3),201.8(Cq,CHO)。
实验22-合成式(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)的化合物
在黑暗中用空气对Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol，0.1当量)和CuCl(28mg，0.30mmol，1.0当量)在DMF/H2O 7:1的混合物(1.5mL)中的搅拌的溶液鼓泡30分钟。逐滴添加化合物(VIII-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)(75mg，0.29mmol，1.0当量)和在室温下搅拌混合物。在16小时之后，将反应混合物添加到H2O(20mL)中和用EtOAc(3×15mL)萃取。用水(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤和在真空下除去溶剂。分离出化合物(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)以及醛副产物，其呈85:15的混合物(82mg，87％产率)。
实验23-用NaHSO3处理
在10mL烧瓶中制备NaHSO3(40mg，0.38mmol，0.3当量)在H2O(0.35mL)和MeOH(0.35mL)中的悬浮液。添加化合物(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)(350mg，1.28mmol，含有比率为80:20的产物:醛副产物)在2-MeTHF(1.75mL)中的溶液和在40℃下搅拌混合物2小时。过滤所得悬浮液和用2-MeTHF(0.35mL，1体积)洗涤固体。用H2O(3×2mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥和在减压下蒸发以得到化合物(II-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)(151mg，43％产率，产物/醛副产物比率＝99:1)。
实验24-合成式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)的化合物
在氮气气氛下，向化合物(VIII-R，PG＝TBDMS，Z＝OMe)(75mg，0.29mmol，1.0当量)和Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol，0.05当量)在甲苯中的搅拌的混合物中，添加tBuOOH(0.29mL，3M，在异辛烷中，0.87mmol，3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加另外的Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol，0.10当量)，将混合物加热至55℃和继续搅拌16小时。用EtOAc(10mL)稀释混合物和在搅拌下冷却至0℃。添加饱和Na2S2O3水溶液(20mL)和分离有机层。在用另外的饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤之后，经MgSO4干燥有机相，过滤和在真空下除去溶剂，以得到式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)(117mg，定量的产率)。
实验25-合成式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝Me)的化合物
在黑暗中用空气对Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol，0.1当量)和CuCl(51mg，0.52mmol，1.0当量)在DMF/H2O 10:1的混合物(2.2mL)中的搅拌的溶液鼓泡30分钟。逐滴添加式(IX-R，Z＝OMe)的化合物(75mg，0.52mmol，1.0当量)和在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物添加到H2O(20mL)中和用EtOAc(3×15mL)萃取。用水(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤和在真空下除去溶剂。用含TBSCl(1.4当量)和咪唑(2.3当量)的CH2Cl2将所得的粗物质处理2小时，提供式(II-R，PG＝TDBMS，Z＝OMe)(89mg，定量的产率，50％纯度)，在柱色谱法之后分离出其纯样品。

Claims (30)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
其中Z选自OH、O-、OR、SR、O(CO)OR、NH2、NHR、NR2，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，和其中在NR2中，所述两个R基团还可接合形成C2-10烷基或烯基环；PG是选自以下的羟基保护基团：THP、莰烷酰基、冰片基、薄荷基、R、(CO)R、CH2OR、CH2SR、SiR3，其中SiR3中的所述取代基R可相同或不同，和R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基；和Q选自以下基团：
其中符号*指示键合位置；和R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与本权利要求中所限定的相同含义；
所述方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
其中PG和Z与所述式(I)化合物中的相同，
其中Q与所述式(I)化合物中的相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)产物具有下式(I-R)：
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型。
3.根据权利要求1至2中的任一项所述的方法，其中Q是以下基团：
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中Z选自OMe、OEt、Ot-Bu。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，其中PG是TBDMS。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中在路易斯酸存在下实施所述方法。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸是TiCl4或SnCl4。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中在路易斯酸和碱存在下实施所述方法。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述路易斯酸是TiCl4或SnCl4，和所述碱是N-甲基吗啉。
10.一种式(II)化合物：
其中PG和Z与权利要求1中限定的式(I)化合物中的相同，以下化合物除外：
Z是OEt，PG是TBDMS，呈外消旋形式或具有R构型；
Z是OMe，PG是4-溴苯甲酰基，具有R构型；
Z是NH(t-Bu)或O(t-Bu)，PG是4-硝基苯甲酰基，呈外消旋形式；
Z是O(t-Bu)，PG是(S)或(R)α-甲氧基苯乙酰基，具有S构型；
Z是OMe，PG是(S)-莰烷酰基，具有R或S构型。
11.根据权利要求10所述的式(II)化合物，其中Z是O(t-Bu)，以下化合物除外，其中：
PG是4-硝基苯甲酰基，和呈外消旋形式，和
PG是(S)或(R)α-甲氧基苯乙酰基，具有S构型。
12.根据权利要求10至11中的任一项所述的式(II)化合物，其具有下式(II-R；Z是OtBu)：
(II-R；Z是OtBu)
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型，和Z是OtBu，和PG是如权利要求1中所限定的羟基保护基团。
13.根据权利要求10所述的式(II)化合物，其中PG是TBDMS，以下化合物除外，其中Z是OEt，呈外消旋形式或具有R构型。
14.根据权利要求13所述的式(II)化合物，其中Z是OMe。
15.根据权利要求14所述的式(II)化合物，其具有R构型，具有以下结构：
16.根据权利要求10至14中的任一项所述的式(II)化合物，其具有R构型。
17.一种制备式(II-R)化合物的方法：
其中PG和Z与权利要求1中限定的式(I)化合物中的相同，所述方法包括以下步骤：
(a)还原式(VII)化合物以获得式(VI)化合物：
其中Z1和Z2相同或不同和选自氢、R和(CO)OR，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基，
其中Z、Z1和Z2具有与所述式(VII)化合物中的相同的含义；
(b)保护所述式(VI)化合物的羟基基团以获得式(V)化合物：
其中PG具有与权利要求1的式(I)化合物中的相同的含义；
(c)对所述式(V)化合物的酮基团脱保护以获得式(II-R)化合物；
或可选地，用以下步骤代替步骤(b)和(c)：
(b1)对所述式(VI)化合物的酮基团脱保护以获得式(IV)化合物：
(c1)保护所述式(IV)化合物的羟基基团以获得所述式(II-R)化合物；
其特征在于对于两种可选步骤，借助于NaBH4和(+)-酒石酸或借助于酮还原酶实施所述步骤(a)。
18.NaBH4和(+)-酒石酸或酮还原酶用于通过还原式(VII)化合物制备式(II-R)化合物的用途：
其中PG和Z与权利要求1中限定的式(I)化合物中的相同，
其中Z1和Z2具有与权利要求17中所限定的相同的含义。
19.式(VII)化合物：
式(VI)化合物：
式(V)化合物：
其中PG和Z与权利要求1所限定的式(I)化合物中的相同，和Z1和Z2相同或不同和是(CO)OR，其中R选自直链或支链C1-7烷基、直链或支链C1-7烯基或炔基、C3-7环烷基、芳基-C0-4烷基。
20.一种制备式(II-R)化合物的方法：
所述方法包括将式(VIII-R)化合物氧化：
或可选地包括以下步骤：
(a)将式(IX-R)化合物氧化以提供式(X-R)化合物：
(b)保护所述式(X-R)化合物的羟基基团以得到所述式(II-R)化合物，
其中PG和Z具有与权利要求1的化合物(I)中的相同的含义，
其中通过氧化剂和在金属催化剂存在下实施所述氧化。
21.根据权利要求20所述的方法，其中对于所述两种化合物，PG是TBDMS和Z是OMe。
22.根据权利要求20至21中的任一项所述的方法，其中所述金属催化剂是钯化合物和所述氧化剂是空气或氢过氧化物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述钯化合物是氯化钯(II)或乙酸钯(II)，所述氧化剂是空气，和还包含CuCl或Cu(OAc)2。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述钯化合物是乙酸钯(II)，和所述氢过氧化物氧化剂是叔丁基过氧化氢。
25.根据权利要求10至16中的任一项所述的式(II)化合物用于制备以下他汀或其盐的用途：瑞舒伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀。
26.一种式(I-e)化合物：
其中PG和Z与权利要求1中限定的式(I)化合物中的相同，和Q是以下基团：
其中R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与该权利要求中所限定的相同的含义；以下化合物除外，其中R1和R2是氢，PG是TBDMS，Z是OMe，和侧链中受保护的羟基基团的构型是R或S。
27.一种式(I-e-bis)化合物：
其中Z与权利要求1中限定的式(I)化合物中的相同，和Q是以下基团：
其中R1是氢或甲基；和R2选自氢、甲基、羟基、羟甲基和O-PG，其中PG具有与权利要求1中所限定的相同的含义；以下化合物除外，其中R1和R2是氢，Z是OH、OMe或O-(1-(R)-苯乙基)，和侧链中受保护的羟基基团的构型是R。
28.根据权利要求26和27所述的式(I-e)或式(I-e-bis)的化合物，其选自：R1和R2是甲基，R1是氢和R2是甲基，R1和R2是氢，R1是氢和R2是羟基。
29.一种式(I-b；Z＝OtBu)的化合物：
或式(I-d；Z＝Ot-Bu)的化合物：
其中侧链中受保护的羟基基团具有R构型，和Z是OtBu，和PG是如权利要求1中所限定的羟基保护基团。
30.根据权利要求26至29中的任一项所述的化合物用于制备以下他汀或其盐的用途：西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀。
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