CN113993832A - D-甲基酪氨酸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月22日提交的美国临时专利申请No.62/822,242的优先权,其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及D-甲基酪氨酸组合物及其制备方法。
背景技术
甲基酪氨酸(metyrosine)是酶酪氨酸羟化酶的抑制剂,并且当施用于患者时会耗竭儿茶酚胺类(例如多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)的水平。L-甲基酪氨酸可用于在患有嗜铬细胞瘤(一种肾上腺癌)的患者中治疗高血压。
需要的是用于制备甲基酪氨酸的替代技术。
发明概述
在某些实施方案中,本公开内容提供了用于制备式I化合物的方法,其包括在一定的溶剂中和在一定的温度下使式II化合物与酸的水溶液反应足够的至少约48小时以产生式I化合物:
其中,R1至R5在本文中进行了定义。在一些方面中,式I化合物是D-甲基酪氨酸(化合物1)。在另一些方面中,式II化合物是化合物2:
在另一些实施方案中,本公开内容提供了根据本文中所述的方法制备的D-甲基酪氨酸。
在另一些实施方案中,本公开内容提供了包含本文中提供的D-甲基酪氨酸的组合物。在一些方面中,所述组合物包含D-甲基酪氨酸和L-甲基酪氨酸的混合物。在另一些方面中,所述组合物包含含有基于所述组合物的重量的至少约50重量%的D-甲基酪氨酸的混合物。
在另一些实施方案中,本公开内容提供了这样的化合物或其盐或溶剂合物:所述化合物是化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6:
从以下对本发明的详细描述中,本发明的另一些方面和实施方案将变得明显。
附图说明
当结合附图阅读时将进一步理解本申请。出于举例说明主题的目的,在附图中示出了主题的一些示例性实施方案;然而,目前所公开的主题不限于所公开的特定组合物、方法、装置和系统。另外,附图不一定是按比例绘制的。
图1是化合物TFG026-D1的高效液相色谱图(high-performance liquidchromatogram,HPLC),其在30℃下使用Agilent SB-C850×4.6mm,3.5μm柱,使用H2O中的0.1%H3PO4(流动相A)、乙腈中的0.1%H3PO4(流动相B)、1.0mL/分钟的流量和225nm的波长。
图2是化合物TFG026-D1在DMSO中的质子核磁共振(1H-NMR)谱(500MHz)。
图3是化合物TFG026-D2的HPLC色谱图,其使用Luna苯基己基150×4.6mm,3μm色谱仪、25℃、H2O中的0.1%H3PO4(流动相A)、乙腈中的0.1%H3PO4(流动相B)、0.8mL/分钟的流量和225nm的波长。
图4是化合物TFG026-D2在DMSO中的1H-NMR谱(500MHz)。
图5是化合物TFG026-D2-纯的HPLC色谱图,其使用Luna苯基己基150×4.6mm,3μm色谱仪、25℃、H2O中的0.1%H3PO4(流动相A)、乙腈中的0.1%H3PO4(流动相B)、0.8mL/分钟的流量和225nm的波长。
图6是化合物TFG026-D2-纯在DMSO中的1H-NMR谱(500MHz)。
图7是化合物TFG026-D3的HPLC色谱图,其使用Luna苯基己基150×4.6mm,3μm色谱仪、25℃、H2O中的0.1%H3PO4(流动相A)、乙腈中的0.1%H3PO4(流动相B)、0.8mL/分钟的流量和225nm的波长。
图8是化合物TFG026-D3在DMSO中的1H-NMR谱(500MHz)。
图9是图8的1H-NMR谱的低场子集。
图10是图8的1H-NMR谱的高场子集。
图11是化合物TFG026-D4的HPLC色谱图,其使用Phenomenex Luna PFP(2)100A250×4.6mm,3μm色谱仪、20℃、H2O中的0.1%H3PO4(流动相A)、乙腈中的0.1%H3PO4(流动相B)、0.8mL/分钟的流量和225nm的波长。
图12是化合物TFG026-D4在DMSO中的1H-NMR谱(500MHz)。
图13是化合物TFG026-D4在D2O中的1H-NMR谱(500MHz)。
图14是图13的1H-NMR谱的低场子集。
图15是图13的1H-NMR谱的中场子集。
图16是化合物TGF026-D4-纯的HPLC色谱图。
图17是化合物TGF026-D4-纯在D2O中的1H-NMR谱(500MHz)。
图18是图17的1H-NMR谱的中场子集。
图19是图17的1H-NMR谱的高场子集。
图20是图19的1H-NMR谱的高场子集#1。
图21是图19的1H-NMR谱的高场子集#2。
发明详述
除非上下文中另外明确指出,否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词包括一个/种或更多个/种,并且对特定数值的提及包括至少该特定值。因此,例如,提及“材料”是指本领域技术人员已知的这样的材料及其等同物等中的至少一者。
当通过使用描述符“约”将值表示为近似值时,应理解,该特定值构成另一个实施方案。一般而言,术语“约”的使用表示近似值,该近似值可取决于由所公开的主题获得的所寻求的期望特性而变化,并且应基于其功能在所使用的特定背景中进行理解。本领域技术人员将能够将其理解为常规问题。在一些情况下,用于特定值的有效数字的数目可以是确定词语“约”的范围的一个非限制性方法。在另一些情况下,在一系列值中使用的等级可被用于确定术语“约”对于每个值的可用的预期范围。在存在的情况下,所有范围均是包括性的并且能够进行组合。即,对以范围表示的值的提及包括该范围内的每个值。
术语“烷基”是指这样的脂族基团,其具有1至6个碳原子,例如1、2、3、4、5或6个碳原子并且包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。烷基可任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代:卤素(F、Cl、Br或I,优选F)、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)2。
术语“烷氧基”是指-O-烷基,其中烷基如上定义。烷氧基可任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代:卤素(F、Cl、Br或I,优选F)、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)2。
术语“环烷基”是指这样的环状脂族基团,其具有3至8个碳原子,例如3、4、5、6、7或8个碳原子并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基可任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代:卤素(F、Cl、Br或I,优选F)、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)2。
术语“烯基”是指这样的脂族基团,其具有2至6个碳原子,例如2、3、4、5或6个碳原子和至少一个作为双键的不饱和点。因此,烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代:卤素(F、Cl、Br或I,优选F)、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)2。
本文中使用的术语“卤素(halogen或halo)”是指Cl、Br、F或I基团。
术语“芳基”是指6至15元单价双环或三环烃环体系,包括其中至少一个环是芳族的桥环、螺环和/或稠环体系。芳基可包含6个(即,苯基)或约9至约15个环原子,例如6个(即,苯基)或约9至约11个环原子。在某些实施方案中,芳基包括但不限于萘基、茚满基、茚基、蒽基、菲基、芴基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基。在一些实施方案中,芳基是萘基。芳基可任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代:卤素(F、Cl、Br或I,优选F)、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)2。
当呈现列表时,除非另有说明,否则应理解该列表的每个单独元素和该列表的每个组合将被解释为单独的实施方案。例如,以“A、B或C”呈现的实施方案列表将被解释为包括以下实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或“A、B或C”。
应理解,为清楚起见,本文中在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。即,除非明显不相容或被明确排除,否则每个单独的实施方案被认为可与任何其他实施方案组合,并且这样的组合被认为是另一个实施方案。相反地,为简洁起见,也可单独地或者以任何子组合提供在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征。进一步注意的是,可撰写权利要求书以排除任何任选要素。同样地,该陈述旨在用作与权利要求书要素的记载相关联的排他性术语例如“仅仅”、“仅”等的使用,或者“负”限制的使用的先行基础。最终,尽管实施方案可被描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分,但每个所述步骤本身也可被认为是独立的实施方案。
鉴于由D-甲基酪氨酸组合物提供的优点,提供了其制备方法。本文中使用的术语“D-甲基酪氨酸”、“D-α-甲基酪氨酸”和“D-α-甲基-酪氨酸”是可互换的并且是指2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸。D-甲基酪氨酸具有以下结构:
因此,本公开内容提供了用于制备式I化合物的方法。
在这些化合物中,R1是C1-6烷基、C3-8环烷基或芳基。在一些实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。优选地,R1是甲基。在另一些实施方案中,R1是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R1是芳基,例如苯基。
R2至R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在一些实施方案中,R2是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R2是H。在另一些实施方案中,R2是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R2是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R2是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R2是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R2是芳基,例如苯基。优选地,R2是H。在一些实施方案中,R3是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R3是H。在另一些实施方案中,R3是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R3是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R3是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R3是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R3是芳基,例如苯基。优选地,R3是H。在一些实施方案中,R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R4是H。在另一些实施方案中,R4是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R4是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R4是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R4是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R4是芳基,例如苯基。优选地,R4是H。在一些实施方案中,R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R5是H。在另一些实施方案中,R2是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R5是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R5是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R5是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R5是芳基,例如苯基。优选地,R5是H。
优选地,R2至R5全部是H。更优选地,式I化合物是D-甲基酪氨酸。
用于制备式I化合物的方法包括在一定的溶剂中和在一定的温度下使式II化合物与酸的水溶液反应足够的至少约48小时。
在这些式II化合物中,R1是C1-6烷基、C3-8环烷基或芳基。在一些实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。优选地,R1是甲基。在另一些实施方案中,R1是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R1是芳基,例如苯基。
R2至R5独立地是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在一些实施方案中,R2是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R2是H。在另一些实施方案中,R2是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R2是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R2是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R2是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R2是芳基,例如苯基。优选地,R2是H。在一些实施方案中,R3是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R3是H。在另一些实施方案中,R3是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R3是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R3是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R3是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R3是芳基,例如苯基。优选地,R3是H。在一些实施方案中,R4是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R4是H。在另一些实施方案中,R4是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R4是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R4是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R4是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R4是芳基,例如苯基。优选地,R4是H。在一些实施方案中,R5是H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。在另一些实施方案中,R5是H。在另一些实施方案中,R2是卤素,例如F、Cl、Br或I。在另一些实施方案中,R5是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R5是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R5是C3-8环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在另一些实施方案中,R5是芳基,例如苯基。优选地,R5是H。
优选地,R2至R5全部是H。更优选地,R1是甲基并且R2至R5全部是H,即式II化合物是化合物2。
如所描述的,该方法包括在一定的溶剂中和在一定的温度下使式II化合物与酸的水溶液反应足够的至少约48小时。在一些实施方案中,酸的水溶液是卤化氢水溶液,例如氯化氢、溴化氢或碘化氢。更优选地,酸的水溶液是溴化氢。本领域技术人员可从水性溶剂中选择溶剂。本文中使用的术语“水性”是指这样的液体,其包含基于所述液体的总体积的至少约10体积%的水。在一些实施方案中,水性液体包含基于所述液体的总体积的至少约20体积%、约30体积%、约40体积%、约50体积%、约60体积%、约70体积%、约80体积%、约90体积%、约95体积%或约99体积%的水。在一些实施方案中,溶剂是醚水溶液,例如乙醚、二甲醚、甲乙醚、二苯醚或二丙醚,或水等。优选地,溶剂是水。
理想地,反应在升高的温度,即高于室温下进行。在一些实施方案中,反应在至少约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃的温度下进行。优选地,反应在约40℃至约55℃、约40℃至约50℃、约40℃至约45℃、约45℃至约55℃、约45℃至约50℃、约50℃至约55℃下进行。更优选地,反应在约45℃至约55℃下进行。反应理想地进行足够的一段时间以将式II化合物转化为式I化合物。在一些实施方案中,反应进行至少约1天,或者至少约2、约3、约4、约5、约6或约7天,优选地至少约2天。可使用本领域技术人员已知的技术分离式I化合物。在一些实施方案中,使用中和来分离式I化合物。本领域技术人员将能够从以下但不限于以下中选择合适的碱以用于中和:氢氧化物碱,例如氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等,或其组合。
式II化合物可由式III化合物制备。
在式III化合物中,R1至R5如上所定义,并且R6至R10独立地是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基;并且R11和R12独立地是H或C1-6烷基。在一些实施方案中,R6是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基。在另一些实施方案中,R6为H。在另一些实施方案中,R6是卤素,例如F、Cl或Br。在另一些实施方案中,R6是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R6是C2-6烯基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中,R6是NR11R12,例如NH2或N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在另一些实施方案中,R6是OH。在另一些实施方案中,R6是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R6是芳基,例如苯基。
在一些实施方案中,R7是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基。在另一些实施方案中,R7是H。在另一些实施方案中,R7是卤素,例如F、Cl或Br。在另一些实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R7是C2-6烯基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中,R7是NR11R12,例如NH2或N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在另一些实施方案中,R7是OH。在另一些实施方案中,R7是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R7是芳基,例如苯基。
在一些实施方案中,R8是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基。在另一些实施方案中,R8是H。在另一些实施方案中,R8是卤素,例如F、Cl或Br。在另一些实施方案中,R8是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R8是C2-6烯基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中,R8是NR11R12,例如NH2或N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在另一些实施方案中,R8是OH。在另一些实施方案中,R8是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R8是芳基,例如苯基。
在一些实施方案中,R9是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基。在另一些实施方案中,R9是H。在另一些实施方案中,R9是卤素,例如F、Cl或Br。在另一些实施方案中,R9是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R9是C2-6烯基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中,R9是NR11R12,例如NH2或N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在另一些实施方案中,R9是OH。在另一些实施方案中,R9是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R9是芳基,例如苯基。
在一些实施方案中,R10是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、NR11R12、OH、C1-6烷氧基或芳基。在另一些实施方案中,R10是H。在另一些实施方案中,R10是卤素,例如F、Cl或Br。在另一些实施方案中,R10是C1-6烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中,R10是C2-6烯基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中,R10是NR11R12,例如NH2或N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。在另一些实施方案中,R10是OH。在另一些实施方案中,R10是C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。在另一些实施方案中,R10是芳基,例如苯基。
优选地,R6至R10中的至少一个是H,并且更优选地,R6至R10全部是H。在一些实施方案中,式III化合物是化合物3:
可通过在足以制备式II化合物或其溶剂合物的溶剂中和温度下使式III化合物氢化来将式III化合物转化为式II化合物。在一些实施方案中,使用钯催化剂和氢源进行氢化。钯催化剂可由本领域技术人员从以下中选择:Pd/C、乙酸钯、Pd(OAc)2、四(三苯基膦)钯(0)、Pd(PPh3)4、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、PdCl2(PPh3)2或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物等。钯催化剂可以以一个等分试样或两个或更多个等分试样,例如2、3、4或5个等分试样,优选地以2个等分试样添加。本文中使用的术语“氢源”是指提供氢原子的试剂。在一些实施方案中,氢源是氢气、乙烯、丙烯、丁烯或酸(例如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸)等,或其组合。优选地,氢源是甲酸。氢源可以以一个等分试样或两个或更多个等分试样,例如2、3、4或5个等分试样,优选地以2个等分试样添加。在某些实施方案中,反应包含钯催化剂的单等分试样、氢源(优选甲酸)的单等分试样,或其组合。理想地,利用过量的氢源用于氢化。在某些实施方案中,添加至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、至少约10、至少约20、至少约25或至少约50当量的氢源。理想地,反应在升高的温度,即在高于室温下进行。氢化在至少约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃的温度下进行。优选地,氢化在约40℃至约55℃、约40℃至约50℃、约40℃至约45℃、约45℃至约55℃、约45℃至约50℃、约50℃至约55℃下进行。更优选地,氢化在约45℃至约55℃下进行。氢化在醇溶剂,例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等,或其组合中进行。优选地,醇溶剂是甲醇。
可通过使式IV化合物与水解剂反应来制备式III化合物。式IV化合物具有以下结构,其中R1至R10在本文中进行了定义。
在某些实施方案中,式IV化合物是化合物4:
水解剂是酸、碱、氢过氧化物(hydroperoxide)或酶。在一些实施方案中,水解剂是酸,例如硫酸、磺酸(例如CF3SO3H)、卤化氢(例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、乙酸或多磷酸,优选地是硫酸。在另一些实施方案中,水解剂是碱,例如胺,例如氨、二乙胺或甲胺或者碳酸氢钠等。在另一些实施方案中,水解剂是过氧化物,例如氢过氧化物、乙酰丙酮过氧化物、叔丁基氢过氧化物或二乙酰过氧化物等,或其组合。优选地,水解剂是氢过氧化物。在另一些实施方案中,水解剂是酶,例如蛋白酶、淀粉酶或脂肪酶。如本领域技术人员所确定的,水解剂以控制反应的速率添加。理想地,水解剂以控制放热反应的速率添加。在一些实施方案中,水解剂逐滴添加或者在一段时间内添加。在另一些实施方案中,水解剂在至少约1分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约30分钟或至少约60分钟的时间段内添加。水解可在溶剂例如二氯甲烷中和/或在室温之前的温度下进行。优选地,水解在约-25℃至约25℃,更优选地约-10℃至约10℃,或最优选地约0℃至约10℃下进行。反应可在与酸混溶的溶剂中进行,所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、醇溶剂例如甲醇、乙酸乙酯、丙烷-2-酮、环戊烷或2-甲基四氢呋喃等,或组合例如乙酸乙酯/乙醇或丙烷-2-酮/环戊烷。优选地,溶剂是二氯甲烷。
式IV化合物通过以下制备:(a)在存在酸的情况下使式V化合物与式IV化合物反应;以及(b)使步骤(a)的产物与氰化物源反应,其中R1至R10在本文中进行了定义。
在一些实施方案中,式V化合物是化合物5。在另一些实施方案中,式VI化合物是化合物6。在另一些实施方案中,式V化合物是化合物5并且式VI化合物是化合物6。
在式IV化合物的制备中,使用酸进行步骤(a)。在一些实施方案中,酸是酸的水溶液,在一定的溶剂中和在一定的温度下持续足够的至少约48小时。在一些实施方案中,酸的水溶液是卤化氢水溶液,例如氯化氢、溴化氢或碘化氢。优选地,酸的水溶液是氯化氢。步骤(a)可在低于约环境温度或室温的温度,即低于约25℃下进行。优选地,步骤(a)在约-25℃至约25℃,更优选地约-10℃至约10℃,或最优选地约0℃至约10℃下进行。该反应可在与酸混溶的溶剂中进行。在一些实施方案中,步骤(a)溶剂是水性溶剂,优选地是水性醇溶剂,例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。优选地,醇溶剂是甲醇。
形成式IV化合物的步骤(b)包括向步骤(a)的产物添加氰化物源。在一些实施方案中,氰化物源是氰化钠或氰化钾,优选氰化钠。步骤(b)理想地在升高的温度,例如高于室温或环境温度下进行。在一些实施方案中,步骤(b)在至少约25℃,即至少约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃或约55℃,优选地至少约40℃的温度下进行。
可进行另外的纯化步骤以纯化本文中所述的一种或更多种化合物。在一些实施方案中,式I化合物是经纯化的,优选地化合物1是经纯化的。在另一些实施方案中,式II化合物是经纯化的。在另一些实施方案中,式III化合物是经纯化的。在另一些实施方案中,式IV化合物是经纯化的。
化合物I的纯化可通过将式I化合物转化为式I化合物的盐,然后将化合物I的盐转化为经纯化的化合物I来进行。化合物I向化合物I的盐的转化使用酸的水溶液进行。在一些实施方案中,酸的水溶液是卤化氢,例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸,优选盐酸。盐可使用升高的温度,即高于室温的温度形成。该反应在水性溶剂例如水中进行。在一些实施方案中,该反应在至少约25℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃或约70℃,优选地至少约50℃的温度下进行。将反应在升高的温度下维持足以形成化合物I的盐的一段时间。在一些实施方案中,将反应维持至少约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟或约60分钟,优选地至少约30分钟。一旦形成盐,任选地冷却反应溶液。在一些实施方案中,将反应溶液冷却至约10℃至约30℃,优选地约10℃至约25℃,或更优选地约15℃至约25℃,或者甚至更优选地约20℃。化合物I的盐一旦形成,就可转化回式I化合物。在某些实施方案中,化合物I的盐向中性式I化合物的转化是通过使经纯化的式I化合物结晶,优选地通过使经纯化的D-甲基酪氨酸结晶来进行的。在一些实施方案中,经纯化的化合物I是通过将pH调节至约4至约7来制备的。在一些实施方案中,将pH调节至约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约7。优选地,将pH调节至约5至约6。可使用适合于将酸盐转化为中性化合物的条件来调节pH。在一些实施方案中,使用碱,例如氢氧化物碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵,优选地氢氧化铵来调节pH。可在升高的温度例如至少约40℃下调节pH。在一些实施方案中,在约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃,优选地约40℃至约60℃,或优选地约45℃至约55℃的温度下调节pH。
化合物III的纯化可通过结晶进行。结晶可使用水性溶剂进行。在一些实施方案中,溶剂是水。在另一些实施方案中,溶剂包含水和可与水混溶的其他溶剂,例如甲基异丁基酮、乙酸、丙酮、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮等,或其组合。优选地,溶剂是水/甲基异丁基酮。结晶可在升高的温度例如至少约40℃下进行。在一些实施方案中,在约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃或约90℃,优选地约60℃至约90℃,或更优选地约70℃至约80℃的温度下调节pH。如本领域技术人员所确定的,通常将升高的温度维持一段时间并随后冷却溶液。在一些实施方案中,将溶液冷却至低于约室温的温度,例如约-20℃至约20℃。在一些实施方案中,将溶液冷却至约-20℃、约-15℃、约-10℃、约5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃或约20℃,优选地约-5℃至约10℃,或更高优选地约0℃至约5℃。
包含D-甲基酪氨酸的组合物
在一些实施方案中,可用于本文中的药物组合物包含在可药用载体或稀释剂中的一种或更多种式I化合物,例如D-甲基酪氨酸,以及其他任选的合适的药学惰性成分或非活性成分。在一些实施方案中,一种或更多种式I化合物,例如D-甲基酪氨酸,存在于单一组合物中。在另一些实施方案中,一种或更多种式I化合物,例如D-甲基酪氨酸,与如下所述的一种或更多种赋形剂和/或其他治疗剂组合。在某些实施方案中,D-甲基酪氨酸如本文中所述进行制备。
本文中所述的组合物可包含含有一种或更多种式I化合物的不同量。因此,在一些实施方案中,组合物包含不同量的D-甲基酪氨酸。在某些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的至少约10重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的至少约20重量%、至少约30重量%、至少约40重量%、至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%或约100重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的约10至约90重量%的D-甲基酪氨酸、约10至约80重量%、约10至约70重量%、约10至约60重量%、约10至约50重量%约10至约40重量%、约10至约30重量%、约10至约20重量%、约20至约90重量%、约20至约80重量%、约20至约70重量%、约20至约60重量%、约20至约50重量%、约20至约40重量%、约20至约30重量%、约30至约90重量%、约30至约80重量%、约30至约70重量%、约30至约60重量%、约30至约50重量%、约30至约40重量%、约40至约90重量%、约40至约80重量%、约40至约70重量%、约40至约60重量%或约40至约50重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的约50至约99重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的约50至约90重量%、约50至约80重量%、约50至约70重量%、约50至约60重量%、约60至约99重量%、约60至约90重量%、约60至约80重量%、约60至约70重量%、约70至约99重量%、约70至约90重量%、约70至约80重量%、约80至约99重量%、约90至约99重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,组合物包含基于所述组合物的重量的至少约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99重量%的D-甲基酪氨酸。
所述组合物也可以是包含D-甲基酪氨酸和L-甲基酪氨酸的混合物。在一些实施方案中,混合物包含L-甲基酪氨酸和基于所述组合物的重量的至少约10重量%的D-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,混合物包含L-甲基酪氨酸和基于所述组合物的重量的至少约15重量%、至少约20重量%、至少约25重量%、至少约30重量%、至少约35重量%、至少约40重量%、至少约45重量%、至少约50重量%、至少约55重量%、至少约60重量%、至少约65重量%、至少约70重量%、至少约75重量%、至少约80重量%、至少约85重量%、至少约90重量%、至少约95重量%或至少约99重量%的D-甲基酪氨酸。在一些实施方案中,混合物包含D-甲基酪氨酸和基于所述组合物的重量的至少约10重量%的L-甲基酪氨酸。在另一些实施方案中,混合物包含D-甲基酪氨酸和基于所述组合物的重量的至少约15重量%、至少约20重量%、至少约25重量%、至少约30重量%、至少约35重量%、至少约40重量%、至少约45重量%、至少约50重量%、至少约55重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%、或约100重量%的L-甲基酪氨酸。
在另一些实施方案中,混合物包含约10重量%的D-甲基酪氨酸和约90重量%的L-甲基酪氨酸、约15重量%的D-甲基酪氨酸和约85重量%的L-甲基酪氨酸、约20重量%的D-甲基酪氨酸和约80重量%的L-甲基酪氨酸、约25重量%的D-甲基酪氨酸和约75重量%的L-甲基酪氨酸、约30重量%的D-甲基酪氨酸和约70重量%的L-甲基酪氨酸、约35重量%的D-甲基酪氨酸和约65重量%的L-甲基酪氨酸、约40重量%的D-甲基酪氨酸和约60重量%的L-甲基酪氨酸、约45重量%的D-甲基酪氨酸和约55重量%的L-甲基酪氨酸、约55重量%的D-甲基酪氨酸和约45重量%的L-甲基酪氨酸、约60重量%的D-甲基酪氨酸和约40重量%的L-甲基酪氨酸、约65重量%的D-甲基酪氨酸和约35重量%的L-甲基酪氨酸、约70重量%的D-甲基酪氨酸和约30重量%的L-甲基酪氨酸、约75重量%的D-甲基酪氨酸和约25重量%的L-甲基酪氨酸、约80重量%的D-甲基酪氨酸和约20重量%的L-甲基酪氨酸、约85重量%的D-甲基酪氨酸和约15重量%的L-甲基酪氨酸、或约90重量%的D-甲基酪氨酸和约10重量%的L-甲基酪氨酸。
(i)盐
如本文中所述制备的式I化合物(例如D-甲基酪氨酸)可包含本文中提供的结构的互变异构形式,其特征在于所绘制结构的生物活性。此外,本文中所述的任何化合物,包括式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物,或者化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6均可以以来源于药学上或生理学上可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐的形式分离或使用。
在一些实施方案中,可药用盐可由包括以下的有机和无机酸形成:例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。
在另一些实施方案中,可药用盐也可由无机碱,理想地碱金属盐包括例如钠、锂或钾,例如碱金属氢氧化物形成。无机碱的一些实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。可药用盐也可由例如以下的有机碱形成:铵盐、单、二和三甲基铵、单、二和三乙基铵、单、二和三丙基铵、乙基二甲基铵、苄基二甲基铵、环己基铵、苄基铵、二苄基铵、哌啶吗啉吡咯烷哌嗪1-甲基哌啶4-乙基吗啉1-异丙基吡咯烷1,4-二甲基哌嗪1-正丁基哌啶2-甲基哌啶l-乙基-2-甲基哌啶单、二和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基单乙醇铵、三(羟甲基)甲基铵、苯基单乙醇铵、二乙醇胺、乙二胺等。在一个实例中,碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾及其混合物。
(ii)前药
盐以及如本文中所述制备的其他化合物可以是酯、氨基甲酸酯/盐的形式和其他常规的“前药”形式,当以这样的形式施用时,其在体内转化为活性部分。在一些实施方案中,前药是酯。在另一些实施方案中,前药是氨基甲酸酯/盐。参见,例如B.Testa andJ.Caldwell,“Prodrugs Revisited:The″Ad Hoc″Approach as a Complement to LigandDesign”,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241,ed.,John Wiley&Sons(1996),其通过引用并入。
(iii)载体和稀释剂
所述药物组合物包含如本文中所述制备的一种或更多种式I化合物(例如D-甲基酪氨酸),其配制为纯的或与一种或更多种药用载体一起配制以用于施用,其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药理学实践决定。药用载体可以是固体或液体。
尽管如本文中所述制备的式I化合物(例如D-甲基酪氨酸)可单独施用,但其也可在存在一种或更多种生理相容的药用载体的情况下施用。载体可以是干燥的或液体的形式并且必须是可药用的。液体药物组合物通常是无菌溶液或混悬液。
当使用液体载体时,它们理想地是无菌液体。液体载体通常用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。在一个实施方案中,将如本文中所述制备的式I化合物(例如D-甲基酪氨酸)溶解在液体载体中。在另一个实施方案中,将化合物混悬在液体载体中。制剂领域的技术人员将能够根据施用途径选择合适的液体载体。在一个实施方案中,液体载体包括但不限于水、有机溶剂、油类、脂肪类,或其混合物。在另一个实施方案中,液体载体是包含纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠的水。在另一个实施方案中,液体载体是水和/或二甲亚砜。有机溶剂的一些实例包括但不限于醇类,例如一元醇和多元醇例如甘醇及其衍生物等。油类的一些实例包括但不限于分馏的椰子油、花生油(arachis oil)、玉米油、落花生油(peanut oil)和芝麻油以及油性酯,例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
或者,可将如本文中所述制备的式I化合物(例如D-甲基酪氨酸)配制在固体载体中。在一个实施方案中,可将组合物压制成单位剂型,即片剂或囊片剂。在另一个实施方案中,可将组合物添加至单位剂型,即胶囊剂。在另一些实施方案中,可将组合物配制成用于作为粉末施用。固体载体可执行多种功能,即可执行以下所述赋形剂中两种或更多种的功能。例如,固体载体还可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、黏合剂、崩解剂或包封材料。合适的固体载体包括但不限于磷酸钙、磷酸二钙、硬脂酸镁、滑石、淀粉、糖类(包括,例如乳糖和蔗糖)、纤维素(包括,例如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚维酮(polyvinylpyrrolidine)、低熔点蜡、离子交换树脂和高岭土。固体载体可包含其他合适的赋形剂,包括以下描述的那些。
可与如本文中所述制备的式I化合物(例如D-甲基酪氨酸)组合的赋形剂的一些实例包括但不限于:佐剂、抗氧化剂、黏合剂、缓冲剂、包衣、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润肤剂(emollient)、包封材料、填充剂、矫味剂、助流剂、造粒剂(granulatingagent)、润滑剂、金属螯合剂、渗透调节剂、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、助悬剂、糖浆剂、增稠剂,或黏度调节剂。参见在“Handbook ofPharmaceutical Excipients”,5th Edition,Eds.:Rowe,Sheskey,and Owen,APhAPublications(Washington,DC),December 14,2005中描述的赋形剂,其通过引用并入本文。
在以下实施例中,已努力确保有关所使用的数字(例如,量、温度等)的准确性,但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明,否则温度以摄氏度计,压力为或接近大气压。
实施例
实施例1
方案1
步骤1:TFG026-Dl(25g规模)的制备
向干净的反应器装载S-PhGA(1.0当量)、4MPA(1.0当量)、甲醇(3.8体积)和水(6.9体积)。将反应器内容物冷却至5±5℃并进行浓缩。然后在维持内部温度≤20℃的同时装载HCl(1.0当量)。在维持内部温度≤20℃的同时,在用少量的水(约0.3体积)向前冲洗残留的HCl之后,在15分钟内分批装载NaCN(1.0当量)。用水(约0.3体积)向前冲洗残留的NaCN,并将反应器内容物温热至45±5℃。在34小时之后,取出IPC样品用于HPLC分析。使反应冷却至20±5℃并陈化≥1.5小时。过滤内容物并将滤饼用7∶3(v/v)水∶甲醇(2×1.9体积)接着是2-丙醇(2×1.7体积)洗涤。然后将固体在真空下在≤45℃下干燥以提供TFG026-D1(77%)。注:所有计算均基于4MPA
步骤2:TFG026-D2(32g规模)的制备
向干净的反应器装载TFG026-D1(1.0当量)和DCM(10体积),随后将其冷却至0±5℃。在维持内部温度为5±5℃的同时以恒定速率在1小时内装载浓硫酸(1.2质量当量)。立即取出IPC样品用于HPLC分析以确定反应完成。然后在维持内部温度≤25℃的同时在2小时内向反应混合物装载水(20体积)。然后将反应混合物在20℃±5℃下陈化≥1小时。分离各层并用水(1体积)洗涤有机层。将合并的有机层用DCM(1体积)洗涤。然后将合并的水层在≥30℃下蒸馏以除去任何残留的DCM。然后在维持内部温度≤25℃的同时将水层冷却至5℃±5℃,并在1.5小时内用28%至30%氢氧化铵(3体积)处理。过滤滤饼并用水(2×5体积)洗涤并将固体在真空(≤45℃)下干燥以得到TFG026-D2(89%)。
步骤3:TFG026-D2纯(32g规模)的制备
向干净的反应器装载TFG026-D2(1.0当量)、水(1体积)和MIBK(10体积)。然后在75℃±5℃下搅拌浆液以获得澄清溶液。然后将反应混合物冷却至0℃至5℃并陈化≥1小时。过滤所得浆液并将滤饼用MIBK(2×1体积)洗涤,并将固体在35℃下在真空下干燥以得到经纯化的TFG026-D2(95%)。
步骤4:TFG026-D3(30g规模)的制备
向干净的反应器装载TFG026-D2-纯(1当量)、10%Pd/碳(湿)(5重量%)和MeOH(5.7体积)。将反应器内容物温热至55℃±5℃,并在≥30分钟内添加甲酸(7.5当量)在水(1.5体积)中的溶液,以维持内部温度为55℃±5℃。在陈化≥1小时之后,取出IPC样品用于HPLC分析以确定反应完成。将反应混合物冷却至20℃±5℃并随后过滤。将催化剂用MeOH(3×1体积)洗涤。将合并的滤液浓缩至约2体积并装载水(0.6体积)。将该浓缩过程重复两次。然后装载DCM(10体积)并分离各层。然后将水层用更多的DCM(3×5体积)洗涤。浓缩水相以除去残留的DCM并随后冻干得到TFG026-D3(62%)。
步骤5:TFG026-D4(18g规模)的制备
向干净的反应器装载TFG026-D4(1.0当量)、水(3体积)和48%HBr(11当量)。然后将反应混合物温热至回流并搅拌约2天,然后通过HPLC确定反应完成。然后将反应器内容物冷却至50℃至55℃,并用氢氧化铵中和至pH=6。将浆液进一步冷却至20℃±5℃并陈化≥3小时。过滤反应混合物并将滤饼用水(3×3体积)接着是2-丙醇(2.5体积,然后1.5体积)洗涤。将固体真空干燥以得到TFG026-D4(53%)。
步骤6:经纯化的D-a-甲基酪氨酸(10g规模)的制备
向玻璃反应器装载TFG026-D4、6N HCl(水溶液)(4.0V)和水(3V)。然后将浆液加热至50℃±5℃。在溶解之后,使反应混合物陈化≥30分钟。关闭加热并使反应冷却至20℃±5℃。然后在50℃±5℃下通过28%至30%氢氧化铵将pH值调节至5至6。然后将浆液冷却至10℃±5℃并陈化1小时。然后通过过滤分离固体并将滤饼用水(4V)洗涤以得到经纯化的TFG026-D4(89%)。
本申请通篇引用的所有参考文献、专利申请、专利和公开的专利申请以及附图的内容均在此通过引用并入。
本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验确定本文中所描述的公开内容的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案旨在涵盖在所附权利要求书中。
Claims (43)
2.权利要求1所述的方法,其中所述酸是卤化氢水溶液,例如溴化氢。
3.权利要求1或2所述的方法,其中所述溶剂是水性溶剂,例如水。
4.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶剂的温度为至少约45℃,优选地至少约50℃。
5.前述权利要求中任一项所述的方法,其中R1是C1-6烷基,优选地是甲基。
6.前述权利要求中任一项所述的方法,其中R2至R5中的一个或更多个是H,优选地R2至R5全部是H。
10.权利要求9所述的方法,其中所述氢化使用钯催化剂例如Pd/C和氢源例如氢气或甲酸、优选地甲酸进行。
11.权利要求10所述的方法,其包括所述钯催化剂的单等分试样、所述甲酸的单等分试样,或其组合。
12.权利要求9或10所述的方法,其包括至少约1.1当量的所述甲酸。
13.权利要求9至12中任一项所述的方法,其中R6至R10中的至少一个是H,优选地R6至R10全部是H。
16.权利要求15所述的方法,其中所述水解剂是酸、碱、氢过氧化物或酶,优选地是酸。
17.权利要求16所述的方法,其中所述酸是酸的水溶液,例如硫酸。
18.权利要求17所述的方法,其中将所述酸的水溶液添加至所述式IV化合物,优选地以控制放热反应的速率添加。
21.权利要求20所述的方法,其中所述氰化物源是氰化钠或氰化钾,优选地是氰化钠。
22.权利要求20或21所述的方法,其中步骤(a)在低于约环境温度的温度下进行。
23.权利要求20至22中任一项所述的方法,其中步骤(b)在升高的温度下进行,例如在至少约40℃下进行。
24.权利要求20至22中任一项所述的方法,其中所述式IV化合物以至少约85%的产率制备。
27.权利要求1至6中任一项所述的方法,其还包括:
(a)将所述式I化合物转化为所述式I化合物的盐;以及
(b)将所述化合物I的盐转化为经纯化的化合物I。
28.权利要求27所述的方法,其中步骤(a)使用酸的水溶液进行,例如使用盐酸进行。
29.权利要求27或28所述的方法,其中步骤(a)在升高的温度下进行,例如在至少约40℃下进行。
30.权利要求27至29中任一项所述的方法,其中通过将pH调节至约5至约6来进行步骤(b)。
31.权利要求26至30中任一项所述的方法,其中步骤(b)还包括使经纯化的D-甲基酪氨酸(化合物1)结晶。
32.权利要求9至15中任一项所述的方法,其还包括
(a)加热溶剂中的所述式III化合物;以及
(b)冷却步骤(a)的溶液。
33.权利要求32所述的方法,其中步骤(b)在低于约室温的温度下进行,例如在约-20℃至约20℃下进行,优选地在约0℃至约5℃下进行。
34.D-甲基酪氨酸,其根据前述权利要求中任一项所述的方法制备。
35.组合物,其包含权利要求34所述的D-甲基酪氨酸。
36.权利要求35所述的组合物,其包含D-甲基酪氨酸和L-甲基酪氨酸的混合物。
37.权利要求35或36所述的组合物,其中所述混合物包含基于所述组合物的重量的至少约50重量%的D-甲基酪氨酸。
38.权利要求35或36所述的组合物,其中所述混合物包含基于所述组合物的重量的至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%或约100重量%的D-甲基酪氨酸。
39.权利要求35至38中任一项所述的组合物,其包含基于所述组合物的重量的约55重量%的D-甲基酪氨酸和约45重量%的L-甲基酪氨酸、约60重量%的D-甲基酪氨酸和约40重量%的L-甲基酪氨酸、约70重量%的D-甲基酪氨酸和约30重量%的L-甲基酪氨酸、约80重量%的D-甲基酪氨酸和约20重量%的L-甲基酪氨酸、或约90重量%的D-甲基酪氨酸和约10重量%的L-甲基酪氨酸。
40.权利要求35或36所述的组合物,其中所述混合物包含基于所述组合物的重量的至少约50重量%的L-甲基酪氨酸。
41.权利要求35或36所述的组合物,其中所述混合物包含基于所述组合物的重量的至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%、或约100重量%的L-甲基酪氨酸。
42.权利要求35至38中任一项所述的组合物,其包含基于所述组合物的重量的约55重量%的L-甲基酪氨酸和约45重量%的D-甲基酪氨酸、约60重量%的L-甲基酪氨酸和约40重量%的D-甲基酪氨酸、约70重量%的L-甲基酪氨酸和约30重量%的D-甲基酪氨酸、约80重量%的L-甲基酪氨酸和约20重量%的D-甲基酪氨酸、或约90重量%的L-甲基酪氨酸和约10重量%的D-甲基酪氨酸。
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