TWI353981B - Preparation of rosuvastatin - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備瑞舒伐他*;丁（rosuvastatin)中間化合物 之方法，以及其用於製備瑞舒伐他汀及瑞舒伐他汀鹽之用 途0 【先前技術】 心血管疾病之併發症’諸如，心肌梗塞、中風、及周圍 血管疾病係美國總死亡人數中一半之肇因。血流中高含量 之低密度脂蛋白已被證實與阻礙血流並促進血栓形成之冠 狀動脈病變形成有關。[參見，Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996)]。降低之血漿LDL含量已顯示可降低心血管疾病病 患以及無心血管疾病但具有高膽固醇血症病患體内臨床事 件發生之風險。[Scandinavian Simvastatin Survival Study

Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。] 史達汀（statin)藥物係目前可用於降低心血管疾病風險病 ’血· "il中LDL a置之最具治療有效性之藥物。此類型之藥 物包括，例如，密實菌素（c〇mpactin)、洛伐他汁（1〇vastatin)、 辛伐他/丁（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、及氟伐他 汀（fluvastatin)。 史達汀藥物作用機制之部分細節已為關明。斯達；丁藥物 可精由競等抑制3 -經某甲其祕a ^ 红丞_3-甲基·戊一基輔酶A還原酶 (’’HMG-CoA還原酶”)而破壞膽固醇及其他固醇在肝中之合 I08760.doc 1353981 成。HMG-CoA還原酶可催化由HMG-CoA成為甲羥戊酸之轉 化’其係膽固醇生物合成作用之速率決定步驟。因此， HMG-CoA還原酶之抑制可造成膽固醇在肝中形成速率之 降低。膽固醇之較低生成可造成LDL受體數目之增加及血 流中LDL顆粒激度之對應降低。血流中ldl含量之降低可降 低;di 狀動脈疾病之風險[j.A.M.A. 1984，251，351-74]。 目則可用之史達汀藥物包括：洛伐他汀（l〇vastatin)、辛 伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、薛利伐史達汀（cerivastatin)、及阿托史達汀 (atorvastatin)，其可以其内酯形式、鈉鹽、或鈣鹽形式投藥。 瑞舒伐他灯（r〇SUVastatin)(7_[4_(4_氟苯基）6•異丙基_ 2-(N-甲基-N-甲基磺醯胺基）嘧啶·5_基]_(311，5S)_二羥基_ (E)-6-庚烯酸）鈣，係一種可較第一代之史達汀藥物更有效 降低LDL-膽固醇及三酸甘油酯含量2HMG_c〇a還原酶抑 制劑。瑞舒伐他汀鈣具有下列之化學式：

瑞舒伐他汀妈 諸多製備瑞舒伐他江及其鹽之相關方法已經獲得揭示。 瑞舒伐_、其中間化合物、及其製備已揭示於美國專 利第5,260,440號（在本文中稱為，夠。w〇 〇3/觀⑷焉 108760.doc 後期令間化合物（叫3·(第三丁基二甲基我氧基）·5·氧代_ 6-三苯基-ph〇sph〇ralydene己酸酯（揭示於，44〇之中間化合 物）進行之瑞舒伐他；丁合成。W〇〇3/〇87U2揭示自-不同= 間化σ物（311)|(第三丁基二甲基石夕貌氧基）·6二甲氧基鱗 酿基-5-氧代己酸酷進行之瑞舒伐他汀合成。w〇/〇〇49〇14 揭不使用具有其他侧鏈之中間化合物而經由魏悌希 (Wittig)反應進行之瑞舒伐他汀合成^ Ep 85〇,9〇2則述及除 去混合物中之三笨膦衍生物。 然而，技藝中仍需求既經濟且具有較少純化步驟並因而 使其更適合進行工業量級製備之瑞舒伐他汀製備方法。 【發明内容】 本發明提供製備瑞舒伐他.汀之方法以及瑞舒伐他；丁之中 間化合物。 在本發明之一範疇中，其提供製備具下列結構之中間化 合物17之方法：

0X

H00C'X^\/CW 化合物17 該方法係藉由部分水解具下列結構之二酯，化合物】，而進 行：

OX

化合物（I) 其中YSCrC：4酯，W係羧基保護基，且χ係羥基保護基。該 108760.doc 方法包含：提供化合物I及極性溶劑之溶液；使該溶液與鹼 結合以取得約10至約13ipH值；再回收化合物17。 在本發明之另一範疇中，其提供自反應混合物回收化合 物17之方法。此種方法包含：提供粗製化合物17 ;部分蒸 發忒/合劑，加入水；以Cs-C7烷清洗；使用有機溶劑進行萃 取，該溶劑可選自··飽和或芳族之c5_Ci2烴、單_、雙_、三_(Ci 至C4)烷基取代性苯；使用無機酸將該混合物酸化至約7至 約5之pH值；再自該有機相中回收化合物17。 選擇性者，可使用熟習技藝者已知之技術而自該反應混 合物中回收化合物丨7。

在本發明之另一範疇中，其以習知之方式（例如，如US 5,260,440中所述)’使用由本發明方法所製備之化合物η， 製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他心及其醫藥可接 受性鹽》舉例而言，下列之反應流程即敘述—種將化合物 17轉化成為瑞舒伐他㈣之方法，其中化合物17至22以數 字表示： 108760.doc 1353981

ox Z02C^J\^C\N 鹼 醇 ox ho2c^X^c\n 氯甲酸酯 有機鹼 •e Ο Ο OX Z(AAA^CW

經由中間化合物而製備瑞舒伐他汀 其中W代表羧基保護基，2係(：1-06或(：8烷基，且X係羥基保 護基。

在另一範疇中，本發明提供製備中間化合物1 8之方法， 其如下列結構中所示： Z0 〇 人

〇 0X

CW 其中w係羧基保護基，且X係羥基保護基，且乙係匚^心烷 基。該方法包含：將第一溶液（含化合物17、第一有機溶劑、 及鹼）加入第二溶液（含單-、雙-、三-((^至匚。烷基取代性苯 108760.doc -10- 1353981 氯甲酸酯、飽和或芳族之Cs-C!2氣甲酸酯或CU8燒基氯甲酸 酯、以及第二有機溶劑）中以取得反應混合物，同時使該溫 度維持在約-50°c至約-lot ;並使該反應混合物維持一足夠 之時間，以取得化合物18。 選擇性者’可使用熟習技藝者已知之技術而自該反應混 合物中回收化合物18。 在本發明之另一範疇中，其使用由本發明方法所製備之 化合物1 8，製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他江、及 其醫藥可接受性鹽。 可使化合物18轉化成為具下列結構之化合物19 :

0 OX ph3R^^k/cw 化合物19 其中X係任何羥基保護基且W係任何羧基保護基，該轉化係 藉由技藝中已知之方法進行’例如，將化合物1 8於甲苯中 之溶液緩慢加入包含：甲基三苯鎸溴、THF、及丁基鋰之 冰冷溶液中，同時使該溫度維持在約_6〇〇c，以取得一反應 混合物；再使該反應混合物在約-20°C之最高溫度下維持足 夠之時間，以取得化合物19 [參見，美國專利第5 26〇 44〇 號]。 在本發明之另一範疇中，其提出經由化合物丨9及化合物 14之魏悌希（Wittig)縮合反應而製備化合物2〇之方法，其如 下所示： 108760.doc -11 - 1353981

其中w係羧基保護基且x係羥基保護基。此方法包含：在鈍 性大氣下（諸如，氬氣或氮氣），提供化合物19、化合物丨4、 及非乙腈之一適當有機溶劑，以取得反應混合物；再在約 70°C至約回流溫度下，使該反應混合物加熱足夠時間，以 取仔化合物2 0。 選擇性者，可使用熟習技藝者已知之技術而自該反應混 合物中回收化合物20。 在本發明之另一範疇中’其使用由本發明方法所製備之 化合物20，製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他汀、及 其醫藥可接受性鹽》

在本發明之另一範疇中，其提供回收化合物21之方法。 此方法包含·’提供一雙相系統（其係由非極性脂族溶劑及非 極〖生芳族溶劑之混合物以及低碳脂族醇及水之混合物構 成各里皆為相對化合物21之約4至約6倍體積）及粗製化合 物2 1，以低碳脂族醇及水之混合物清洗該非極性相；再自 該有機相中回收化合物21。 =續還原中間化合物21以形成化合物22之反應係在熟習 技=者所知之條件下進行。可在對化合物22進行皂化反應 後取侍瑞舒伐他；τ。此外，可將由本發明方法製備之瑞舒 、丁轉化成為醫藥可接受性鹽，諸如，妈鹽。 108760.doc 12 包 接受性a之方;/本發明提供製備瑞舒伐他;7及其醫藥可 :之方法，其係藉著將化合物17轉化成 ，丁而進仃。此方法包含： a.提供化合物1及極性溶劑之溶液； 以形成含 .使液與驗結合而取得約10至約13之pH值 化合物17之第—溶液； e·加入第二料（含單·、雙、三肌至c4m基取代性笨氣 =酸酷、飽和或芳族之kb氯甲酸g旨或C!•成基氣甲酸 、及有機，合劑）以取得反應混合物，同時使該溫度維 持在約-5(Tc至約· 1 〇〇c ; d•使該反應昆合物維持—^夠之時間，以取得化合物18; e. 將化合物18轉化成為化合物19 ; f. 在鈍性大氣下（諸如，氬氣或氮氣），提供化合物19、化 σ物1 4及非乙腈之一適當有機溶劑，以取得反應混合 物； g. 在約70 C至約回流溫度下，使該反應混合物加熱一段時 間’以取得化合物2〇 ; h. 將化合物20轉化成為化合物21 ; 1.選擇性回收化合物21，其提供一雙相系統（由非極性脂族 >谷劑及非極性芳族溶劑之混合物以及低碳脂族醇及水之 混合物所構成’各量皆為相對化合物2 1之約4至約6倍體 積）及粗製化合物21，以低碳脂族醇及水之混合物清洗該 非極性相，再自該有機相中回收化合物21 ; j·將化合物21轉化成為化合物22 ;及 108760.doc -13- 1353981 k·將化合物22轉化成為瑞舒伐他汀。 選擇性者，可自步驟b•回收化合物17，其自該第一溶液 中部分蒸發該溶劑，加入水，以C5_c7烧清洗，使用有機溶 劑進行萃取，該溶劑可選自：飽和或芳族之C5_Ci2烴、單_、 雙-、三-((:丨至^)烷基取代性苯，使用無機酸將該混合物酸 化至約7至約5之pH值；再自該有機相中回收化合物17。該 經回收之化合物17接著可與第一有機溶劑及鹼結合，以形 成包含化合物17之第一溶液。 由本發明方法所取得之瑞舒伐他汀可轉化成為瑞舒伐他 汀之醫藥可接受性鹽，較佳者係鈣鹽。 【實施方式】 在本文中，KF係指卡爾·費休（Karl Fisher)滴定法，其係 廣泛用於定量水含量之分析方法。 在本文中，RT係指室溫，且包括約25±5〇c之溫度。 在本申請案中’結構中之羧基保護基可為任何適當之羧 參 基保護基，諸如，酯、醯胺、苯、或肼《在本發明之結構 中，更佳者，該羧基保護基係酯，且最佳者係第三丁酯。 羥基保護基之部分典型實例包括甲氧基甲酯、四氫哌喃 醚、三曱矽烷醚、四丁基二苯基矽烷基、錫衍生物、以及 乙酸酯。較佳者，該三（Ci_C6烷基）矽烷基係三（Cl至q烷基） 矽烷基，又更佳者係三曱矽烷基，或是第三丁基二甲矽烷 基（TBDMS) ’其中TBDMS係特別較佳者。其他更多之羧基 或經基保 5蒦基述於 T. W. Greene 之"Protective Groups in Organic Synthesis"[有機合成中之保護基]，J〇hn wiley & 108760.doc -14 - 1353981

Sons, Inc. (1981) « 在本文中，低碳脂族醇包括(^至匕醇。 在用於本文中時，接尾辭"TB"係敘述發明内容中所述之 中間化合物’其中R係第三丁基。舉例而言，辭囊 係扣其中R係第二丁基之中間化合物17。接尾辭"Μ"係敘述 其中R係甲基之中間化合物。舉例而t，辭彙"i 7Μ"係指其 中R係曱基之中間化合物17。接尾辭”ΤΒρΗ"係敘述其中r 係第二丁基且PH係笨基之化合物。接尾辭,，TBRE”係敘述其 中R係第三丁基且RE係瑞舒伐他汀酯之化合物。接尾辭 TBDMS"係敘述其中R係第三丁基且顧3係第三丁基二甲 矽燒基之化合物。 本發明提供製備瑞舒伐他汀及其中間化合物之改良方 法，其使用經濟之反應劑且具有高產率。本發明之方法可 提供反應劑之量性轉化及較低之副產物形成，因而產生需 求較少純化步驟之瑞舒伐他汀製備方法。特定案例之實例 分散於全文之中。 在本發明之一範疇中’其提供製備具下列結構之中間化 合物17之方法：

0X

H〇〇C\^^CW 化合物17 該方法係藉由部分水解具下列結構之二酯，化合物I，而進 行： 108760.doc -15- 1353981

OX y^A^cw 化合物（I) 其中丫係(：1-(：4酯，w係羧基保護基，且x係羥基保護基◊該 方法包含：提供化合物I及極性溶劑之溶液；使該溶液與鹼 結合以取得約10至約13ipH值；再回收化合物17。在此改 良方法中，化合物17之合成可容許生成具極少二酸衍生物 污染之單酸衍生物。 極〖生洛劑可選自.C u醇、腈、丙酮、二p号己環、及， 最佳者係甲醇及乙醇。極性溶劑之量係相對於化合物〗之約 2至約15倍體積，較佳者係約5至約1〇倍，且最佳者係5倍體 積0 所用之鹼係任何適當之鹼，其可選自：單_、雙·、三-(C I* 院基）胺基峨咬、單_、雙_、三燒基）胺、驗金屬、驗 土金屬氫氧化物、鹼土金屬院氧化物、及CM烧基碳酸經。 較佳者，該驗係氫氧化納、氫氧化鉀、或氫氧化裡中之至 少-者’最佳者係氫氧化納。較佳者，該驗之濃度係相對 於化合W之約0.9至約1>8倍體積，最佳者係約12倍體積。 在—特別較佳具體實例中，㈣係逐滴加入化合物⑴之 溶液中。該驗可分為數份加人，以維持此程度之阳值。作 用反應所需之驗量將取決於反應之量級，且可由熟習技蔽 者在極少或不需實驗之情形下使用諸如ΤΙχ之技術輕易二 定。 較佳者，該反應混合物係在約3〇°C至約70γ之溫度下加 108760.doc (8： •16- ·、’、最佺者，該反應混合物係在約45〇c至約55。€之溫度下 加熱。加熱係進行—段時間，其將取決於量級及混合流程， 曰可由熟％技藝者’藉著使用諸如HPLC或TLC之技術測 里限制κ齋丨之完全消耗而測定。舉例而言，當使用約288 古莫耳之化σ物1時，加熱時間係約1小時至約1 〇小時，且 較佳者係約7小時。 人在本發明之另一範疇中，其提供自反應混合物中回收化 。物17之方法。此方法包含：提供粗製化合物η;部分蒸 發’令劑，加入水；以Cs_7烷清洗；使用有機溶劑進行萃取， 該溶劑係選自：飽和或芳族之C5-Ci2烴、單_、雙_、三_(Ci 至C4)烷基取代性苯；使用無機酸將該混合物酸化至約7至 約5之pH值；再自該有機相中回收化合物丨7。 所用水之量較佳係相對於該粗製化合物丨7之約2至約工〇 倍體積’最佳者係4倍體積。較佳者，該&烧係己烷。清 洗步驟可分為數份進行，較佳者係分為約2份。該有機溶劑 較佳係甲笨*可使用任何無機酸進行酸化，較佳者係HC1 ^ 較佳者，其係酸化至約6之1)11值。自該有機相之回收可係藉 由去水而進行，諸如，以MgS〇4進行。 在本發明之另一範疇中，其以習知之方式（例如，如us 5,260,440中所述），使用由本發明方法所製備之化合物i7， 製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他彡丁、及其醫藥可接 欠性鹽。舉例而言，下列之反應流程即敘述一種將化合物 17轉化成為瑞舒伐他汀鈣之方法，其中化合物1?至22以數 字表示： I08760.doc 1353981 氣甲酸酯 有機鹼1

OX z〇2c^A^cw Ά OX H02C^Js^CW 17

ρ Ο Ο OX z〇AcA^cw 18

F

F

Ca2+ 2 經由中間化合物而製備瑞舒伐他汀 其中w代表羧基保護基，烷基，且X係羥基保 護基。

在本發明之另一範疇中，其提供製備中間化合物18之方 法，其如下列結構中所示： Z0 〇 人

0 OX

CW 其中W係羧基保護基，且X係羥基保護基，且乙係(：1.8烷基。 該方法包含：將第一溶液（含化合物17、第一有機溶劑、及 108760.doc •18· 1353981 鹼）加入第二溶液（含單_、雙_、三_((：1至(：4)烷基取代性笨氯 甲酸酯、飽和或芳族之Cs-Cu氯甲酸酯或CNS烷基氯尹酸 醋、以及第二有機溶劑）卡以取得反應混合物，同時使該溫 度維持在約-5(TC約-1(TC並使該反應混合物維持一足夠之 時間，以取得化合物18。 該驗可為任何適當之有機鹼，其包括，但不限於：雙_((：1 至C4烷基）吡啶（其中該烷基可為相同或不同）、單·、雙、 三-((^至匚4烷基）胺（其中該烷基可為相同或不同）、鹼土金 屬、驗土金屬氫氧化物、驗土金屬烧氧化物、c14院基鐘。 較佳者，該鹼係cN4三烷基胺，且最佳者係三乙胺。 適用於本發明之該第一及第二有機溶劑包括，但不限 於，飽和或芳族之Csw烴、單-、雙、三烷基取代性 苯、及苯。舉例而言，可使用THF、甲苯、二氣曱烷、乙 醚、苯、及氣仿。甲苯及THF係較佳之有機溶劑。應就第 一及第二有機溶劑使用相同之有機溶劑。 較佳者，該單·、雙_、三·(。至匚4)烷基取代性苯氣甲酸 酯、飽和或芳族之（：5_Cl2氣甲酸酯或Cw烷基氯甲酸酯係 C!-4烷基氣甲酸酯，最佳者係氣甲酸乙酯或氣甲酸甲酯，其 中氣曱酸乙酯係特別較佳者。在該反應混合物中，該氣甲 酸酯對化合物17之莫耳比係約丨莫耳至約3莫耳，且較佳係 約1莫耳至約1.5莫耳。 該第一溶液係在約-5(TC至約_1(rc之溫度下與該第二溶 液結合’更佳係在約_5{rCH3(rc之溫度，且最佳係在約 45 C至約_40 C之溫度《較佳者，該等溶液係以約3〇分鐘之 108760.doc •19· 1353981 間期進行結合β 該反應混合物係藉由逐漸加熱至約-1〇<t至約3〇艺之溫 維持’且更佳者係加熱至約0«c。為取得化合物^8所需 之足夠時間將取決於量級及混合流程。此可由熟習技藝 ^，藉著使用諸如HPLC或TLC之技術，較佳者係τιχ，測 量限制性試劑之完全消耗而測定。選擇性者，接著可對該 反應混合物進行猝滅，較佳者係以水進行。 選擇性者，可使㈣習技藝者已知之技術，自該反應混 合物中回收化合物18。較佳者’化合物18係藉著自該反應 混合物中分離猝滅過程中所形成之有機層，再以弱鹼(pH 7 U)(諸如NaHC〇3)清洗該有機層而回收。該反應混合物可 精由加入N a C1而清洗。接著再對該有機層進行去水，例如， 使用金屬鹽，較佳者係NajO4或MgS〇4。接著再蒸發溶劑 以取得化合物18。或者，可過濾該反應混合物，以除去反 應過程中所形成之鹽。 根據本發明之方法製備化合物18可顯著減少對稱之無水 不純物之形成，且其可容許量性形成混合之無水產物7此 :，本發明之方法可更易用於工業量級，因其並未使用極 端之溫度，相對於US 5,260,440,其中理想係使用_7〇<5(：至 -85〇C。 在本發明之另一範疇中，其使用由本發明方法所製備之 化合物18，製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他汀、及 其醫藥可接受性鹽。 可使化合物18轉化成為具下列結構之化合物19 : 108760.doc 1353981 Ο ΟΧ

Ph3fW^A^cw 化合物19 其中X係任何羥基保護基且W係任何羧基保護基，該轉化係 藉由技藝中已知之方法進行，例如，將化合物18於曱苯中 之溶液緩慢加入包含：甲基三苯鱗溴、THF、及丁基鋰之 冰冷溶液中，同時使該溫度維持在約-60°C，以取得一反應 混合物；再使該反應混合物在約-20°C之最高溫度下維持足 夠之時間，以取得化合物19。[參見，美國專利第5,260,440 號] 在本發明之另一範疇中，其使用由本發明方法所製備之 化合物19，製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他汀、及 其醫藥可接受性鹽。 在本發明之另一範疇中，其提出經由化合物19及化合物 14之魏悌希（Wittig)縮合反應而製備化合物20之方法，其如

下所示：

其中W係羧基保護基且X係羥基保護基。此方法包含··在鈍 性大氣下（諸如，氬氣或氮氣），提供化合物19、化合物14、 及非乙腈之一適當有機溶劑，以取得反應混合物；再在約 70°C至約回流溫度下，使該反應混合物加熱一段時間，以 108760.doc -21 - 取得化合物20。 Z有機命劑可為任何適當之有機溶劑，《包括，但不限 件或芳知之（：5-(：12煙、單_、雙…三uc4)烧基取 ”生本、及笨。較佳者’該有機溶劑係曱苯。 匕σ物19之里係相對於化合物14之i 5當量，而該非乙骑 有機，合劑係相對於化合物14之約倍體積。該反應混合 之加熱較佳係至約7〇c至約110〇c ,更加者係約1〇〇〇c。 尚之間期取決於！級及作用溫度，且可由任何熟習技藝 者判定。 、在取得化合物20時，可進行分析，以建立該由本發明方 去所製備之粗製化合物2〇中化合物2〇之含量。一般而言， 以HPLC與標準值比較可偵測取得以重量計約5Q%之化合 物。此種分析可測量化合物2〇之鹽或非⑽不純物污染，或 疋降解田J產物之形成，特別是就魏悌希⑷反應之情形 而言。不論此等不純物是否存在，由此種方法所形成之化 合物20可不經任何純化即直接用於下一步驟以形成化合物 21 〇 整體而言，此種方法可造成起始物質之量性轉化。較佳 者，化合物14之量係以HPLC測量低於5%之量，且最佳者係 以HPLC測量低於2%之量。 二苯膦氧化物係以該反應之副產物形式形成，且其可由 該反應混合物中移除。較佳者，三苯膦氧化物係藉著與— 金屬鹽形成複合物而移除，其使一金屬鹽（較佳者係無水氯 化鎮）與該反應混合物結合’如歐洲專利第〇85〇9〇2A1號所 I08760.doc -22- 1353981 揭示’再加熱至約100°C、冷卻至約0°c、過墉 ’愿、以 7k *+、το 笨清洗、並蒸發溶劑以分離化合物2〇。 5 及 在本發明之另—料中，其使用由本發明方法所製 化合物20，製備任何下游之中間化合物、瑞舒伐他汀之 其醫藥可接受性鹽。 /Τ ' 化合物21可藉由化合物2〇之經基去保護作用而製 WO 2003/097614 Α2中所揭示），其如下所示：

其中W係羧基保護基且χ係羥基保護基。在一實例中，其提 供化合物20於甲醇、THF、或乙腈中之溶液，以及一去保 護劑’諸如’氟離子源或非HF之無機酸，以取得一反應混

合物；再在一溫度下維持該反應混合物一段時間，以取得 化合物21。 在本發明之另一範疇中，其提供回收化合物21之方法。 此方法包含： a. 提供一雙相系統（其係由非極性脂族溶劑及非極性芳族 溶劑之混合物以及低碳脂族醇及水之混合物構成，各量 皆為相對化合物21之約4至約6倍體積）及粗製化合物21 ; b. 以低碳脂族醇及水之混合物清洗該非極性相；及 c，自該有機相中回收化合物21。 108760.doc •23·

站可使用此回收方法取得化合物21，其具有大於約㈣之 ,度較佳者係約90% (如以HPLC所測定），且其且有大 梅之產率，較佳者係大於約95%。 …有大於 較佳者步驟a·中之該非極性脂族溶劑、非極性芳族溶 劑低碳月曰族醇、及水各皆等體積而為相對化合物2 ^之約$ 倍體積° k佳者’該非極性脂族溶劑係庚院。較佳者，該 非極1·生芳私令劑係甲苯。較佳者’該低碳脂族醇係乙醇。 較佳者’該步驟a.之雙相系統係藉著在室溫下混合，直到 取得-澄清溶劑’並在該時容許該混合物分離成為不同相 而取得。 ^以低碳脂族醇及水之混合物清洗該非極性相之步驟較佳 係以階段進行，其中5次應為足夠。在一較佳具體實例中， 其使用4份之乙醇及水。較佳纟，乙醇對水之比例係以體積 計約2:1之比例。較佳者，該乙醇之量係相對化合物2ι之約 4至、·々6倍體積，較佳者係約5倍，同時該水之量係相對化合 物21之約8至約12倍體積，較佳者係約1〇倍。較佳者，其自 級伤2至5收集5級份，結合並進行濃縮（較佳係在減壓條件 下）’以取得化合物21之油狀殘餘物。 上述之化合物21回收方法可容許在對化合物21進行立體 選擇性還原作用之後，進行化合物22之結晶。如需要，由 化合物21之純化所造成之固體形式化合物22製備可容許進 一步純化瑞舒伐他>丁。化合物21之結晶可進一步減少不純 物之存在；然而，此種結晶作用可能無法提供滿意之產率。 後續還原中間化合物21以形成化合物22之反應如下所 108760.doc -24· 1353981 不 ·

F

其中w錢基保護基且χ缝基保護基。此種方法係在熟習 技藝者所知之條件下進行，且其較佳係使用中之二乙 基甲氡基硼烷及硼氫化鈉進行。 可在對化合物22進行4化反應後取得瑞舒伐他汀。 <另範可中，本發明提供製備瑞舒伐他丁及其醫藥可 接受性鹽之方法，其係藉著將化合物17轉化成為瑞舒伐他 >丁而進行。此方法包含： a.提供化合物〗及極性溶劑之溶液； b·使該溶液與驗結合而取得約咖㈣之婦，以形成含 化合物17之第一溶液； c.加入第二溶液（含罝_、 一 又_、二-(c丨至C4)烷基取代性苯氯 曰飽矛或芳族之C5_Ci2氯甲酸醋或c“8院基氯〒酸 =以及有機溶劑）以取得反應混合物，同時使該溫度維 持在約-5 0 C至約-1 〇 · d.使該反應混合物維持一 寻足夠之時間，以取得化合物18 ; e·將化合物18轉化成為化合㈣; f•在純性大氣下（諸如，氳氣或氮氣），提供化合物19、化 合物14、及非7日主 冯之一適當有機溶劑，以取得反應混合 108760.doc 25- 物； g·在約70 C至約回流溫度下’使該反應混合物加熱一段時 間，以取得化合物2 〇 ; h.將化合物20轉化成為化合物2ι ; 1.選擇性回枚化合物21，其提供一雙相系統（由非極性脂族 ’谷劑及非極性芳族溶劑之混合物以及低碳脂族醇及水之 展合物所構成’各量皆為相對化合物2丨之約4至約6倍體 積）及粗裝化合物21 ’以低碳脂族醇及水之混合物清洗該 非極性相，再自該有機相中回收化合物21 ; J·將化合物21轉化成為化合物22;及 k.將化合物22轉化成為瑞舒伐他汀。 選擇性者，可自步驟b·回收化合物17，其自該第一溶液 中部分蒸㈣㈣’加人水’以CVC成清洗，使用有機溶 Μ進行萃取，該浴劑可選自：飽和或芳族之CrCu烴、單_、 X -、二-(CilC：4)烷基取代性苯，使用無機酸將該混合物酸 化至約7至約5之pH值；再自該有機相中回收化合物17。該 經回收之化合物17接著可與第一有機溶劑及驗結合，以形 成包含化合物17之第一溶液。 由本發明方法所取得之瑞舒伐他汀可轉化成為瑞舒伐他 ’丁之醫藥可接受性鹽’較佳者係鈣鹽。[參見，如，美國專 利第5,260,440號]。將瑞舒伐他汀轉化成為其醫藥可接受性 鹽之方法包括使瑞舒伐他汀接觸氫氧化鈣，或是接觸強 鹼諸如，氩氧化鈉。該鹼較佳係在適當之溫度下（諸如， 約25 C ±5。。之溫度)逐滴結合該反應混合物。可以適當之水 108760.doc -26 · 1353981 不混溶性錢溶料洗該反應混合物。適#之水不混溶性 有機溶劑包括，但不限於，煙；較佳者，該水不混溶性有 機溶劑係甲笨。該水不混溶性有機溶劑可藉由相分離而移 除。剩餘之水不混溶性有機溶劑可藉著蒸發該反應混合物 而移除，較佳係在減壓條件下（低於約5〇 mmHg)，於約4〇 °C至約45°C之溫度下進行。

接著可使該反應混合物與鹼金屬結合，包括鈣源，諸如， 氣化轉或醋酸妈，以形成瑞舒伐他;丁鹽。[參見，如，美國 專利第6,777,552奸舉例而言，可在適#之溫度下，諸如， 約35t至約45。。之溫度’且較佳者係約4〇t，以約3〇至約 90分鐘之間期，將氣㈣逐滴加人瑞舒伐他彡丁之反應混合 物中。可使活性碳與瑞舒伐他汀之反應混合物結合，二 该反應混合物中除去不純物^如在將瑞舒伐他㈣化成為 其醫藥可接受性鹽之過程中使用活性碳，該活性碳可在使 瑞舒伐他汀接觸鹼金屬之前或之後使用。

使瑞舒伐他汀轉化成為其醫藥可接受性鹽之作用亦可包 括過濾該反應混合物。可在以水不混溶性有機溶劑清洗之 前或之後過慮該反應混合物，諸如，以Synter _ 進行。 以下列之非限制性實例說明本發明之部分具體實例。 本文中所提及之所有純度係指每重量定量之產率，其係 藉由相對已知之標準物比較該產物之HPLC而測量。 實例 實例1 :化合物1*7TB之製備 108760.doc •27- 1353981

OTBDMS Na〇H OTBDMS Et02C^A^C02C4H9· E^H-^ H02C^A^C02C4H9 箅… 17TB 在一裝備冷凝器、機械攪拌器、pH計、及溫度計之1公升 燒瓶中，置入TBDMS保護性第三丁基乙基戊二酸（100克， 288毫莫耳）及絕對EtOH (500毫升），形成反應混合物。將該 反應混合物加熱至50°C，再逐滴加入NaOH 1 N (115.2毫 升）。測得之pH值係12.8。 在此溫度下維持1小時後，pH測得為10.59。加入額外之 NaOH 1 Ν (115·2毫升）。pH測得為12.25。1小時後，加入額 外之NaOH 1 N (115.2毫升）。 使該反應混合物維持在50°C下7小時，直到由TLC無法偵 測到起始物質為止。將該反應混合物冷卻至室溫，再蒸發 至3 00毫升之終體積。在該反應混合物中加入H20 (400毫升） 及EtOH (95%，50毫升）。以己烷清洗該反應混合物兩次（各 300毫升）。 在該水相中加入甲苯（300毫升），再以HC1 (32%)將該反應 混合物中和至pH為6。以甲苯進行兩次額外之萃取（各300 毫升）。結合該等甲笨層，以MgS04 (約12克）去水，並進行 蒸發，產生78.3克（85%產率）之黃色油體。 實例2 :化合物18TB之製備

OTBDMS H〇2C^I^C02C4H9 CIC02Et O 0 OTBDMS Et〇A〇A^^C02C4H9 NEt3 17TB Tol. 18TB -28-

108760.doc 1353981 在一 2升燒瓶中，裝入氣曱酸乙酯〇6·44毫升）於900毫升 無水曱苯中之第一溶液（KF =小於〇·〇ι〇/0)，並將該溶液冷卻 至-45°C。以約30分鐘之時間，經由滴液漏斗，在該第一溶 液中，逐滴加入化合物17TB (50克）及Et3N (26.06毫升）於 100毫升甲苯中之第二溶液，以使該反應混合物之溫度維持 在-45至-40°C ’因而形成反應混合物。 以1.5小時之時間’將該反應混合物緩慢加熱至〇«3C，接 著以水進行猝滅。將該反應混合物立刻轉移至一 2升之分液 漏斗中’再以NaHC〇3 (飽和，250毫升）及NaCl (飽和，250 毫升）清洗該有機層’再以MgS〇4進行去水。蒸發溶劑，並 將該殘餘物不經任何純化而用於下一階段。 實例3 :化合物19TBPH之製備

Eto

18TB

yiBDMS -— C02C4H9 CH3PPh?Br Ph3P^ll^I^c〇2C4H9 BuLi ---19TBPH

0OTBDMS

使/臭化甲基三苯鱗（224.3克）懸浮於THF(600毫升）中，再 以30分鐘之時間，於約_55至_5(rc之溫度下加入BuU(i 6 Μ，392.5毫升）。接著以丨5小時之時間將該反應混合物 加熱至〇C ’接著再冷卻至約_6〇。匸。 以約2小時之時間，將無水化合物18TB (122 6克，314毫 莫耳）於甲苯（360毫升）中之溶液逐滴加入該反應混合物 中，同時使該反應混合物之溫度維持在約_55至_65。〇。以15 小時之時間，將該反應混合物加熱至約〇。〇，接著以水（25〇 毫升）進行猝滅。分離該水相，再使用甲苯（丨〇〇毫升）自該水 108760.doc •29- 1353981 相中萃取該產物。混合該兩有機層，再以NaHC03 (飽和，2 xl00毫升）及NaCl (2x1 00毫升）清洗。在約-25°C下，使該有 機相隔夜置於Na2S04上，再在使用前蒸發溶劑。

實例4:自19TBPH由魏悌希反應而製備化合物20TB

Λ Λ 0 OTBDMS Ph3P<^A^A^C02C4H9 + nJ^cho 0 OTBDMS so2ch3 ' S02CH3 丨 19TBPH 14 20TB 在一遮光並供給N2流之1 00毫升燒瓶中，裝入化合物14 (3_6克，10.5毫莫耳）、化合物19丁8卩11(9.05克，15.7毫莫 耳）、及無水甲苯（36毫升，相對於化合物14之10倍體積）。 將該反應混合物加熱至約100°C 19.5小時。以HPLC分析該反 應混合物之樣本，其含有1.7%之化合物14。

將無水MgCl2 (2克，相對於化合物19TBPH之2倍當量）加 入該反應混合物中，並在100°C下攪拌該反應混合物2小 時。將該反應混合物冷卻至〇°C 2小時，再在不清洗該固體 之情形下進行過濾。取得濾液，再以H20清洗兩次（各100 毫升），並蒸發溶劑，產生7.56克之棕色固體。

實例5:自19M由魏悌希反應而製備化合物20M I08760.doc -30-

1353981

在一遮光並供給N2流之250毫升燒瓶中，裝入化合物14 (4.38克，12.5毫莫耳）、化合物19M (10克，18.7毫莫耳）、 及高無水曱笨（100毫升將該反應混合物加熱至約100°C 15 小時。在反應完成後，將無水MgCl2 (4.8克，2.7當量）加入 該反應混合物中，並在約100°C下加熱該反應混合物2小 時。以約2小時之時間，將該反應混合物冷卻至〇它，過濾， 再以45毫升之甲苯清洗，產生12.73克之黏性油體。

將HC1 (32。/〇於水中，j毫升）、水（〇.5毫升）、及甲醇㈣ 升）之混合物，逐滴加入化合物2〇TB (2克）於甲醇（1〇毫升） 中之溶液中。在3(TC下攪拌該反應混合物約15小時’直到 TLC (己烷/EtAc，4:1)指出起始物質之完全消耗為止。 將乙酸乙印50毫升）加入該反應混合物中，再以飽和之 NaHCCW液（5G毫升χ2)清洗該反應混合物，形成一有機 108760.doc •31 · 1353981 層。以MgS〇4對該有機層進行去水，再在減壓條件下除去 溶劑，產生化合物21TB (1.72克）。

實例7 :在HCI/THF中製備化合物21TB 製備HC1(32%於水中’ 0.57克）、水（2毫升）、及THF (1 7.5 毫升）之混合物。將5.4毫升之此混合物逐滴加入化合物 2 0ΤΒ (2.7克）於THF (8.1毫升）中之溶液中。在室溫下隔夜授 拌該反應混合物’直到以TLC監測反應指出反應完成為止。 將乙酸乙S旨（20宅升）加入該反應混合物中，再以水（2〇毫 升）清洗該反應混合物。形成一水層，再以乙酸乙酯（2〇毫升） 對其進行萃取。結合該等有機層，再以pH約為10.5之Et3N 水溶液（2x5毫升）清洗。以MgSCU對該有機層進行去水，再 在減壓條件下除去溶劑，產生化合物2 1TB之油體（2·03克）。 實例8 :在氟化四丁銨/THF中製備化合物21ΤΒ 將化合物20ΤΒ (5克）溶於THF (40毫升）中。在該溶液中逐 滴加入THF中之氟化四丁銨（8.46毫升，1 Μ溶液），形成反 應混合物。在室溫下擾拌該反應混合物約1小時。在減壓條 件下除去溶劑。在該溶液中加入甲苯（300毫升）。& NaIi(:03 之飽和溶液（50毫升）清洗該溶液三次，再在減壓條件下進行 濃縮，產生化合物21TB。

實例9 :以CsF、K2C03、及NH20H.HC1進行TBDMS去保護 作用而製備化合物21TB 在室溫下，將化合物20TB (0.3克）溶於乙腈（10毫升）中。 在該溶液中加入CsF (70毫克）、K2C03 (300毫克）、及 >^2〇1^11(：1(160毫克）’形成反應混合物。在約75°(：加熱該 108760.doc •32· 1353981 反應混合物。在加熱約4.5小時後，觀察到該化合物之部分 去保護。

實例10 :以CsF進行TBDMS去保護作用而製備化合物21TB 將化合物20TB (300毫克）溶於乙腈（1〇毫升）中。在該溶液 中加入CsF (70毫克）’形成一漿液。在約75。(：加熱該漿液約 17小時，在其時觀察到該物質之完全去保護。

實例11 :以氟化四丁銨進行20TB之TBDMS去保護作用而製 備化合物21TB 將化合物20TB (5克）溶於THF (40毫升）中，並逐滴加入呈 THF中1 Μ溶液之氟化四丁銨（8.46毫升）。在室溫下擾拌該 反應混合物1小時’再在減壓條件下除去溶劑。在該殘餘物 中加入曱苯（300毫升）β以NaHC03之飽和溶液（5 0毫升><3) 清洗該溶液’再在減壓條件下進行濃縮，產生粗製之化合 物21ΤΒ。 實例I2:在甲基項酸/甲醇中製備化合物21Τβ 將甲基磺酸之溶液（15毫升，0.2 Μ於曱醇/水中，ι〇:1), 加入化合物20ΤΒ (3克）於曱酵（15毫升）中之溶液中。在3(rc 下攪拌該反應混合物約3小時，直到以TLC (己烧/Et Ac，4:1) 監測指出起始物質之完全消耗為止。 將甲苯（200毫升）加入該反應混合物中，再以飽和之 NaHC〇3溶液（50毫升x2)清洗該反應混合物，形成一有機 層。以MgS〇4對該有機層進行去水，再在減壓條件下除去 溶劑’產生化合物21TB (2.97克）。 實例13:以甲基磺酸在甲醇中進行1^])]^!§去保護作用而製 108760.doc •33·

1353981

備化合物21TB 將甲基磺酸（1.66克）之於曱醇（200毫升）及水（19毫升）中 之溶液，加入化合物20TB (20.26克，8 1.2%分析）於甲醇（ι85 毫升）中之溶液中。在30°C下攪拌所得之反應混合物。1〇,5 小時後，HPLC指出起始物質之含量為6% (以面積計），再將 該溶液冷卻至室溫。 加入EtOAc (4〇0毫升），再以鹽水（400毫升）清洗該溶液。 接著以飽和之NaHC〇3溶液（2x200毫升）清洗該有機層，最 後再以鹽水（2x100毫升）清洗。 以NajO4對該有機層進行去水，再在減壓條件下除去溶 劑，以取得21TB (19_9克）。

實例14:以甲基磺酸在甲醇中進行TBDMS去保護作用而製 備化合物21M

將曱基磺酸之溶液（50毫升，〇.2 Μ於曱醇/水中，10:1)， 加入化合物20Μ (1〇克）於曱醇（5〇毫升）中之溶液中，形成反 應混合物。在30°C下攪拌該反應混合物約4小時。在該反應 混合物中加入甲基磺酸（0.35毫升），再攪拌該反應混合物， 直到反應完成為止。 108760.doc -34 - 並以飽和之NaHC〇3溶液 以MgS〇4對該有機層進行 ’產生9.15克之油體。 去水， 以甲苯（2xl〇〇毫升）萃取產物， (1〇0毫升）清洗，形成一有機層。 去水，再在減壓條件下除去溶劑 實例1S:化合物21TB之萃取 在配備有機械攪拌器之1升燒瓶中，裝入粗製之21TB (41.6克，分析=4〇8%)、甲苯（2〇〇毫升）、乙醇（2〇〇毫升）、 庚烷（200毫升）、及水（2〇〇毫升），形成一懸浮液。在室溫下 攪拌該懸浮液，直到取得一澄清溶液。接著將該溶液倒入 /刀液漏斗中，以進行相分離。除去該Et0H/H20相。接著 以EtOH/HA之混合物（4〇〇毫升：2〇〇毫升）清洗該甲笨/庚烷 相四次，再收集諸等級份。結合級份2-5，再在減壓條件下 進行遭縮’以取得經純化21Tb之油狀殘餘物（24.2克，分析 =56·〇%，產率 8〇%)。 實例16 :化合物22TB (TBRE)之製備

在約-78°C之溫度下，在21ΤΒ (1克）於無水THF (26毫升） 及無水甲醇（7毫升）中之溶液中，加入THF (2毫升）中之二乙 基甲氧基硼烷（1 M)，形成反應混合物。攪拌該反應混合物 約0.5小時，加入naBH4，再繼續授拌3小時。在該反應混合 物中加入醋酸（1.2毫升），再使該反應混合物回溫至室溫。 108760.doc •35- 1353981 在該反應混合物中加入乙酸乙酯（丨5〇毫升），再加入濃 NaHC〇3水溶液而將pH值調整至8 ^分離各層，再加入額外 量之乙酸乙酯（50毫升）而萃取該水層。結合該等有機層，再 以MgSCU進行去水。在減壓條件下蒸發溶劑，產生一殘餘 物。以甲醇處理該殘餘物，接著蒸發該甲醇。再進行兩次 之甲醇處理及蒸發，產生粗製之化合物22TB (TBRE) (〇.87 克，86%)。 實例17 :在乙酸乙酯中進行萃取而將化合物22TB轉化成為 瑞舒伐他汀Ca 在配備有機械攪拌器之1升反應器中，裝入EtOH (3升）、 水（1800毫升）、及TBRE(600克），形成反應混合物。在室溫 下’將NaOH (47%，1.2當量，114克）緩慢加入該反應混合 物中。在約室溫之溫度下攪拌該反應混合物2小時。在減壓 條件下，以Synter and Hyflo過遽該反應混合物，以除去其 中存在之小顆粒。在約4(TC，於減壓條件下濃縮該反應混 合物’直到剩餘一半體積之反應混合物。 將水（2000毫升）加入該反應混合物中，並在約室溫之溫 度下授拌該反應混合物5分鐘。形成一水相及一有機相。分 離各相，再以乙酸乙酯（3000毫升）清洗該水相，並在室溫下 授拌半小時。棄置該有機相。 在約4 0 C ’於減壓條件下濃縮該水相，直到剩餘一半體 積。在該水相中加入水（2800毫升），再在約室溫之溫度下授 拌該水相5分鐘。在約室溫之溫度下，以約10分鐘之時間， 逐份在該水相中加入CaCh (124克）。接著在約室溫之溫度 108760.doc -36-

攪拌該水相1小時’過濾’再以1毫升之水清洗，產生 一粉狀化合物（491克，88%)。 實例18 ·在甲苯中進行萃取而將化合物22TB轉化成為瑞舒 伐他汀Ca 在配備有機械攪拌器之5〇〇毫升反應器中，裝入Et〇H (50毫升）、水（9〇毫升）、及22tb⑽克），形成反應混合物。 在約室溫之溫度下，將NaOH (47%，1.2當量，5.7克）緩慢 加入4反應混合物中。在室溫下攪拌該反應混合物約2小 時在減壓條件下，以Synter and Hyn〇過濾該反應混合物， =除去其中存在之小顆粒°以甲苯（15G毫升）清洗該反應混 «物並在至溫下攪拌約半小時，形成一水相及一有機相。 分離該兩相，並棄置該有機相。 在約40。(：，於減壓條件下濃縮該水相，直到剩餘一半體 積在°亥水相中加入水（104毫升），再在約室溫之溫度下攪 拌该水相5分鐘。在約室溫之溫度下，以丨分鐘之時間，逐 滴在邊水相中加入CaCh (6 2克p接著在室溫下攪拌該水相 約1小時，過濾，再以1200毫升之水清洗，產生一粉狀化合 物（26克，92%)。 實例19 ··在罗苯中進行萃取而將化合物22TB (TBRE)轉化 成為瑞舒伐他汀Ca 在配備有機械攪拌器之！升反應器中，裝入Et〇H (300毫 升）、水（90毫升）、及221^(6〇克），形成反應混合物。在室 溫下，將NaOH (47。/。，L2當量，II·4克）逐滴加入該反應混 合物中。在約室温下攪拌該反應混合物約2小時。在減壓條 10S760.doc • 37- 1353981 件下，以Synter and Hyflo過濾該反應混合物，以除去其中 存在之小顆粒。在該反應混合物中加入水（420毫升）。 以甲苯（3000毫升）萃取該混合物，並在室溫下攪拌半小 時。形成一水相，並予以分離。在約40°C，於減壓條件下， 將該水相濃縮至一半體積。將剩餘水相之一半轉移至一 5〇〇 毫升之反應器中，並加入水（U0毫升）’產生一溶液。在室 溫下攪拌該溶液5分鐘。在室溫下，以1分鐘之時間，逐滴 在該溶液中加入Ca(0Ac)2 (8 8克）。在室溫下攪拌該溶液i 小時，過;慮，再以6〇毫升之水清洗，產生一粉狀化合物（26 克，94%)。

108760.doc 38-

Claims (1)

1353981

第095105998號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年12月） 十、申請專利範圍： 1. 一種製備瑞舒伐他汀（rosuvasWt-in)及其醫藥可接受性鹽 1 之方法，其包含： 4 a.提供具下列結構之化合物I及極性溶劑之溶液

OX

其中丫係(：1-(：4酯，w係羧基保護基，且X係羥基保護基；

b. 使該溶液與鹼合併，以獲得10至13之pH值，以形成含 具下列結構之化合物1 7之第一溶液 0X H〇0C、/X^CW 17 其中W係羧基保護基且X係羥基保護基； c. 提供包含單-、雙-、三-((^至匚。烷基取代之苯氯曱酸 醋，飽和或芳族之C5-C12氯甲酸酯或CN8烷基氯曱酸酯 及有機溶劑之第二溶液，及將該第一溶劑加入該第二 溶劑中以獲得反應混合物，同時維持在-50°C至-l〇°C之 溫度； d. 使該反應混合物維持一段足夠之時間，以獲得具下列 結構之化合物1 8

108760-991201.doc 1353981 其中W係羧基保護基，X係羥基保護基，且Z係Cw烷基； e.將化合物18轉化成為具下列結構之化合物19 其中W係羧基保護基且X係羥基保護基； f.在惰性氛圍下（諸如，氬氣或氮氣），提供化合物19、具 下列結構之化合物14

so2ch3 14 及一非乙腈之適當有機溶劑，以獲得反應混合物； g.在70°C至回流溫度下，使該反應混合物加熱一段時 間，以獲得具下列結構之化合物20

其中W係羧基保護基且X係羥基保護基； h.將化合物20轉化成為具下列結構之化合物2 1 l08760-99l20l.doc 1353981 F

CW 其中w係羧基保護基； i. 選擇性地回收化合物21，其係藉由以下方式進行：提 供一種雙相系統（其由一非極性脂族溶劑及非極性芳族 溶劑之混合物’及一 CrC4脂族醇及水之混合物所構 成，各量皆為相對化合物21之4至6倍體積）及粗製化合 物21 ’以一 Crq脂族醇及水之混合物清洗該非極性 相’及自該有機相中回收化合物2 1 ; j. 將化合物21轉化成為具下列結構之化合物22 F

其中1W係叛基保護基；及 k.將化合物22轉化成為瑞舒伐他汀’ 其中W係選自酯、醯胺、苯及肼之羧基保護基。 2.根據請求項1之方法，其中： a.化合物17係藉由以下方式自步驟b.回收：自該第一溶液 中部分蒸發該溶劑；加入水；以Cw烷清洗；使用有機 108760-991201.doc 1353981 溶劑進行萃取’該溶劑係選自由以下組成之群·飽和 或芳族之cs-c丨2烴，單_、雙…三_(c丨至Co烷基取代性 笨，使用無機酸將該混合物酸化至7至5之pH值丨及自 該有機相中回收化合物17;且 b，該化合物1 7係與第一有機溶劑及鹼合併，以形成包含 化合物17之第一溶液。 3. 4. 根據請求項1之古.t ^ ^ 万去，其中將該獲得之瑞舒伐他汀係進— v 化成為瑞舒伐他，、丁夕# -Γ - & 拍诚▲主4·、 1从他，丁之醫樂可接受性鹽。 根據靖未項3 万法’其中該瑞舒伐他汀之鹽係鈣鹽。 108760-991201.doc