MX2007010138A - Preparacion de rosuvastatina. - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan procesos para preparar intermedios de rosuvastatina y su uso en la preparacion de rosuvastatina y sales de rosuvastatina.
Description
PREPARACIÓN DE ROSUVASTATINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a proceso para preparar intermedios de rosuvastatina y su uso en la preparación de rosuvastatina y sales de rosuvastatina de ellos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, tales como infarto de miocardio, ataque, y enfermedad vascular periférica explican la mitad de las muertes en Estados Unidos. Se ha vinculado un nivel elevado de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y promueven la trombosis. [Véase Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, p. 879 (1996)]. Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que están libres de la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Risearch Clinics Program, 1984a, 1984b] .
Los fármacos estatina actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces que existen para reducir el nivel
de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente en riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta clase de fármacos incluye, entre otros, compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina.
El mecanismo de acción de los fármacos estatina se han dilucidado con algunos detalles. Los fármacos estatina interrumpen la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo en forma competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. En consecuencia, la inhibición de la HMG-CoA reductasa deriva en una reducción en la velocidad de la formación de colesterol en el hígado. La producción reducida del colesterol produce un aumento en la cantidad de receptores de LDL y la reducción correspondiente en la concentración de las partículas de LDL en el torrente sanguíneo. La reducción del nivel de LDL en el torrente sanguíneo reduce el riesgo de la enfermedad arterial coronaria. [J.A.M.A., 1984, 251, 351-74].
Las estatinas que existen en la actualidad incluyen: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina y
atorvastatina, que se administran en su forma de lactona, como sales de sodio o como sales de calcio.
El calcio de rosuvastatina (ácido 7- [7- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino)pirimidin-5-il] -.(3R, 5S) -dihidroxi- (E) -6-heptanoico) , un inhibidor de HMG-CoA reductasa puede disminuir los niveles del colesterol LDL y los triglicéridos en forma más eficiente que los fármacos estatina de primera generación. El calcio de rosuvastatina tiene la siguiente fórmula química:
Calcio de rosuvastatina
Se revelan numerosos procesos relevantes para la preparación de rosuvastatina y las sales de ella. El calcio de rosuvastatina, los intermedios y su preparación se revelan en la Patente Estadounidense Na 5.260.440, en la presente ?440. WO 03/097614 revela la síntesis de rosuvastatina desde el último intermedio
(3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo-6-trifenil-fosforalideno
hexanato, un intermedio de revelado en '440. WO 03/087112 revela la síntesis de rosuvastatina desde un intermedio diferente, (3R)-3- (t-butildimetilsililoxi) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanato . WO/0049014 revela la síntesis de rosuvastatina usando el intermedio con otras cadenas laterales a través de la reacción de Wittig. EP 850.902 describe la remoción de derivados de trifenilfosfina en mezclas.
De todos modos, persiste una necesidad en el arte de procesos para preparar rosuvastatina que sean eficaces en costo y que también tengan menos pasos de purificación, haciéndolos así más adecuados para la preparación en escala industrial.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona procesos para la preparación de rosuvastatina e intermedios de rosuvastatina. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el intermedio compuesto 17 de la siguiente estructura:
Compuesto 17
mediante la hidrólisis parcial del diéster, compuesto I, de la siguiente estructura:
Compuesto (I) en donde Y es un éster de C?-C4, W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hiroxilo. El proceso comprende: proporcionar una solución del compuesto I y un solvente polar; combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13; y recuperar el compuesto 17.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para recuperar el compuesto 17 desde la mezcla de la reacción. Este proceso comprende: proporcionar el compuesto 17 crudo; evaporar parcialmente el solvente; agregar agua; lavar con alquilo de C5-C ; extraer usando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de Cs-C?2 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di o trialquilo (de Ci a C4) ,- acidificar la mezcla usando un ácido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperar el compuesto 17 desde la fase orgánica.
Optativamente, el compuesto 17 se puede recuperar desde la mezcla usando técnicas conocidas para los expertos en el arte.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 17 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo, rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella por medios convencionales, por ejemplo como las representadas la Patente Estadounidense 5.260.440. Por ejemplo, el siguiente esquema de reacción describe un método para convertir el compuesto 17 en calcio de rosuvastatina, en donde los compuestos 17 a 22 están representados por números .
ROSU
Preparación de Rosuvastatina a través de Intermedios
en donde W representa un grupo protector de carboxilo, Z es un grupo alquilo de C?-C6 o de C8 y X es un grupo protector de hidroxilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el intermedio compuesto 18, que se muestra en la siguiente estructura:
Compuesto 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?-C6. El proceso comprende: agregar una primera solución, que comprende el compuesto 17, un primer solvente orgánico y una base, a una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C ) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de Ci-ß y un segundo solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras mantiene una temperatura de -50SC a -10SC; y mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18.
Optativamente, el compuesto 18 se puede recuperar desde la mezcla de la reacción usando técnicas conocidas para los expertos en el arte.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 18 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo, rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella.
El compuesto 18 se puede convertir en el compuesto 19, de la siguiente estructura:
o ox
Compuesto 19 en donde X es cualquier grupo protector de hidroxilo y W es cualquier grupo protector de carboxilo, mediante métodos conocidos en el arte, por ejemplo agregando gradualmente una solución del compuesto 18 en tolueno a una solución enfriada que comprende: bromuro de metil trifenilfosfonio, THF, y butillitio mientras se mantiene la temperatura a -602C para obtener una mezcla de la reacción; y mantener la mezcla de la reacción a una temperatura máxima de -202C durante un tiempo suficiente para
obtener el compuesto 19. [Véase la Patente Estadounidense Ns 5.260.440] .
En otro aspecto de la presente invención, se presenta un proceso para la preparación del compuesto 20 a través de la condensación de Wittig del compuesto 19 y el compuesto 14, que se muestra a continuación :
en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. Este proceso comprende: proporcionar el compuesto 19, el compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera tal como argón o nitrógeno; y calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 709C al reflujo durante un período suficiente para obtener el compuesto 20.
Optativamente, el compuesto 20 se puede recuperar desde la mezcla de la reacción usando técnicas conocidas en el arte conocidas para los expertos en el arte.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 20 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo, rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para recuperar el compuesto 21. Este proceso comprende: proporcionar un sistema de dos fases que comprende una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo; lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático y agua; y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica.
La posterior reducción del intermedio compuesto 21 para formar el compuesto 22 se realiza en condiciones conocidas para los expertos en el arte. La rosuvastatina se puede obtener al saponificar el compuesto 22. Además, la rosuvastatina preparada mediante el proceso de la invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de calcio.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar rosuvastatina, y sales farmacéuticamante aceptables
de ella, convirtiendo el compuesto 17 en rosuvastatina. Este proceso comprende: a. proporcionar una solución del compuesto I y un solvente polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el compuesto 17; c. agregar una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C4) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C?-C8 y un solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -509C a -10 aC; d. mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18; e. convertir el compuesto 18 en el compuesto 19; f. proporcionar el compuesto 19, el compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno; g. calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 70SC hasta el reflujo durante un período de tiempo para obtener el compuesto 20; h. convertir el compuesto 20 en el compuesto 21;
i. optativamente recuperar el compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuesto por una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica; j. convertir el compuesto 21 en el compuesto 22; y k. convertir el compuesto 22 en rosuvastatina.
Optativamente, el compuesto 17 se puede recuperar desde el paso b, evaporando parcialmente el solvente desde la primera solución, agregando agua, lavando con un alquilo de C5-C7, extraer usando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de Cs-C?2 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de C?~C4) , acidificando la mezcla usando un ácido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperando el compuesto 17 desde la fase orgánica. El compuesto 17 recuperado puede entonces combinarse con un primer solvente orgánico y una base para formar la primera solución que comprende le compuesto 17.
La rosuvastatina obtenida mediante los procesos de la invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina, preferentemente la sal de calcio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se utiliza en la presente KF se refiere a la titulación de Karl Fisher, un método analítico usado ampliamente apra cuantificar el contenido de agua.
Como se utiliza en la presente, RT se refiere a la temperatura ambiente e incluye las temperaturas de 25eC±5sC.
El grupo protector de carboxilo en las estructuras dentro de la presente solicitud de patente puede ser cualquier grupo protector de carboxilo, tal como esteres, amidas, bencenos o hidrazidas. Más preferentemente, el grupo protector de carboxilo es un éster, y más preferentemente es un éster de terc-butilo en la estructura de la presente invención. Algunos ejemplos típicos de un grupo protector de hidroxilo incluyen esteres de metoximetilo, éter de tetrahidropiranilo, éter de trimetilsililo, tercbutil difenil sililo, derivados de estaño, y éster de acetato. Preferentemente, el tri (alquilo de C?-C6) sililo es tri (alquilo de Ci a C4) sililo,
aún más preferentemente trimetilsililo o terc-butildimetilsililo (TBDMS), donde TBDMS es especialmente preferido. Se describen más grupos protectores de carboxilo o hidroxilo en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Como se usa en la presente, los alcoholes alifáticos inferiores incluyen alcoholes de Ci a C .
Cuando se usa en la presente, el sufijo "TB" describe compuesto intermedios descritos en el resumen, en donde R es t-butilo. Por ejemplo, el término "17TB" se refiere al intermedio compuesto 17 en donde R es t-butilo. El sufijo "M" describe compuestos intermedios en donde R es metilo. Por ejemplo, el término "17M" se refiere al intermedio compuesto 17 en donde R es metilo. El sufijo "TBPH" describe compuestos en donde R es t-butilo y PH es fenilo. El sufijo "TBRE" describe compuestos de la presente en donde R es terc-butilo y RE es éster de rosuvastatina. El sufijo "TBDMS" describe compuestos de la presente en donde R es t-butilo y DMS es terc-butil dimetil sililo.
La invención proporciona procesos mejorados para la preparación de rosuvastatina e intermedios de ella con un alto rendimiento usando reactivos eficaces en costo. Los procesos de la invención
proporcionan la conversión cuantitativa de reactivos y la formación reducida de subproductos, que deriva en un proceso para preparar rosuvastatina que requiere menos pasos de purificación. Ejemplos de casos específicos se dispersan en todo el proceso.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el intermedio compuesto 17, de la siguiente estructura:
Compuesto 17 en donde y es un éster de C?-C4, W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hidroxilo. El proceso comprende: proporcionar una solución del compuesto I y un solvente polar; combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13; y recuperar el compuesto 17. En este proceso, la síntesis del compuesto 17 permite la producción de un derivado de monoácido con poca contaminación del derivado de diácido.
Los solventes polares se pueden seleccionar del grupo formado por: alcoholes de C?_ , nitrilos, acetona, dioxano, y THF, más preferentemente metanol y etanol. El solvente polar está en una
cantidad de 2 a 15 volúmenes, preferentemente de 5 a 10, y más preferentemente 5 volúmenes en relación con el compuesto I.
La base usada es cualquier base, que se puede seleccionar del grupo formado por: mono, di, tri- (alquilo de C?- ) amino piridinas, mono, di o tri- (alquilo de C?-4) amina, metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, alcoóxidos de metales alcalinos, y carbonatos de litio de alquilo de C?-4. Preferentemente, la base es por lo menos una de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de litio, más preferentemente hidróxido de sodio. Preferentemente, la base está en una concentración de 0,9 a 1,8 volúmenes, más preferentemente de 1,2 volúmenes en relación con el compuesto I.
En una realización particularmente preferida, la base se agrega gota a gota a una solución del Compuesto (I) . La base se puede gregar en porciones para mantener el pH a este nivel. La cantidad de la base requerida para efectuar la reacción depende de la escala de la reacción, y la puede determinar fácilmente un experto en el arte con poca o ninguna experimentación usando técnicas tales como TLC.
Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 302C a 70fiC. Más preferentemente, la mezcla de la
reacción se calienta a una temperatura de 45 SC a 55SC. El calentamiento es durante un período de tiempo, depende de la escala y los procedimientos de mezcla, y la puede determinar un experto en el arte midiendo la ausencia del reactivo limitante usando técnicas tales como HPLC o TLC. Por ejemplo, cuando se usan 288 mmol del compuesto I, el tiempo de calentamiento es de 1 hora a 10 horas y preferentemente 7 horas.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la recuperación del compuesto 17 desde la mezcla de la reacción. Este proceso comprende: proporcionar el compuesto 17 crudo; evaporar parcialmente el solvente; agregar agua; lavar con un alquilo de C5-7, extraer usando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de Cs-C?2 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di, tri-(alquilo de Ci a C4) ; acidificar la mezcla usando un ácido orgánico a un pH de 7 a 5 ; y recuperar el compuesto 17 desde la fase orgánica.
El agua usada preferentemente está en una cantidad de 2 a 10 volúmenes, más preferentemente de 4 volúmenes en relación con el compuesto 17 crudo. Preferentemente, el alquilo de C5.7 es hexano. El lavado puede ser en porciones, preferentemente 2. El solvente orgánico preferentemente es tolueno. El ácido inorgánico se puede
usar para la acidificación preferentemente HCl. Preferentemente, la acidificación es a un pH de 6. La recuperación desde la fase orgánica puede ser mediante secado, por ejemplo sobre MgS0 . En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 17 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio, rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella por medios convencionales, por ejemplo como se representa en la Patente Estadounidense N2 5.260.440. Por ejemplo, el siguiente esquema de reacción describe un método para convertir el compuesto 17 en calcio de rosuvastatina, en donde los compuestos 17 a 22 están representados por números :
ROSU Preparación de Rosuvastatina a través de Intermedios
en donde W representa un grupo protector de carboxilo, Y es un grupo alquilo de C?-C6 o de C8 y X es un grupo protector de hidroxilo .
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el intermedio compuesto 18, que se muestra en la siguiente estructura:
Compuesto 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?-C6. El proceso comprende: agregar una primera solución, que comprende el compuesto 17, un primer solvente orgánico y una base, a una segunda solución que comprende un .cloroformato de benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C ) , cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de Ci-s y un segundo solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50aC a -10SC; y mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18.
La base puede ser cualquier base orgánica adecuada, que incluye, en forma no taxativa, di- (alquilo de Ci a C4) piridina, en donde el grupo alquilo puede ser el mismo o diferente, mono, di o tri-,(alquilo de Ci a C4) aminas, en donde los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes, metales alcalinotérreos, hidróxidos alcalinotérreos, alcoóxidos alcalinotérreos, litio de alquilo de C1-4. Preferentemente, la base es trialquilamina de C?-C4 y más preferentemente, es trietilamina.
El primer y segundo solventes orgánicos adecuados para su uso en el proceso de la presente invención incluyen, en forma no taxativa, hidrocarburos de C5_?2 saturados o aromáticos, bencenos sustituidos con mono, di, tri- (alquilo de C?-4) y bencenos. Por ejemplo, se pueden usar THF, tolueno, cloruro de metileno, éter dietílico, benceno, y cloroformo. Tolueno y THF son solventes orgánicos preferidos. El mismo solvente orgánico se usa preferentemente tanto para el primero como para el segundo solvente orgánico.
Preferentemente, el cloroformato de benceno sustituido con mono, di, tri- (alquilo de Ci a C4) , cloroformato de C5-C12 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C1-4 es cloroformato de alquilo de C?-4, más preferentemente cloroformato de etilo o cloroformato de metilo, donde el cloroformato de etilo es
particularmente preferido. La relación molar del cloroformato al compuesto 17 en la mezcla de la reacción es de 1 mol a 3 moles, y es preferentemente de 1 mol a 1,5 mol.
La primera solución se combina con la segunda solución a una temperatura de -50 SC a -102C, más preferentemente a una temperatura de -502C a -302C y más preferentemente a una temperatura de -452C a -402C. Preferentemente las soluciones se combinan durante un período de 30 minutos.
La mezcla de la reacción se mantiene mediante calentamiento gradual a una temperatura de -102C a 30aC y más preferentemente de 0SC. El período de tiempo suficiente requerido para obtener el compuesto 18 depende, por ejemplo, de la escala y los procedimientos de mezcla. Esto lo puede determinar un experto en el arte midiendo la ausencia dle reactivo limitante usando técnicas tales como HPLC o TLC, preferentemente TLC. Optativamente, la mezcla de la reacción luego se puede enfriar, preferentemente con agua.
Optativamente, el compuesto 18 se puede recuperar desde la mezcla de la reacción usando técnicas conocidas para los expertos en el arte. Preferentemente, el compuesto 18 se recupera separando la capa orgánica formada durante el enfriamiento de la mezcla de la
reacción y lavando lacapa orgánica con una base moderada (pH 7-11), tal como NaHC03. La mezcla de la reacción se puede lavar agregando NaCl. La capa orgánica luego se seca, por ejemplo con una sal metálica, preferentemente Na2S0 o MgS04. El solvente luego se evapora para obtener el compuesto 18. Alternativamente, la mezcla de la reacción se filtra para recibir las sales formadas durante la reacción.
La preparación del compuesto 18 de acuerdo con el proceso de la invención reduce la formación de una impureza de anhídrido simétrico y permite una formación cuantitativa de un producto anhídrido mezclado. Además, el proceso de esta invención se puede usar solamente en escala industrial ya que no se usan temperaturas extremas, a diferencia de la patente estadounidense 5.260.440, donde se usan idealmente temperaturas de -702C a -852C.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 18 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo de rosuvastatina o sales farmacéuticamente aceptables de ella. El compuesto 18 se puede convertir en el compuesto 19, de la siguiente estructura:
Compuesto 19 en donde X es cualquier grupo protector de hidroxilo y W es cualquier grupo protector de carboxilo, mediante métodos conocidos en el arte, por ejemplo agregando gradualmente una solución del compuesto 18 en tolueno a una solución enfriada que comprende: bromuro de metil trifenilfosfonio, THF, y un butillitio mientras se mantiene la temperatura a -602C para obtener una mezcla de la reacción; y mantener la mezcla de la reacción a una temperatura máxima de -20 aC durante un tiempo suficiente para obtener el compuesto 19. [Véase la Patente Estadounidense 5.260.440].
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 19 preparado mediante el proceso de la presente invención se- puede usar para preparar cualquier intermedio corriente abajo, rosuvastatina y las sales farmacéuticamente aceptables de ella.
En otro aspecto de la presente invención-, se presenta un proceso para la preparación del compuesto 20 a través de la condensación de Wittig del compuesto 19 y el compuesto 14, como se muestra á continuación:
14 19 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. Este proceso comprende: proporcionar el compuesto 19, el compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno; y calentar la mezcla de la reacción a una temperatura desde 702C hasta reflujo durante un período para obtener el compuesto 20.
El solvente orgánico puede ser cualquier solvente orgánico adecuado que incluye, en forma no taxativa, hidrocarburos de C5-C12 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di, tri-(alquilo de Ci a C4) y bencenos. Preferentemente, el solvente orgánico es tolueno.
El compuesto 19 está en una cantidad de 1,5 equivalentes en relación con el compuesto 14, mientras que el solvente orgánico diferente de acetonitrilo es 10 volúmenes en relación con el compuesto 14. El calentamiento de la mezcla de la reacción es
preferentemente a una temperatura de 702C a 1002C, más preferentemente a 100 SC. El período de tiempo necesario depende de la escala y la temperatura del proceso y lo puede determinar fácilmente un experto en el arte.
Al obtener el compuesto 20, se puede realizar un ensayo para establecer la cantidad del compuesto 20 en el compuesto 20 crudo producido mediante el proceso de la invención. Generalmente, se obtiene un 50% del compuesto en peso detectado mediante HPLC comparando con lo normal. Este ensayo mide la contaminación del compuesto 20 mediante sales o impurezas no UV, o la formación de subproductos de la degradación, especialmente en el caso de la reacción de Wittig. Independientemente de estas impurezas, el compuesto 20 formado desde este proceso se puede usar directamente sin nueva purificación en el paso siguiente para formar el compuesto 21.
En general, este proceso deriva en una conversión cuantitativa de los materiales iniciales. Preferentemente, el compuesto 14 está presente en una cantidad inferior al 5% medido mediante HPLC, y más preferentemente menos del 2% medido mediante HPLC.
Se forma óxido de trifenilfosfina como un subproducto de la reacción, y se puede remover desde la mezcla de la reacción.
Preferentemente, el óxido de trifenilfosfina se remueve formando un complejo con una sal de metal combinando una sal de metal, preferentemente cloruro de magnesio con la mezcla de la reacción, como se revela en la Patente EP Na 0850902A1 y aislando el compuesto 20 calentando a 1002C, enfriando a 02C, filtrando y lavando con agua o tolueno y evaporando el solvente.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto 20 preparado mediante el proceso de la presente invención se usa para preparar cualquier intermedio corriente abajo de rosuvastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de ella.
El compuesto 21 se puede preparar mediante la desprotección del grupo hidroxilo del compuesto 20, como se revela en WO 2003/097614 A2 , como se muestra a continuación:
en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. En un ejemplo, una solución del compuesto 20 en metanol, THF o acetonitrilo se combina con un agente de
desprotección, tal como una fuente de iones fluoruro o un ácido inorgánico diferente de HF, para obtener una mezcla de la reacción, y la mezcla de la reacción se mantiene durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener el compuesto 21.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la recuperación del compuesto 21. Este proceso comprende : a. proporcionar un sistema de dos fases compuesto por una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior ya agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo; b. lavar la. fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua; y c. recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica.
El compuesto 21, que tiene una pureza superior al 80%, preferentemente del 90% (determinada mediante HPLC) y un rendimiento superior al 90%, preferentemente superior al 95%, se puede obtener usando este método de recuperación.
Preferentemente, el solvente alifático no polar, el solvente aromático no polar, el alcohol alifático inferior y el agua del paso a) están cada uno en un volumen igual a 5 volúmenes en relación con el compuesto 21. Preferentemente, el solvente alifático no polar es heptano. Preferentemente, el solvente aromático no polar es tolueno. Preferentemente, el alcohol alifático inferior es etanol. Preferentemente, la provisión del sistema de dos fases del paso a) incluye mezclar los reactivos del paso a) a temperatura ambiente hasta que se obtiene un solvente transparente y dejar que la mezcla se separe en fases.
El lavado de la fase no polar con la mezcla del solvente polar y agua es preferentemente en etapas, donde 5 veces debería ser suficiente. En una realización más preferida, se usan 4 porciones de etanol y agua. Preferentemente, la relación de etanol a agua está en una relación de 2:1 en volumen. Preferentemente, el etanol está en una cantidad de 4 a 6 volúmenes, preferentemente de 5 volúmenes en relación con el compuesto 21 mientras que el agua está en una cantidad de 8 a 12 volúmenes en relación con el compuesto 21, preferentemente de 10 volúmenes. Preferentemente, las fracciones 2 a 5 de 5 fracciones se recogen, se combinan y se concentran, preferentemente bajo presión reducida, para obtener un residuo aceitoso del compuesto 21.
El proceso de recuperación del compuesto 21 descrito anteriormente permite la cristalización del compuesto 22 después de la reducción estereoselectiva del compuesto 21. la producción del compuesto 22 en forma sólida que surge de la purificación del compuesto 21 permite que la rosuvastatina se purifique adicionalmente, si se desea. La cristalización- del compuesto 21 puede reducir adicionalmente las impurezas presentes; sin embargo, la cristalización puede no proporcionar un rendimiento satisfactorio.
La reducción posterior del intermedio compuesto 21 para formar el compuesto 22, que se muestra a continuación:
21 22
en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo. Este proceso se realiza en condiciones conocidas para los expertos en el arte, y preferentemente se realiza usando dietilmetoxiborano en THF y borohidruro de sodio.
Rosuvastatina se puede obtener al saponificar el compuesto 22.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar rosuvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de ella, convirtiendo el compuesto 17 en rosuvastatina. Este proceso comprende: a. proporcionar una solución del compuesto I y un solvente polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el compuesto 17; c. agregar una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de Ci a C4) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C?-C8 y un solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50aC a -10SC; d. mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18; e. convertir el compuesto 18 en el compuesto 19; f. proporcionar el compuesto 19, el compuesto 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno;
g. calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 702C hasta el reflujo durante un período de tiempo para obtener el compuesto 20; h. convertir el compuesto 20 en el compuesto 21; i. optativamente recuperar el compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuesto por una mezcla de un solvente alifático no . polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica; j. convertir el compuesto 21 en el compuesto 22; y k. convertir el compuesto 22 en rosuvastatina.
Optativamente, el compuesto 17 se puede recuperar desde el paso b, evaporando parcialmente el solvente desde la primera solución, agregando agua, lavando con un alquilo de Cs-C7, extrayendo mediante el uso de un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de C5-C12 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di o tri-alquilo (de C?-C ) , acidificando la mezcla usando un ácido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperando el compuesto 17 desde la fase orgánica. El compuesto 17 recuperado puede entonces combinarse con un primer
solvente orgánico y una base para formar la primera solución que comprende le compuesto 17.
La rosuvastatina obtenida mediante los procesos de la invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina, preferentemente la sal de calcio. [Véase la Patente Estadounidense Ne 5.260.440]. El proceso de convertir rosuvastatina en la sal farmacéuticamente aceptable incluye poner la rosuvastatina en contacto con hidróxido de calcio, o con una base más fuerte tal como hidróxido de sodio. La base preferentemente se combina gota a gota con una mezcla de la reacción de rosuvastatina a una temperatura adecuada, tal como una temperatura de 252C ± 52C. La mezcla de la reacción se puede lavar con un solvente orgánico inmiscible con agua adecuado. El solvente orgánico inmiscible con agua adecuado incluye, en forma no taxativa, hidrocarburos; preferentemente el solvente orgánico inmiscible con agua es tolueno. El solvente orgánico inmiscible con agua se puede remover mediante la separación en fases . El solvente orgánico inmiscible con agua remanente se puede remover mediante la destilación de la mezcla de la reacción, preferentemente a una temperatura de 402C a 45 aC bajo presión reducida (inferior a 50 mmHg) .
La mezcla de la reacción puede entonces combinarse con un metal alcalino, que incluye una fuente de calcio tal como cloruro de calcio o acetato de calcio, para formar la sal de rosuvastatina. [Véase por ejemplo, la Patente Estadounidense N2 6.777.552]. Por ejemplo, se puede agregar cloruro de calcio gota a gota a una mezcla de la reacción de rosuvastatina a una temperatura adecuada tal como una temperatura de 352C a 452C y preferentemente de 402C, durante un período de treinta a noventa minutos. Se puede combinar carbón activo con una mezcla de la reacción de rosuvastatina para remover impurezas desde la mezcla de la reacción. Si se usa carbón activo durante la conversión de rosuvastatina en su sal farmacéuticamente aceptable, el carbón activo se puede usar antes o después de poner la rosuvastatina en contacto con un metal alcalino.
La conversión de rosuvastatina en la sal farmacéuticamente aceptable también puede incluir el filtrado de la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se puede filtrar, por ejemplo con Synter y Hyflo®, antes o después de lavar con un solvente orgánico inmiscible con agua.
La presente invención, en ciertas realizaciones, se ilustra con los siguientes ejemplos no taxativos.
Todas las impurezas mencionadas anteriormente en la presente se refieren a una cuantificación del rendimiento en peso, medida comparando la HPLC del producto con un estándar conocido. EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación del compuesto 17TB
Un matraz de 1 litro, equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica, un medidor de pH y un termómetro, se cargó con ácido t-butiletil glutárico TBDMS protegido (100 g, 288 mmol) y EtOH absoluto (500 ml) , formando una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calentó a 5aC y se agregó gota a gota NaOH ÍN (115,2 ml). El pH fue 12,8.
Después de 1 hora a esta temperatura, el pH fue 10,59. Se agregó NaOH 1N (115,2 ml) adicional. El pH fue 12,25. Después de 1 hora, se agregó NaOH ÍN (115,2 ml) adicional.
La mezcla de la reacción se mantuvo a 502C durante 7 horas, hasta que el material inicial no se detectó mediante TLC. La mezcla de
la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a un volumen final de 300 ml . Se agregaron H20 (400 ml) y EtOH (95%, 50 ml) a la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se lavó dos veces con hexano (300 ml cada una) .
Se agregó tolueno (300 ml) a la fase acuosa, y la mezcla de la reacción se neutralizó con HCl (32%) a un pH de 6. Se hicieron dos "extracciones adicionales con tolueno (300 ml cada una). Las capas de tolueno se combinaron, se secaron con MgS04 (aprox. 12 g) y se evaporaron, y dieron 78,3 g (85% de rendimiento) de un aceite amarillo.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto 18TB
?sßm acozEt
Un matraz de 2 L se cargó con una primera solución de cloroformato de etilo (16,44 ml) en 900 ml de tolueno seco (KF = menos del 0,01%) y la solución se enfrió a -452C. Se formó una mezcla de la reacción agregando gota a gota a través de un embudo de goteo una segunda solución del compuesto 17TB (50 g) y Et3N
(26,06 ml) en 100 ml de tolueno gota a gota a través de un embudo de goteo a la primera solución durante un período de 30 minutos, de manera tal que la temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo a una temperatura de -452C a -40aC.
La mezcla de la reacción se calentó lentamente a 02C durante un período de 1,5 horas y luego se enfrió con agua. La mezcla de la reacción inmediatamente se transfirió a un embudo de separación de 2 L y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (saturado, 250 ml) y NaCl (saturado, 250 ml) y se secó con MgS04. El solvente se evaporó y el residuo se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto 19TBPH
Se suspendió bromuro de metil trifenil fosfonio (224,3 g) en THF
(600 ml) y BuLi (1,6 M, 392,5 ml ) durante un período de 30 minutos a una temperatura de -552C a -502C. La mezcla de la reacción luego se calentó a 02C durante un período de 1,5 horas, y luego se enfrió a -602C.
Se agregó gota a gota una solución de compuesto anhídrido 18TB (122,6 g, 314 mmol) en tolueno (360 ml) a la mezcla de la reacción durante un período de dos horas, mientras la temperatura de la mezcla de la reacción se mantuvo de -552C a -652C. La mezcla de la reacción se calentó a 02C durante un período de 1,5 horas y se enfrió con agua (250 ml) . La fase acuosa se separó, y el producto se extrajo de la fase acuosa usando tolueno (100 ml) . Ambas capas orgánicas se mezclaron juntas y se lavaron con NaHC03 (saturado, 2 x 100 ml) y NaCl (2 x 100 ml). La fase orgánica se mantuvo toda la noche sobre NaS04 a -252C y el solvente se evaporó antes de usarlo.
Ejemplo 4: Preparación del compuesto 20TB mediante la reacción de Wittig desde 19TBPH
Un matraz de 100 ml, protegido de la luz y provisto de un flujo de N2 se cargó con el compuesto 14 (3,6 g, 10,5 mmol), el
compuesto 19TBPH (9,05 g, 15,7 mmol) y tolueno seco (36 ml, 10 volúmenes en relación con el compuesto 14) . La mezcla de la reacción se calentó a 100 SC durante 19,5 horas. Una muestra de la mezcla de la reacción se analizó mediante HPLC, y contenía un 1,7% del compuesto 14.
Se agregó MgCl2 anhidro (2 g, 2 equivalentes en relación con el compuesto 19TBPH) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a 1002C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 02C durante 2 horas y se filtró sin lavar el sólido. Un filtrado se obtuvo y se lavó dos veces con H20 (100 ml cada uno) y el solvente se evaporó, y dio 7,56 g de un sólido marrón .
Ejemplo 5 : Preparación del compuesto 20M mediante la Reacción de ittig desde 19M
14 18M 20M
Un matraz de 250 ml, protegido de la luz y provisto de un flujo de N2 se cargó con el compuesto 14 (4,38 g, 12,5 mmol), el compuesto 19M (10 g, 18,7 mmol) y tolueno seco extra (100 ml) . La mezcla de la reacción se calentó a 1002C durante 15 horas. Después de terminar la reacción, se agregó MgCl2 anhidro (4,8 g, 2,7 equivalentes) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calentó durante 2 horas a 100SC. La mezcla de la reacción se enfrió a 02C durante un período de 2 horas, se filtró y se lavó con 45 ml de tolueno y dio 12,73 g de un aceite viscoso ,
Ejemplo 6: Preparación del compuesto 21TB en HCl/metanol
Una mezcla de HCl (32% en agua, 1 mL) , agua (0,5 mL) y metanol (8 mL) se agregó gota a gota a una solución del compuesto 20TB (2 g) en metanol (10 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 302C
durante 1,5 hora, hasta que la TLC (Hexano/EtAc, 4:1) indicó el consumo completo del material inicial .
Se agregó acetato de etilo (150 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL x 2), y se formó una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio el compeusto 21TB (1,72 g) .
Ejemplo 7: Preparación del compuesto 21TB en HCl/THF
Se preparó una mezcla de HCl (32% en agua, 0,57 g) , agua (2 mL) y THF (17,5 mL) . Se agregaron 5,4 mL de esta mezcla gota a gota a una solución del compuesto 20TB (2,7 g) en THF (8,1 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, hasta que el monitoreo de la reacción mediante TLC indicó que terminó la reacción.
Se agregó acetato de etilo (20 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con agua (20 mL) . Se formó una capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de Et3N (2 x 5 mL) a un pH de 10,5. La capa orgánica se secó sobre
MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio un aceite del compuesto 21TB (2,03 g) .
Ejemplo 8: Preparación del compuesto 21TB con fluoruro de tetrabutilamonio/THF
El compuesto 20TB (5 g) se disolvió en THF (40 mL) . Se agregó gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio en THF (8,46 ml, solución 1M) a la solución, y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó tolueno (300 ml) a la solución. La solución se lavó tres veces con una solución saturada de NaHC03 (50 mL) y se concentró bajo presión reducida, y dio un compuesto 21TB.
Ejemplo 9: Preparación del compuesto 21TB mediante la desprotección de TBDMS con CsF, K2C03 y NH20H.HC1
El compuesto 20TB (0,3 g) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se agregaron CsF (70 mg) , K2C03 (300 mg) , y NH20H.HC1 (160 mg) a la solución, y formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se calentó a 752C. La desprotección parcial del compuesto se observó después de calentar durante 4,5 horas.
Ejemplo 10: Preparación del compuesto 21TB mediante desprotección de TBDMS con CsF
El compuesto 20TB (300 mg) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) . Se agregó CsF (70 mg) a la solución, y se formó una suspensión. La suspensión se calentó a 752C durante 17 horas, en cuyo punto se observó una desprotección completa del material .
Ejemplo 11: Preparación del compuesto 21TB mediante desprotección de TBDMS con fluoruro de tetrabutilamonio de 20TB
El compuesto 20TB (5 g) se disolvió en THF (40 mL) y se agregó gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio como solución 1M en THF '(8,46 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó tolueno (300 ml) al residuo. La solución se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL x 3) y se concentró bajo presión reducida y dio 21TB crudo.
Ejemplo 12: Preparación del compuesto 21TB en ácido metanosulfónico/metanol
Una solución de ácido metanosulfónico (15 mL, 0,2 M en metanol/agua, 10:1) se agregó a una solución del compuesto 20TB
(3 g) en metanol (15 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a 302C durante 3 horas, hasta que el monitoreo mediante TLC (Hexano/EtAc, 4:1) indicó el consumo completo del material inicial .
Se agregó tolueno (200 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL x 2), y se formó una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto 21TB (2,97 g) .
Ejemplo 13: Preparación del compuesto 21TB mediante desprotección de TBDMS con ácido metanosulfónico en metanol
Una solución de ácido metanosulfónico (1,66 g) en metanol (200 ml) y agua (19 ml ) se agregó a una solución de 20TB (20,26 g, 81,2% de ensayo) en metanol (185 ml) . La mezcla resultante se agitó a 302C. Después de 10,5 horas la HPLC indicó que el nivel del material inicial fue el 6% (en el área) y la solución se enfrió a temperatura ambiente.
Se agregó EtOAc (400 mL) y la solución se lavó con salmuera (400 mL) . La capa orgánica luego se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2 x 200 mL) y finalmente con salmuera (2 x 100 ml) .
La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener 21TB (19,9 g) .
Ejemplo 14: Preparación del compuesto 21M mediante desprotección de TBDMS con ácido metanosulfónico en metanol
20M 21M
Una solución de ácido metanosulfónico (50 mL, 0,2 M en metanol/agua, 10:1) se agregó a una solución del compuesto 20M (10 g) en metanol (50 mL) y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó a 302C durante cuatro horas. Se agregó ácido metanosulfónico (0,35 ml) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó bajo la finalización de la reacción.
Se extrajo un producto con tolueno (2 x 100 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (100 mL) , y se formó una capa
orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió bajo presión reducida, y dio 9,15 g de un aceite.
Ejemplo 15: Extracción del compuesto 21TB Un matraz de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con 21TB crudo (40,6 g, ensayo = 40,8%), tolueno (200 mL) , etanol (200 mL) , heptano (200 mL) y agua (200 mL) y se formó una suspensión. La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se vertió luego en un embudo de separación para permitir la separación en fases. La fase de EtOH/H20 se recuperó. La fase de tolueno/heptano luego se lavó 4 veces con una mezcla de EtOH/H20 (400 mL:200 mL) y las fracciones se recogieron. Las fracciones 2-5 se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un residuo aceitoso de 21TB purificado (24,2 g, ensayo = 56,0%, rendimiento del 80%).
Ejemplo 16: Preparación del compuesto 22TB (TBRE)
21TB 22TB
A una solución de 21TB (1 g) en THF seco (26 mL) y metanol seco (7 mL) , una solución de dietilmetoxiborano (1M) en THF (2 mL) se agregó a -782C, y se formó una mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora, se agregó NaBH y la agitación se continuó durante 3 horas. Se agregó ácido acético (1,2 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (150 mL) a la mezcla de la reacción y el pH se ajustó a 8 agrgando una solución de agua no concentrada de NaHC03. Las capas se separaron, y se extrajo agua agregando una cantidad adicional de acetato de etilo (50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04. Los solventes luego se evaporaron bajo presión reducida, dejando un residuo. El residuo se trató con metanol y luego el metanol se evaporó. El tratamiento con metanol y la evaporación se realizó dos veces más, y dio el compuesto crudo 22TB (TBRE) (0,87 g, 80%).
Ejemplo 17: Conversión del compuesto 22TB en Ca de rosuvastatina con extracción en acetato de etilo
Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (3 L) , agua (1800 mL) y TBRE (600 g) , y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó lentamente NaOH (47%, 1,2 equivalente, 114 g) a la mezcla de la reacción, a temperatura
ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida a 40aC hasta que quedó la mitad del volumen de la mezcla de la reacción.
Se agregó agua (2000 mL) a la mezcla de la reacción y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se formaron una fase acuosa y una fase orgánica. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3000 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La fase orgánica se descartó.
La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 402C hasta que quedó la mitad del volumen. Se agregó agua (2800 mL) a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó CaCl2 (124 g) a la fase acuosa en porciones durante un período de 10 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 1200 mL de agua, y dio un compuesto en polvo (491 g, 88%) .
Ejemplo 18: Conversión del compuesto 22TB en Ca de rosuvastatina con extracción en tolueno
Un reactor de 500 mL equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (15 mL) , agua (90 mL) y 22TB (30 g) y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó lentamente NaOH (47%, 1,2 equivalente, 5,7 g) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiente.
La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. La mezcla de la reacción se lavó con tolueno (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora, y se formó una fase acuosa y una fase orgánica. La dos fases se separaron y la fase orgánica se descartó.
La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 402C hasta que quedó la mitad del volumen. Se agregó agua (104 mL) a la fase acuosa y la fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó CaCl2 (6,2 g) a la fase acuosa durante 1 minuto a temperatura ambiente. La fase acuosa luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 1200 mL de agua, y dio un compuesto en polvo (26 g, 92%) .
Ejemplo 19: Conversión del compuesto 22TB (TBRE) en Ca de rosuvastatina con extracción en tolueno
Un reactor de 1 L equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con EtOH (300 mL) , agua (90 mL) y 22TB (60 g) y se formó una mezcla de la reacción. Se agregó gota a gota NaOH (47%, 1,2 equivalente, 11,4 g) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de la reacción se filtró bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las partículas pequeñas presentes. Se agregó agua (420 ml) a la mezcla de la reacción.
Luego la mezcla se extrajo con tolueno (3000 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se formó una capa acuosa y se aisló. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 402C a la mitad del volumen. La mitad de la fase acuosa remanente se transfirió a un reactor de 500 mL y se agregó agua (110 mL) , creando una solución. La solución se agitó a temperatura ambiente , durante 5 minutos. Se agregó Ca(OAc)2 (8,8 g) gota, a gota a la solución durante 1 minuto a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se lavó con 60 mL de agua, y dio un compuesto en polvo (26 g, 94%) .
Claims (67)
1. Un proceso para preparar el compuesto 17, de la siguiente estructura: 17 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, que comprende: proporcionar una solución del compuesto I de la siguiente estructura: en donde Y es un éster de C?-C4, W es un grupo protector de carboxilo, y X es un grupo protector de hidroxilo y un solvente polar; combinar la solución con una base para obtener una mezcla de la reacción con un pH de 10 a 13; y recuperar el compuesto 17.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente polar se selecciona del grupo formado por alcoholes de C?-4, nitrilos, acetona, dioxano y THF.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente polar es metanol o etanol .
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente polar está presente en una cantidad de 2 a 15 volúmenes en relación con el compuesto I.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente polar está presente en una cantidad de 5 a 10 volúmenes en relación con el compuesto I.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el solvente polar está presente en una cantidad de 5 volúmenes en relación con el compuesto I.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base se selecciona del grupo formado por mono, di, tri- (alquilo de C?-4) amino piridinas, mono, di, tri- (alquilo de C?- ) aminas, metales alcalinos, hidróxidos alcalinotérreos, alcoóxidos alcalinotérreos, y carbonatos de litio de alquilo de C?-4.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la base es por lo menos uno de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la base es hidróxido de sodio.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base está presente en una concentración de 0,9 a 1,8 volúmenes en relación con el compuesto I.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la base está presente en una concentración de 1,2 volúmenes en relación con el compuesto I.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base se agrega gota a gota.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla de la reacción obtenida después de combinar la solución con la base se calienta a una temperatura de 302C a 70aC.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la mezcla de la reacción se calienta a 452C a 552C.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de recuperar el compuesto 17 comprende: proporcionar una solución del compuesto 17 crudo; evaporar parcialmente el solvente; agregar agua; lavar con un alquilo de Cs-C7; extraer usando un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de C5-C?2 saturados o aromáticos, benceno sustituido con alquilo de mono, di, tri- (alquilo de Ci a C ) ; acidificar la mezcla usando un ácido orgánico a un pH de 7 a 5; y recuperar el compuesto 17.
16. Un proceso para preparar rosuvastatina y sales de ella que comprende preparar el compuesto 17 de acuerdo con el proceso de acuerdo con la reivindicación 1, y convertirlo en rosuvastatina o sales de ella.
17. Un proceso para preparar el compuesto 18, que tiene la siguiente estructura: en donde W es un grupo protector de carboxilo, X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?-8, que comprende: agregar una primera solución que comprende el compuesto 17 de la siguiente estructura: OX HOOC^ w 17 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, un primer solvente orgánico y una base, a una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di, tri- (alguilo de Ci a C4) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C?-8 y un segundo solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción a una temperatura de -502C a -10aC; y mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la base es una base orgánica.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la base se selecciona del grupo formado por di (alquilo de Ci a C ) piridina, mono, di o tri- (alquilo de Ci a C4) aminas, metales alcalinotérreos, hidróxidos alcalinotérreos, alcóxidos alcalinotérreos y litio de alquilo de C?~C4.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la base es trietilamina.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el primer y segundo solventes orgánicos se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos de Cs-?2 saturados o aromáticos, bencenos sustituidos con mono, di, tri-alquilo (de C?- ) y bencenos .
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el primer y segundo solventes orgánicos se seleccionan del grupo formado por THF, tolueno, cloruro de metileno, éter dietílico, bencenos y cloroformo.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el primer y segundo solventes orgánicos son tolueno o THF.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el primer y segundo solventes orgánicos son los mismos .
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el cloroformato de alquilo de Ci-ß es un cloroformato de alquilo de C?-4.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el cloroformato de alquilo de C?- es cloroformato de etilo o cloroformato metilo.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el cloroformato de alquilo de C?_ es cloroformato de etilo.
28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la relación molar del cloroformato al compuesto 17 en la mezcla de la reacción es de 1 mol a 3 moles.
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la relación molar del cloroformato al compuesto 17 en la mezcla de la reacción es de 1 mol a 1,5 mol.
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la primera solución se combina con la segunda solución a una temperatura de -50aC a -302C.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la temperatura es de -452C a -402C.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la mezcla de la reacción se mantiene con calentamiento gradual a una temperatura de -102C a 302C.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la mezcla de la reacción se mantiene con calentamiento gradual a 02C.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto 18 de la siguiente estructura: 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo, X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?-8, se recupera desde la mezcla de la reacción.
35. Un proceso para preparar rosuvastatina y sales de ella que comprende preparar el compuesto 18 de acuerdo con el proceso de la reivindicación 17, y convertirlo en rosuvastatina o sales de ella.
36. Un proceso para preparar el compuesto 20 de la siguiente estructura: 20 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, que comprende proporcionar el compuesto 19 de la siguiente estructura: 1S en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, el compuesto 14 de la siguiente estructura: 14 y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte, y calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 70aC hasta reflujo para obtener el compuesto 20.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por hidrocarburos de Cs-C? saturado y aromático, bencenos sustituidos con mono, di, tri-alquilo (de Ci a C8) y bencenos.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto 19 está presente en una cantidad de 1,5 equivalentes en relación con el compuesto 14.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el solvente orgánico es tolueno.
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el solvente orgánico está presente en una cantidad de 10 volúmenes en relación con el compuesto 14.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 70aC a 1102C.
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 70aC a 1102C.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto 14 está presente en el compuesto 20 en una cantidad inferior al 5% medido mediante HPLC.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el compuesto 14 está presente en el compuesto 20 en una cantidad inferior al 2% medido mediante HPLC.
45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el óxido de trifenilfosfina se forma y se remueve de la mezcla de la reacción.
46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el compuesto 20 también se convierte en el compuesto 21, de la siguiente estructura: 21 en donde W es un grupo protector de carboxilo.
47. Un proceso para recuperar el compuesto 21 de la siguiente estructura: 21 en donde W es un grupo protector de carboxilo, que comprende proporcionar un sistema de dos fases compuesto por una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol alifático inferior y agua, cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo; lavar la fase no polar con una mezcla de alcohol alifático inferior y agua; y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el compuesto 21 recuperado tiene una pureza superior al 80% determinado mediante HPLC .
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el compuesto 21 tiene una pureza superior al 90% determinado mediante HPLC.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el rendimiento es superior al 90%.
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el rendimiento es superior al 95%.
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el solvente alifático no polar, el solvente aromático no polar, el alcohol alifático inferior y el agua están presentes cada uno en un volumen igual de 5 volúmenes en relación con 21.
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, endonde el solvente alifático no polar es heptano.
54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, endonde el solvente aromático no polar ese tolueno.
55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el alcohol alifático inferior es etanol.
56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el sistema de dos fases se obtiene mezclando a temperatura ambiente hasta que se obtiene un solvente transparente en cuyo punto se deja que la mezcla se separe en fases.
57. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el lavado de la fase no polar con la mezcla del solvente polar y agua está en una pluralidad de porciones.
58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el lavado está en 4 a 5 porciones.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la relación del etanol al agua es de 2:1 en volumen.
60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el etanol está presente en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21.
61. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el etanol está presente en una cantidad de 5 volúmenes en relación con el compuesto 21.
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el agua está presente en una cantidad de 8 a 12 volúmenes en relación con el compuesto 21.
63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el agua está presente en una cantidad de 10 volúmenes en relación con el compuesto 21.
64. Un proceso para preparar rosuvastatina, y sales farmacéuticamente aceptables de ella, que comprende: a. proporcionar una solución del compuesto I de la siguiente estructura: en donde Y es un éster de C?-C4, W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, y un solvent polar; b. combinar la solución con una base para obtener un pH de 10 a 13 para formar una primera solución que comprende el compuesto 17 de la siguiente estructura: en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; c. agregar una segunda solución que comprende un cloroformato de benceno sustituido con mono, di, tri-alquilo (de Ci a C ) , cloroformato de C5-C?2 saturado o aromático o cloroformato de alquilo de C?_8 y un solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción mientras se mantiene una temperatura de -50 C a -102C; d. mantener la mezcla de la reacción durante un período de tiempo suficiente para obtener el compuesto 18 de la siguiente estructura: 18 en donde W es un grupo protector de carboxilo, X es un grupo protector de hidroxilo y Z es un alquilo de C?-8; e. convertir el compuesto 18 en el compuesto 19 de la siguiente estructura: O CJX 10 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; f. combinar el compuesto 19 y el compuesto 14 de la siguiente estructura: y un solvente orgánico adecuado diferente de acetonitrilo, para obtener una mezcla de la reacción en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno; g. calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 702C a reflujo durante un período para obtener el compuesto 20 de la siguiente estructura: 20 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo; h. convertir el compuesto 20 en el compuesto 21 de la siguiente estructura: 21 en donde W es un grupo protector de carboxilo; i. optativamente recuperar el compuesto 21 proporcionando un sistema de dos fases compuesto por una mezcla de un solvente alifático no polar y un solvente aromático no polar y una mezcla de un alcohol inferior y agua; cada uno en una cantidad de 4 a 6 volúmenes en relación con el compuesto 21 y el compuesto 21 crudo, lavar la fase no polar con una mezcla de de alcohol alifático inferior y agua, y recuperar el compuesto 21 desde la fase orgánica; j . convertir el compuesto 21 en el compuesto 22 de la siguiente estructura 22 en donde W es un grupo protector de carboxilo; y k. convertir el compuesto 22 en rosovastatina.
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde: a. el compuesto 17 de la siguiente estructura 17 en donde W es un grupo protector de carboxilo y X es un grupo protector de hidroxilo, se recupera desde el paso b, evaporando parcialmente el solvente desde la primera solución; agregando agua; lavando con un alquilo de C5_7; extrayendo mediante el uso de un solvente orgánico seleccionado del grupo formado por: hidrocarburos de C5-C?2 saturados o aromáticos, benceno sustituido con mono, di, tri-alquilo (de Ci a C4) , acidificando la mezcla usando un ácido inorgánico a un pH de 7 a 5; y recuperando el compuesto 17 desde la fase orgánica; y b. el compuesto 17 se combina con un primer solvente orgánico y una base para formar la primera solución que comprende el compuesto 17.
66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la rosuvastatina obtenida también se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable de rosuvastatina.
67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 66, en donde la sal de rosuvastatina es la sal de calcio.
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