JP2007533764A - ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、低いレベルのアルキルエーテル不純物を有するロスバスタチンおよびその中間体およびそれらを製造する方法に関する。
ロスバスタチンカルシウムは化学名 (7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプタン酸-カルシウム塩) を有し、そして下記の化学式を有する:
ロスバスタチンカルシウムは、哺乳動物、例えば、ヒトの治療のために名称CRESTORで市販されている。CRESTORのメーカーによれば、それは約5 mg〜約40 mgの1日量で投与される。
この出願において、API中の不純物ロスバスタチンカルシウム-アルキルエーテルを参照マーカーまたは参照標準として使用する。
低いレベルのロスバスタチンカルシウム-アルキルエーテルを有するロスバスタチンカルシウム、および低いレベルのロスバスタチン-カルシウム-メチルエーテルを有するロスバスタチンカルシウムを製造する方法が必要とされている。
本発明の特に好ましい態様において、Rはt-ブチルカルボキシルであり、そしてR1はメチルであり、そして式I-エーテルの化合物は下記構造のTB-21-メチルエーテルに対応する:
本発明の特に好ましい態様において、Rはt-ブチルカルボキシルであり、そしてR1はメチルであり、そして式II-エーテルの化合物は下記構造のTBRE-メチルエーテルに対応する:
他の面において、本発明は、下記構造を有する式III-エーテルの化合物 (また、ロス-アルキルエーテルと呼ぶ) およびその塩を提供する:
他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約1.5%の面積の式I-エーテルの化合物を有する、式Iの化合物を提供する:
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの量を決定する方法を提供する:
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
c) 工程a) の面積を工程b) の面積と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を決定する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの存在を決定する方法を提供する:
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
c) 工程a) の保持時間を工程b) の保持時間と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの存在を決定する。
他の面において、本発明は、前述の方法に従い式IIの化合物を製造し、そしてそれをロスおよびその塩に転化することによって、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスおよびその塩を製造する方法を提供する。
a) 式Iの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式I-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式I-エーテルの化合物のレベルを有する式Iの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを製造する方法を提供する:
a) 式IIの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式II-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式II-エーテルの化合物のレベルを有する式IIの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
a) ロスの1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中のロス-アルキルエーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルのレベルを有するロスのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを含んでなる処方物を製造する。
なお他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスまたはその塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、低いレベルの不純物、特にロスバスタチンのアルキルエーテル不純物を有するロスバスタチンおよびその塩、およびそれらの製造方法を提供する。本発明の方法は、合成プロセス間に生ずるプロセス不純物のレベルをコントロールすることによって、低いレベルの不純物を有するロスバスタチンの製造を可能とする。ロスバスタチンの合成を通じて、反応生成物 (すなわち、API) の純度はHPLCまたはTLC分析により分析する。
本発明における構造中のカルボキシル保護基は、任意の適当なカルボキシル保護基、特にエステル、アミドまたはヒドラジンであることができる。本発明における構造において、カルボキシル保護基はより好ましくはエステルであり、最も好ましくはt-ブチルエステルである。
a) 式IVの化合物をC1-C5アルコールと一緒にして溶液を形成し、
b) 前記溶液を約-10℃〜約30℃の温度に冷却し、
c) 工程b) の溶液を約6〜約30 (v/v) の比のC1-C5アルコール:水混合物中のメタンスルホン酸の溶液と一緒にして反応混合物を形成し、そして
d) この反応混合物を約35℃の最大温度に加熱して、コントロールしたレベルの式I-エーテルを有する式Iの化合物を生成させる。
約室温において反応混合物にブラインを添加し、反応混合物を有機溶媒、好ましくは冷たいトルエンで抽出し、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄することによって、式Iの化合物を反応混合物から回収することができる。次いで、有機相を乾燥し、真空下に濃縮する。
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスバスタチンおよびその塩を製造する方法を提供する: 前述した式Iの化合物を製造し、そしてそれをロスバスタチンおよびその塩に転化する。
好ましくは、Rはカルボキシル保護基であり、そしてR1はメチルであり、こうして、そして式II-エーテルの化合物は下記構造を有するTBRE-メチルエーテルに対応する:
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを含有する、ロスバスタチンおよびその塩を製造する方法を提供する: 前述した式IIの化合物を製造し、そしてそれをロスバスタチンおよびその塩に転化する。
さらに、本発明は、本発明は、下記構造を有する式III-エーテルの化合物 (ロス-アルキルエーテル) を提供する:
好ましくは、MはCa+2であり、そしてR1はメチルであり、こうして、式II-エーテルの化合物は下記構造を有するロスバスタチンカルシウムメチル-エーテルに対応する:
また、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを含有するロスバスタチンおよびその塩を提供する。
a) それぞれ、既知量の式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルを含んでなる参照標準中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
c) 工程a) においてHPLCまたはTLCにより決定した面積を工程b) においてHPLCまたはTLCにより決定した面積と比較することによって、試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を決定する。
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
c) 工程a) の保持時間を工程b) の保持時間と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの存在を決定する。
使用する溶離液は溶離液A、溶離液Bおよび溶離液Cの混合物であり、好ましくはここで3溶離液の比を経時的に変化させる、すなわち、溶離液は勾配溶離液である。例えば、時間0において、溶離液は100%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび0%の溶離液Cを含有する。28分において、溶離液は60%の溶離液A、40%の溶離液Bおよび0%の溶離液Cを含有する。45分において、溶離液は0%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび100%の溶離液Cを含有する。60分において、溶離液は0%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび100%の溶離液Cを含有する。
a) 式Iの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式I-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式I-エーテルの化合物のレベルを有する式Iの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
a) 式IIの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式II-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式II-エーテルの化合物のレベルを有する式IIの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを含んでなる医薬処方物を製造する方法を提供する:
a) ロスの1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中のロス-アルキルエーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルのレベルを有するロスのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを含んでなる処方物を製造する。
ある種の好ましい態様を参照して本発明を説明したが、他の態様はこの明細書を考慮して当業者にとって明らかであろう。さらに、本発明は、その態様のあるものにおいて本発明のプロセスを詳細に説明する下記の非限定的実施例を参照することによって規定される。
カラム:Hypersil BDS C18 100×4.6 mm、3 mmの粒度
希釈剤:50% 水: 50% アセトニトリル
移動相:溶離液Aおよび溶離液Bの勾配
40% アセトニトリル
溶離液B: 100% アセトニトリル
溶離液C: 10% 0.005M ギ酸アンモニウム緩衝液
90% アセトニトリル:エタノール (1:1)
展開時間: 60分
流速: 0.4 ml/分
注入体積: 10 ml
カラム温度: 25℃
廃棄限界: 0.02%より小
試料調製物: 0.5 mg/ml
式IのRT: 約30.5分
式IIのRT: 約26.2分
ROSUのRT: 約9.0分
HPLCにより20%の面積の不純物TB-21-エーテルを含有する反応混合物を、クロマトグラフィー (Combiflash Corporation、Teledyne Isco) により精製した。4 gのカラムに150 mgの試料を供給し、試料を溶媒A: ヘプタン、溶媒B: EtOAcの混合物で溶離し、λ= 245 nmにおいて検出した。
NMRの特性決定は次の通りである:
式IIの粗製化合物 (22.41 g、アッセイ76.7%) をトルエン (56 ml) 中で攪拌した。この混合物を完全に溶解するまで約90℃に加熱した。次いで溶液を約25℃に冷却し、この温度において種晶を添加し、25℃に1時間保持した。懸濁液が形成し、これを約0℃に2時間かけて冷却し、この温度において一夜攪拌して沈殿を形成した。得られた沈殿を濾過し、冷たいトルエン (10 ml) で洗浄し、真空炉中で50℃において乾燥して14.23 g (アッセイ94.6) の式IIの結晶を得た。
式IIの化合物 (1.75 g、HPLCにより0.20%の面積の式II-エーテルを含有する) をACN (4.5 ml) と水 (3 ml) との混合物と一緒にし、完全に溶解するまで加熱した。2層系が観察され、この混合物を温室に放冷し、次いで氷浴中で18時間冷却した。次いで固体を減圧下に濾過し、洗浄し、減圧下に50℃において18時間乾燥すると、1.26 gのHPLCにより0.07%の面積の式II-エーテルを含有する式IIの化合物が得られた。
式IVの化合物 (65.61 g、52.3%のアッセイ) を2リットルの反応器中でMeOH (650 ml、10体積) 中に溶解し、約10℃に冷却した。MeOH (590 ml、9体積) およびH2O (44 ml、0.97体積) 中のメタンスルホン酸 (3.71 g、0.73当量) の溶液を反応器に1時間かけて添加した。生ずる混合物を約30℃に加熱し、この温度において10時間攪拌した。
この溶液を温室に冷却した。ブライン溶液 (340 ml) を添加し、生成物をトルエン (2×400 ml) で抽出した。両方のトルエン層を一緒にし、NaHCO3の飽和溶液 (340 ml) およびブライン溶液 (340 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除去すると、46.5 gの粘性油が得られた (アッセイ50.6%、メチルエーテル0.81%) 。
実施例5.比較実施例: WO 03/097614の実施例2、工程bの反復
式IVの化合物 (3 g、71.9%のアッセイ) をMeOH (7.5 ml) 中に溶解し、フラスコ中で約34℃に加熱した。MeOH (7.5 ml) およびH2O (3 ml) 中のメタンスルホン酸 (0.19 g) の溶液をフラスコに添加した。生ずる混合物を約34℃に7.5時間加熱した。
この溶液を温室に冷却した。ブライン溶液 (340 ml) を添加し、生成物をトルエン (2×400 ml) で抽出した。両方のトルエン層を一緒にし、NaHCO3の飽和溶液 (340 ml) およびブライン溶液 (340 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除去すると、粘性油が得られた (2.28 g、アッセイ50.6%、メチルエーテル2.01%) 。
機械的攪拌機を装備した1リットルの反応器にEtOH (100 ml) 、水 (60 ml) および式IIの化合物 (20 g) を供給し、反応混合物を形成した。NaOH (47%、1.2当量、3.8 g) を反応混合物に25±5℃において滴下し、反応混合物を25±5℃において2時間攪拌した。
水 (140 ml) を反応混合物に添加し、反応混合物をトルエン (100 ml) で洗浄した。反応混合物を25±5℃において30分間攪拌し、水性相を単離した。
次いで水性相を40℃において減圧下に半分の体積に濃縮した。水 (50 ml) を水性相に添加し、溶液を形成した。この溶液を40℃に加熱した。CaCl2 (4.13 g) を38〜45℃でこの溶液に30〜90分かけて滴下した。次いでこの溶液を25±5℃に冷却し、25±5℃において1時間攪拌し、濾過し、水 (4×20 ml) で洗浄すると、粉末状化合物が得られた (16.7 g乾燥、90%)。
この実施例に従いいくつかの実験を実施し、これらの試料の純度プロファイルを下記表6に要約する:
Claims (43)
- 少なくとも1種の前記化合物を有する試料について勾配溶離液としてヘプタンと酢酸エチルとの混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施することを含んでなる、請求項1または2に記載の化合物を単離する方法。
- 工程a) のC1-C5アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびアミルアルコールから成る群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 工程a) のC1-C5アルコールがメタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項6に記載の方法。
- 前記溶液を約0℃〜約20℃の温度に冷却する、請求項5に記載の方法。
- 工程c) におけるC1-C5アルコール:水混合物が約20.6 (v/v) の比を有する、請求項5に記載の方法。
- C1-C5アルコール:水混合物中のメタンスルホン酸の溶液を工程b) の溶液に滴下する、請求項5に記載の方法。
- 工程d) が反応混合物を約20℃〜約35℃の温度に加熱することを含んでなる、請求項5に記載の方法。
- 工程d) が反応混合物を約30℃の温度に加熱することを含んでなる、請求項5に記載の方法。
- 工程d) が反応混合物を約2〜約10時間加熱することを含んでなる、請求項5に記載の方法。
- Rがt-ブチルカルボキシであり、そしてR1がメチルである、請求項1、2および14のいずれかに記載の化合物。
- 請求項17に記載の化合物を製造する方法において、
a) 式II
の化合物を芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、エステル、ケトン、エーテル、C5-C8直鎖状または分枝鎖状炭化水素、ニトリル、それらの混合物、およびそれらの任意のものと水との混合物から成る群から選択される有機溶媒と一緒にして反応混合物を形成し、
b) 前記反応混合物を約25℃〜約110℃の温度に加熱して溶液を成形し、
c) 前記溶液を約-10℃〜約20℃の温度に冷却して沈殿を形成し、そして
d) 請求項17に記載の化合を物回収する、
ことを含んで成る方法。 - 前記有機溶媒がトルエン、ベンゼン、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、メチル-t-ブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、アセトニトリル、アルコール、アセトニトリル、下記の混合物、すなわち、アルコール、アセトニトリルおよびアセトンと水、THF、EtOAcまたはMTBEとの混合物、およびトルエンとヘプタンとの混合物から成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記有機溶媒がトルエンである、請求項19に記載の方法。
- 工程b) が反応混合物を約40℃〜約90℃の温度に加熱することを含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 工程c) の前に溶液に種晶を添加する工程をさらに含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 工程b) が工程c) の約1時間前に溶液を約20℃〜約60℃の温度に維持することをさらに含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 工程c) が溶液を約0℃〜約5℃に冷却することをさらに含んでなる、請求項18に記載の方法。
- R1がメチルであり、そしてMがCa+2である、請求項26に記載の化合物。
- HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物を有するロスバスタチンまたはその塩。
- 参照標準として請求項1、14および26のいずれかに記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の量を決定する方法。
- 請求項1に記載の化合物と式I:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項1に記載の化合物;
請求項14に記載の化合物と式II:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項14に記載の化合物; または
請求項26に記載の化合物と式III:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項26に記載の化合物;
の量を決定する方法において、
a) それぞれ、既知量の請求項1、14または26に記載の化合物を含んでなる参照標準中の、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
b) それぞれ、請求項1に記載の化合物および式Iの化合物、請求項14に記載の化合物および式IIの化合物、または請求項26に記載の化合物およびロスを含んでなる試料中の、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
c) 工程a) の面積を工程b) の面積と比較することによって、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物の量を決定する、
ことを含んで成る方法。 - 参照マーカーとして請求項1、14および26のいずれかに記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の存在を決定する方法。
- 請求項1に記載の化合物と式I:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項1に記載の化合物;
請求項14に記載の化合物と式II:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項14に記載の化合物; または
請求項26に記載の化合物と式III:
の化合物とを含んでなる試料中の請求項26に記載の化合物;
の存在を決定する方法において、
a) それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物を含んでなる参照マーカー中の、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
b) それぞれ、請求項1に記載の化合物および式Iの化合物、請求項14に記載の化合物および式IIの化合物、または請求項26に記載の化合物および式IIIの化合物を含んでなる試料中の、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
c) 工程a) の保持時間を工程b) の保持時間と比較することによって、それぞれ、請求項1、14または26に記載の化合物の存在を決定する、
ことを含んでなる方法。 - 下記の工程:
a) 式I:
の化合物を含有する試料を、1:1の比のアセトニトリルと水との混合物と一緒にして溶液を形成し、
b) 約25℃の温度に維持されている100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (または同様な) カラムに前記溶液を注入し、
c) 3:2 容量比の緩衝液:アセトニトリルの混合物、およびアセトニトリル、および2:9:9の比の緩衝液:アセトニトリル:エタノールの混合物を溶離液として使用して、カラムから試料を段階的に溶離し、そして
d) UV検出器を使用して試料中の式II-エーテル:
ことを含んでなるHPLCを実施する方法。 - 工程d) の測定を243 nmの波長において実施する、請求項34に記載の方法。
- HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物を有するロスバスタチンおよびその塩を製造する方法において、
a) 式I:
の化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の請求項1に記載の化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項1に記載の化合物のレベルを有する工程a) からのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物を有するロスバスタチンを製造する、
ことを含んでなる方法。 - HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26記載の化合物を有するロスバスタチンを製造する方法において、
a) 式II:
の化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の請求項14に記載の化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項14に記載の化合物のレベルを有する工程a) からのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物を有するロスバスタチンを製造する、
ことを含んで成る方法。 - 工程b) において測定されたレベルがHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積より高いとき、前記方法が請求項18に記載の方法を実施する工程をさらに含んでなる、請求項37に記載の方法。
- HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物を有するロスバスタチンを含んでなる医薬処方物を製造する方法において、
a) ロスバスタチンの1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の請求項26に記載の化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の請求項26に記載の化合物のレベルを有するロスバスタチンのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用して請求項26に記載の化合物のHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積を有するロスバスタチンを含んでなる処方物を製造する、
ことを含んで成る方法。 - 請求項29に記載のロスバスタチンまたはその塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項29に記載のロスバスタチンを少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、請求項40に記載の医薬組成物を製造する方法。
- 参照標準としての請求項1、14および26のいずれかに記載の化合物の使用。
- 参照マーカーとしての請求項1、14および26のいずれかに記載の化合物の使用。
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