JP3400038B2 - ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリミジン誘導体の製造方法Info
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- JP3400038B2 JP3400038B2 JP26136593A JP26136593A JP3400038B2 JP 3400038 B2 JP3400038 B2 JP 3400038B2 JP 26136593 A JP26136593 A JP 26136593A JP 26136593 A JP26136593 A JP 26136593A JP 3400038 B2 JP3400038 B2 JP 3400038B2
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- Japan
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- substituent
- lower alkyl
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還
元酵素阻害剤およびその中間体の製造方法に関する。
メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還
元酵素阻害剤およびその中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】コレステロールは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素で触媒される、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リルＣｏＡからメバロン酸への変換を経て生合成され
る。コレステロールが過剰に生合成されると、高コレス
テロール血症や高リポタンパク血症などの症状を引き起
こす。高コレステロール血症は、心臓血管疾患であるア
テローム性動脈硬化症をしばしば引き起こす。従って、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤は、高コレステロール
血症、高リポタンパク血症、さらにはアテローム性動脈
硬化症の治療剤として使用し得る。
酵素で触媒される、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リルＣｏＡからメバロン酸への変換を経て生合成され
る。コレステロールが過剰に生合成されると、高コレス
テロール血症や高リポタンパク血症などの症状を引き起
こす。高コレステロール血症は、心臓血管疾患であるア
テローム性動脈硬化症をしばしば引き起こす。従って、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤は、高コレステロール
血症、高リポタンパク血症、さらにはアテローム性動脈
硬化症の治療剤として使用し得る。
【０００３】このような阻害剤としては、カビの代謝産
物またはそれを部分的に改変して得られたメビノリン
（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン
（特開昭５９−４８４１８）およびシンバスタチン（米
国特許第４，４４４，７８４号）があり、第１世代のＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている。
物またはそれを部分的に改変して得られたメビノリン
（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン
（特開昭５９−４８４１８）およびシンバスタチン（米
国特許第４，４４４，７８４号）があり、第１世代のＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている。
【０００４】これに対し、フルバスタチン（F.G.Kathaw
ala et al, 8th Int'l Symp. on Atherosclerosis, Abs
tract Papers, p.445, Rome(1988)）、ＢＭＹ２２０８
９（英国特許第２，２０２，８４６号）などの合成ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が開発され、第２世代の治療
剤として期待されている。本発明者らは、第２世代の治
療剤の一つとして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を
有するピリミジン誘導体およびそのWittig反応を利用し
た製造方法を開発した（特開平５−１７８８４１）。
ala et al, 8th Int'l Symp. on Atherosclerosis, Abs
tract Papers, p.445, Rome(1988)）、ＢＭＹ２２０８
９（英国特許第２，２０２，８４６号）などの合成ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が開発され、第２世代の治療
剤として期待されている。本発明者らは、第２世代の治
療剤の一つとして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を
有するピリミジン誘導体およびそのWittig反応を利用し
た製造方法を開発した（特開平５−１７８８４１）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記、特開平５−１７
８８４１号では、アルデヒド化合物とホスホラン誘導体
とを、通常、１０〜１５時間、加熱下で反応させなけれ
ばならない。更に、副生物として水に不溶なホスフィン
オキシドが生成するので、目的物であるピリミジン誘導
体の分離精製が困難である。
８８４１号では、アルデヒド化合物とホスホラン誘導体
とを、通常、１０〜１５時間、加熱下で反応させなけれ
ばならない。更に、副生物として水に不溶なホスフィン
オキシドが生成するので、目的物であるピリミジン誘導
体の分離精製が困難である。
【０００６】本発明は、上記従来のＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤の製造法を改良して、上述の問題点を解決す
るものであり、その目的とするところは、反応条件が穏
和で反応副生物の除去が比較的容易な、短時間に高収率
でピリミジン誘導体のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を
製造する方法を提供することにある。
酵素阻害剤の製造法を改良して、上述の問題点を解決す
るものであり、その目的とするところは、反応条件が穏
和で反応副生物の除去が比較的容易な、短時間に高収率
でピリミジン誘導体のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を
製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）で示
されるピリミジン誘導体の製造方法であって、
されるピリミジン誘導体の製造方法であって、
【０００８】
【化４】
【０００９】ここで、Ｒ1は、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよいアミノ基であり、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していても
よい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基
であり、Ｒ4は水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ5
は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは、窒素また
はＲ6Ｃ、ここでＲ6は、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、またはＲ1と共に縮合ベンゼン環を形成し
てもよい；式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物：
い低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または
置換基を有していてもよいアミノ基であり、Ｒ2および
Ｒ3はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していても
よい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基
であり、Ｒ4は水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ5
は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｘは、窒素また
はＲ6Ｃ、ここでＲ6は、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、またはＲ1と共に縮合ベンゼン環を形成し
てもよい；式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物：
【００１０】
【化５】
【００１１】ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは、式
（Ｉ）で定義したのと同意義である；および、式（ＩＩ
Ｉ）で示されるケトホスホネート体：
（Ｉ）で定義したのと同意義である；および、式（ＩＩ
Ｉ）で示されるケトホスホネート体：
【００１２】
【化６】
【００１３】ここで、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）で定義
したのと同意義であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立
して低級アルコキシ基である；とを有機溶媒中塩基存在
下で反応する工程を包含する。
したのと同意義であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立
して低級アルコキシ基である；とを有機溶媒中塩基存在
下で反応する工程を包含する。
【００１４】本明細書中、低級アルキル基とは、一般に
直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を
意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基およびイソヘキシル基などが挙げられる。シ
クロアルキル基とは、一般に炭素原子数３以上の脂環式
基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基などが挙げられる。これらの低級
アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン、アミ
ノ基およびシアノ基からなる群から選択される１〜３個
の同一または相異なる置換基で置換されていてもよい。
ここでハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。
直鎖状または分枝状の炭素原子数１〜６のアルキル基を
意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基およびイソヘキシル基などが挙げられる。シ
クロアルキル基とは、一般に炭素原子数３以上の脂環式
基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基などが挙げられる。これらの低級
アルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン、アミ
ノ基およびシアノ基からなる群から選択される１〜３個
の同一または相異なる置換基で置換されていてもよい。
ここでハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。
【００１５】アリール基とは、一般に炭素原子数６〜１
２の芳香族基を意味し、例えばフェニル基、トリル基、
キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられ
る。これらのアリール基は、低級アルキル基、ハロゲ
ン、アミノ基およびシアノ基からなる群から選択される
１〜３個の同一もしくは相異なる置換基で置換されてい
てもよい。上記アリール基としては、ハロゲンで１〜３
個置換されているフェニル基が好適である。
２の芳香族基を意味し、例えばフェニル基、トリル基、
キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられ
る。これらのアリール基は、低級アルキル基、ハロゲ
ン、アミノ基およびシアノ基からなる群から選択される
１〜３個の同一もしくは相異なる置換基で置換されてい
てもよい。上記アリール基としては、ハロゲンで１〜３
個置換されているフェニル基が好適である。
【００１６】カルボキシ保護基とは、上記有機溶媒中塩
基存在下で反応する工程で上記式（ＩＩＩ）で示される
化合物の末端カルボキシル基の反応を防ぐ目的で使用さ
れる、脱離容易な基であり、メチル基、エチル基、ｔ−
ブチル基などのアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル
基、ベンズヒドリル基などのアラルキル基、フェニル基
などのアリール基などを使用し得る。好適には低級アル
キル基を使用し得る。ヒドロキシ保護基とは、上記有機
溶媒中塩基存在下で反応する工程で上記式（ＩＩＩ）で
示される化合物のヒドロキシル基の反応を防ぐ目的で使
用される、脱離容易な基であり、トリメチルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプロピルジメチル
基、メトキシメチル基などの置換シリル基を使用し得
る。好適にはトリ低級アルキルシリル基を使用し得る。
基存在下で反応する工程で上記式（ＩＩＩ）で示される
化合物の末端カルボキシル基の反応を防ぐ目的で使用さ
れる、脱離容易な基であり、メチル基、エチル基、ｔ−
ブチル基などのアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル
基、ベンズヒドリル基などのアラルキル基、フェニル基
などのアリール基などを使用し得る。好適には低級アル
キル基を使用し得る。ヒドロキシ保護基とは、上記有機
溶媒中塩基存在下で反応する工程で上記式（ＩＩＩ）で
示される化合物のヒドロキシル基の反応を防ぐ目的で使
用される、脱離容易な基であり、トリメチルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプロピルジメチル
基、メトキシメチル基などの置換シリル基を使用し得
る。好適にはトリ低級アルキルシリル基を使用し得る。
【００１７】上記、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化
合物、および式（ＩＩＩ）で示されるケトホスホネート
体を反応する工程は、通常、式（ＩＩ）で示されるアル
デヒド化合物を有機溶媒に溶解又は懸濁し、得られた液
に、式（ＩＩＩ）で示されるケトホスホネート体および
塩基を添加し、撹拌することにより行う。前記式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、前記式（ＩＩ）で示される化
合物１モルに対して１〜２モルの比で添加される。前記
有機溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルフラン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ア
セトニトリル、塩化メチレンなどが使用され得る。好適
な溶媒の例は、アセトニトリルまたは塩化メチレンであ
る。上記塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸
カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−
エン（以下ＤＢＵと記す）、ナトリウムメトキシド、リ
チウムヘキサメチルジシラザン（以下ＬｉＨＭＤＳと記
す）、塩化リチウム、これらの混合物などが使用され得
る。これら塩基は、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化
合物１モルに対して１〜５モル比で使用される。これら
の塩基は、上記有機溶媒の１／２０〜１／４の容量の溶
液または懸濁液として添加される。この反応工程は、１
〜３０時間、好ましくは、１〜１０時間、０℃〜６０
℃、好ましくは室温付近で実施され得、上記式（Ｉ）で
示される化合物が得られる。
合物、および式（ＩＩＩ）で示されるケトホスホネート
体を反応する工程は、通常、式（ＩＩ）で示されるアル
デヒド化合物を有機溶媒に溶解又は懸濁し、得られた液
に、式（ＩＩＩ）で示されるケトホスホネート体および
塩基を添加し、撹拌することにより行う。前記式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、前記式（ＩＩ）で示される化
合物１モルに対して１〜２モルの比で添加される。前記
有機溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルフラン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ア
セトニトリル、塩化メチレンなどが使用され得る。好適
な溶媒の例は、アセトニトリルまたは塩化メチレンであ
る。上記塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸
カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−
エン（以下ＤＢＵと記す）、ナトリウムメトキシド、リ
チウムヘキサメチルジシラザン（以下ＬｉＨＭＤＳと記
す）、塩化リチウム、これらの混合物などが使用され得
る。これら塩基は、式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化
合物１モルに対して１〜５モル比で使用される。これら
の塩基は、上記有機溶媒の１／２０〜１／４の容量の溶
液または懸濁液として添加される。この反応工程は、１
〜３０時間、好ましくは、１〜１０時間、０℃〜６０
℃、好ましくは室温付近で実施され得、上記式（Ｉ）で
示される化合物が得られる。
【００１８】式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じ
て、有機溶媒中でハロゲン化水素を用いて脱保護反応を
行い、ヒドロキシ保護基およびカルボキシ保護基を脱離
させる。その結果、式（ＩＶ）で示される化合物を得る
ことができる。
て、有機溶媒中でハロゲン化水素を用いて脱保護反応を
行い、ヒドロキシ保護基およびカルボキシ保護基を脱離
させる。その結果、式（ＩＶ）で示される化合物を得る
ことができる。
【００１９】
【化７】
【００２０】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは式
（Ｉ）で示されるのと同意義であり、Ｒ9は水素、低級
アルキルまたは非毒性の薬学的に許容し得る塩を形成す
る陽イオンである。ここでハロゲン化水素としては、種
々のハロゲン化水素を用い得るが、フッ化水素および塩
酸が好適である。有機溶媒としては、前記の工程と同様
の溶媒を使用し得るが、アセトニトリルが好適である。
この反応は、０℃〜６０℃、好適には、室温付近で、
０．５時間〜１０時間、より、好適には１〜２時間行わ
れ得る。
（Ｉ）で示されるのと同意義であり、Ｒ9は水素、低級
アルキルまたは非毒性の薬学的に許容し得る塩を形成す
る陽イオンである。ここでハロゲン化水素としては、種
々のハロゲン化水素を用い得るが、フッ化水素および塩
酸が好適である。有機溶媒としては、前記の工程と同様
の溶媒を使用し得るが、アセトニトリルが好適である。
この反応は、０℃〜６０℃、好適には、室温付近で、
０．５時間〜１０時間、より、好適には１〜２時間行わ
れ得る。
【００２１】式（ＩＶ）で示される化合物を還元するこ
とにより、式（Ｖ）で示されるジヒドロキシ体が得られ
る。
とにより、式（Ｖ）で示されるジヒドロキシ体が得られ
る。
【００２２】
【化８】
【００２３】還元反応は、式（ＩＶ）で示される化合物
を無水条件下、アルコール−有機溶媒の混液中で、ジエ
チルメトキシボランおよびNaBH4と反応させて実施され
得る。この反応は、−１００℃〜２０℃、好ましくは、
−８５℃〜−７０℃の冷却下で、１０分〜５時間、好ま
しくは３０分〜２時間行われる。アルコールとしてはメ
タノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール
等が用いられ、有機溶媒としては、前記の工程と同様の
ものが用いられ得る。反応後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等公知の方法により精製して式（Ｖ）で示
される化合物を得ることができる。
を無水条件下、アルコール−有機溶媒の混液中で、ジエ
チルメトキシボランおよびNaBH4と反応させて実施され
得る。この反応は、−１００℃〜２０℃、好ましくは、
−８５℃〜−７０℃の冷却下で、１０分〜５時間、好ま
しくは３０分〜２時間行われる。アルコールとしてはメ
タノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール
等が用いられ、有機溶媒としては、前記の工程と同様の
ものが用いられ得る。反応後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等公知の方法により精製して式（Ｖ）で示
される化合物を得ることができる。
【００２４】式（Ｖ）で示される化合物は、本発明者ら
による特開平５−１７８８４１に開示されるように、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する。
による特開平５−１７８８４１に開示されるように、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する。
【００２５】
【作用】本発明の製造方法は、従来のホスホラン誘導体
に比べ反応性の高い、式（ＩＩ）で示されるケトホスホ
ネート体を用いるので、反応が速く加熱する必要がな
い。また反応により生じる副生物が水溶性のリン酸エス
テル誘導体であるので、反応混合液から簡単に除去でき
る。
に比べ反応性の高い、式（ＩＩ）で示されるケトホスホ
ネート体を用いるので、反応が速く加熱する必要がな
い。また反応により生じる副生物が水溶性のリン酸エス
テル誘導体であるので、反応混合液から簡単に除去でき
る。
【００２６】（実施例１）
【００２７】
【化９】
【００２８】置換ピリミジンのホルミル誘導体 (1a)
(1.05 g, 3.0 mmol)を CH2Cl2 (6 ml)に懸濁させ、そこ
へβ-ケトホスホネート誘導体(2) (1.50 g, 3.0×1.3 m
mol)を加えた。これに室温攪拌下でDBU(538 μl, 3.0×
1.2 mmol)を5分間を要して加え、さらに室温下で3 時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル中に移し、得られた酢酸
エチル層を水洗(3回)した。反応完了時の反応液は暗褐
色の溶液であつたが、分取した酢酸エチル溶液は水洗に
より橙褐色となり、水洗前には TLC上で存在が認められ
た黄色のスポット及び原点付近のスポットが水洗により
大部分除去された。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残分をローバーカ
ラム（Ｂ）を用いてトルエン〜トルエン/酢酸エチル(10
/1)にてクロマトを行った。まず、ホルミル体 (1a)(130
mg,12%)が溶出した。続いて目的物(3a)(1.38 g, 油状,
y. 75%) を得た。
(1.05 g, 3.0 mmol)を CH2Cl2 (6 ml)に懸濁させ、そこ
へβ-ケトホスホネート誘導体(2) (1.50 g, 3.0×1.3 m
mol)を加えた。これに室温攪拌下でDBU(538 μl, 3.0×
1.2 mmol)を5分間を要して加え、さらに室温下で3 時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル中に移し、得られた酢酸
エチル層を水洗(3回)した。反応完了時の反応液は暗褐
色の溶液であつたが、分取した酢酸エチル溶液は水洗に
より橙褐色となり、水洗前には TLC上で存在が認められ
た黄色のスポット及び原点付近のスポットが水洗により
大部分除去された。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残分をローバーカ
ラム（Ｂ）を用いてトルエン〜トルエン/酢酸エチル(10
/1)にてクロマトを行った。まず、ホルミル体 (1a)(130
mg,12%)が溶出した。続いて目的物(3a)(1.38 g, 油状,
y. 75%) を得た。
【００２９】[α]D -3.5゜ (23゜C, c=2.00, CHCl3中) N
MR (200M, CDCl3) δ：0.01 (3H, s),0.06 (3H, s), 0.
82 (9H, s), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.49 (2H, d, J=
2, 6),2.75 (2H, dd, J=2, 6), 3.36 (1H, 7tet, J=7),
3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.60 (1
H, m), 6.16 (1H, d, J=16), 7.13 (2H, t, J=9), 7.62
(1H, d, J=16), 7.62 (2H, m)。
MR (200M, CDCl3) δ：0.01 (3H, s),0.06 (3H, s), 0.
82 (9H, s), 1.30 (6H, d, J=7 Hz), 2.49 (2H, d, J=
2, 6),2.75 (2H, dd, J=2, 6), 3.36 (1H, 7tet, J=7),
3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.60 (1
H, m), 6.16 (1H, d, J=16), 7.13 (2H, t, J=9), 7.62
(1H, d, J=16), 7.62 (2H, m)。
【００３０】（実施例２）ホルミル体 (1a) (1.05 g,
3.0 mmol)を CH3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホ
ネート(2)(1.50 g, 3.0×1.3 mmol)およびDBU (538 μ
l, 3.0×1.2 mmol)を加え、室温下 3 時間マグネチック
スターラーで激しく攪拌した。実施例１と同様に処理し
てホルミル体 (1a)(126 mg, 12%)を回収し、目的物 (3
a)(1.14 g,62%)を得た。 （実施例３）ホルミル体 (1a) (1.05 g, 3.0 mmol)を C
H3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホネート(2)(1.5
0 g, 3.0×1.3 mmol)、更にカリウムｔ−ブトキシド(43
8 mg,3.0×1.3mmol) を加え、室温下 4 時間マグネチッ
クスターラーで激しく攪拌した。実施例１と同様に処理
してホルミル体 (1a) (70 mg, 7%)を回収し、目的物 (3
a)(1.30 g, 71%) を得た。
3.0 mmol)を CH3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホ
ネート(2)(1.50 g, 3.0×1.3 mmol)およびDBU (538 μ
l, 3.0×1.2 mmol)を加え、室温下 3 時間マグネチック
スターラーで激しく攪拌した。実施例１と同様に処理し
てホルミル体 (1a)(126 mg, 12%)を回収し、目的物 (3
a)(1.14 g,62%)を得た。 （実施例３）ホルミル体 (1a) (1.05 g, 3.0 mmol)を C
H3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホネート(2)(1.5
0 g, 3.0×1.3 mmol)、更にカリウムｔ−ブトキシド(43
8 mg,3.0×1.3mmol) を加え、室温下 4 時間マグネチッ
クスターラーで激しく攪拌した。実施例１と同様に処理
してホルミル体 (1a) (70 mg, 7%)を回収し、目的物 (3
a)(1.30 g, 71%) を得た。
【００３１】（実施例４）ホルミル体 (1a) (1.05 g,
3.0 mmol)をCH3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホ
ネート(2)(1.50 g, 3.0×1.3 mmol)、更に、粉末K2CO
3(アルドリッチ社製)(2.1 g,3×5 mmol)を加え、室温下
2日間マグネチックスターラーで激しく撹拌した。実施
例１と同様に処理してホルミル体 (1a)(156 mg, 16%)
回収し、目的物(3a)(1.28 g, 70%) を得た。 （実施例５）ホルミル体 (1a) (1.05 g, 3.0 mmol)およ
びβ-ケトホスホネート(2)(1.50 g,3.0×1.3 mmol)をジ
メチルスルホキシド(6 ml) に溶解させ、粉末K2CO3 (2.
1 g, 3×5 mmol)を加え、室温下で 20 時間マグネチッ
クスターラーで激しく撹拌した。実施例１と同様に処理
してホルミル体 (1a)(50 mg, 5%) 回収し、目的物 (3a)
(1.48 g, 80%) を得た。
3.0 mmol)をCH3CN (6 ml) に懸濁させ、β-ケトホスホ
ネート(2)(1.50 g, 3.0×1.3 mmol)、更に、粉末K2CO
3(アルドリッチ社製)(2.1 g,3×5 mmol)を加え、室温下
2日間マグネチックスターラーで激しく撹拌した。実施
例１と同様に処理してホルミル体 (1a)(156 mg, 16%)
回収し、目的物(3a)(1.28 g, 70%) を得た。 （実施例５）ホルミル体 (1a) (1.05 g, 3.0 mmol)およ
びβ-ケトホスホネート(2)(1.50 g,3.0×1.3 mmol)をジ
メチルスルホキシド(6 ml) に溶解させ、粉末K2CO3 (2.
1 g, 3×5 mmol)を加え、室温下で 20 時間マグネチッ
クスターラーで激しく撹拌した。実施例１と同様に処理
してホルミル体 (1a)(50 mg, 5%) 回収し、目的物 (3a)
(1.48 g, 80%) を得た。
【００３２】（実施例６）
【００３３】
【化１０】
【００３４】置換ピリミジンのホルミル誘導体 (1b)(23
0 mg, 1.0 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(574 mg, 1.
5 mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (146 mg, 1.3 m
mol)を 1 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 30
分間攪拌した。反応液を酢酸エチル中に移し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残分をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、
トルエン〜トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配に
より溶出するものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3
b)(371 mg, mp 50 - 53゜C, y. 74 %) を得た。
0 mg, 1.0 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(574 mg, 1.
5 mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (146 mg, 1.3 m
mol)を 1 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 30
分間攪拌した。反応液を酢酸エチル中に移し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
残分をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、
トルエン〜トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配に
より溶出するものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3
b)(371 mg, mp 50 - 53゜C, y. 74 %) を得た。
【００３５】[α]D -3.0゜ (23゜C, c=2.00, CHCl3中) NM
R (200m, CDCl3) δ：0.01 (3H, s),0.06 (3H, s), 0.8
2 (9H, s), 2.50 (2H, dd, J=2, 6), 2.23 (3H, s), 2.
76 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=2, 6), 3.67 (3H, s),
4.61 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=17), 7.13 (2H, t, J=
9), 7.54 (1H, d, J=17), 7.58 (2H, m)。
R (200m, CDCl3) δ：0.01 (3H, s),0.06 (3H, s), 0.8
2 (9H, s), 2.50 (2H, dd, J=2, 6), 2.23 (3H, s), 2.
76 (3H, s), 2.77 (2H, dd, J=2, 6), 3.67 (3H, s),
4.61 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=17), 7.13 (2H, t, J=
9), 7.54 (1H, d, J=17), 7.58 (2H, m)。
【００３６】（実施例７）
【００３７】
【化１１】
【００３８】置換ピリミジンのホルミル誘導体 (1c)(14
1 mg, 0.5 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(287 mg, 0.
75 mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド ( 73 mg, 0.65
mmol)を 0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で
1 時間攪拌した。その後、実施例６と同様に処理し、
トルエン〜トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配に
より溶出するものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3
c)(197 mg, mp 91 - 92゜C, y. 74 %)を得た。 [α]D -3.2゜ (23゜C, c=2.02, CHCl3中) NMR (200m, CDC
l3) δ：0.03 (3H, s),0.07 (3H,,s), 0.83 (9H, s),
2.52 (2H, dd, J=2, 6), 2.75 (3H, s), 2.81 (2H, dd,
J=2, 6), 3.67 (3H, s), 4.63 (1H, m), 6.40 (1H, d,
J=16), 7.17 (2H, t, J=9), 7.49 (3H, m), 7.63 (1H,
d, J=16), 7.70 (2H, m), 8.54 (2H, m)。
1 mg, 0.5 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(287 mg, 0.
75 mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド ( 73 mg, 0.65
mmol)を 0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で
1 時間攪拌した。その後、実施例６と同様に処理し、
トルエン〜トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配に
より溶出するものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3
c)(197 mg, mp 91 - 92゜C, y. 74 %)を得た。 [α]D -3.2゜ (23゜C, c=2.02, CHCl3中) NMR (200m, CDC
l3) δ：0.03 (3H, s),0.07 (3H,,s), 0.83 (9H, s),
2.52 (2H, dd, J=2, 6), 2.75 (3H, s), 2.81 (2H, dd,
J=2, 6), 3.67 (3H, s), 4.63 (1H, m), 6.40 (1H, d,
J=16), 7.17 (2H, t, J=9), 7.49 (3H, m), 7.63 (1H,
d, J=16), 7.70 (2H, m), 8.54 (2H, m)。
【００３９】（実施例８）
【００４０】
【化１２】
【００４１】置換ピリジンのホルミル誘導体 (1d)(45m
g, 0.14 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(105 mg, 0.28
mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (24 mg, 0.21 mm
ol) を0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 2.
0 時間攪拌した。実施例６と同様に処理し、トルエン〜
トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配により溶出す
るものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3d)(52 mg,
mp 62-64゜C, y. 65 %)を得た。クロマトグラフィーの別
の画分から、ホルミル体 (10 mg, 23 %)を回収した。
g, 0.14 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(105 mg, 0.28
mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (24 mg, 0.21 mm
ol) を0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 2.
0 時間攪拌した。実施例６と同様に処理し、トルエン〜
トルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配により溶出す
るものをヘキサンから結晶化させ、目的物(3d)(52 mg,
mp 62-64゜C, y. 65 %)を得た。クロマトグラフィーの別
の画分から、ホルミル体 (10 mg, 23 %)を回収した。
【００４２】[α]D -11.1゜ (23゜C, c=2.00, CHCl3中) N
MR (200m, CDCl3) δ：-0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s),
1.00 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=7), 1.33 (3H, d, J=
7), 2.42 (2H, dd, J=3, 6), 2.60 (2H, dd, J=2, 5),
3.21 (3H, s), 3.33 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.06 (2
H, s), 4.52 (1H, m), 5.90 (1H, d, J=17), 7.13 (4H,
m), 7.34 (1H, d, J=17)。
MR (200m, CDCl3) δ：-0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s),
1.00 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=7), 1.33 (3H, d, J=
7), 2.42 (2H, dd, J=3, 6), 2.60 (2H, dd, J=2, 5),
3.21 (3H, s), 3.33 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.06 (2
H, s), 4.52 (1H, m), 5.90 (1H, d, J=17), 7.13 (4H,
m), 7.34 (1H, d, J=17)。
【００４３】（実施例９）
【００４４】
【化１３】
【００４５】置換キノリンのホルミル誘導体 (1e)(148
mg, 0.5 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(287 mg, 0.75
mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (73 mg, 0.65 mm
ol)を 0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 2
時間攪拌した。実施例６と同様に処理し、トルエン〜ト
ルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配により溶出する
ものをヘキサンから結晶化させ、目的物 (3e)(223 mg,
油状、y. 80 %) を得た。
mg, 0.5 mmol)、β-ケトホスホネート(2)(287 mg, 0.75
mmol)およびカリウムｔ−ブトキシド (73 mg, 0.65 mm
ol)を 0.5 ml のアセトニトリル中に入れ、室温下で 2
時間攪拌した。実施例６と同様に処理し、トルエン〜ト
ルエン／酢酸エチル（10 : 1）濃度勾配により溶出する
ものをヘキサンから結晶化させ、目的物 (3e)(223 mg,
油状、y. 80 %) を得た。
【００４６】[α]D -10.3゜ (23゜C, c=2.00, CHCl3中) N
MR (200m, CDCl3) δ：-0.02 (3H, s), 0.03 (3H, s),
1.00 (9H, s), 1.05 (2H, m), 1.38 (2H, m), 2.33 (1
H, m),2.44 (2H, dd, J=4, 6), 2.70 (2H, dd, J=3,
6), 3.67 (3H, s), 4.56 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=1
7), 7.64 (1H, d, J=17), 7.20〜8.00 (8H, m)。
MR (200m, CDCl3) δ：-0.02 (3H, s), 0.03 (3H, s),
1.00 (9H, s), 1.05 (2H, m), 1.38 (2H, m), 2.33 (1
H, m),2.44 (2H, dd, J=4, 6), 2.70 (2H, dd, J=3,
6), 3.67 (3H, s), 4.56 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=1
7), 7.64 (1H, d, J=17), 7.20〜8.00 (8H, m)。
【００４７】（実施例１０）表１に示すように、使用す
る有機溶媒の種類、塩基の種類および反応時間を変化さ
せた点を除いて、実施例１に示した方法と同じ方法（但
し、ホルミル誘導体(1a)を1mmol、およびβ−ケトホス
ホネート誘導体(2)を1.3mmol使用した）で、ピリジン誘
導体(3a)を得た。表１にそれぞれの反応条件において得
られたピリジン誘導体(3a)に示す化合物の収率を示す。
表１に示すように、室温においても短時間に高い収率で
ピリジン誘導体(3a)が得られた。
る有機溶媒の種類、塩基の種類および反応時間を変化さ
せた点を除いて、実施例１に示した方法と同じ方法（但
し、ホルミル誘導体(1a)を1mmol、およびβ−ケトホス
ホネート誘導体(2)を1.3mmol使用した）で、ピリジン誘
導体(3a)を得た。表１にそれぞれの反応条件において得
られたピリジン誘導体(3a)に示す化合物の収率を示す。
表１に示すように、室温においても短時間に高い収率で
ピリジン誘導体(3a)が得られた。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【発明の効果】本発明の製造方法により、コレステロー
ル生合成の中心的酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤を安全に高収率で製造できる。
ル生合成の中心的酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤を安全に高収率で製造できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 213/00 - 213/55
C07D 239/00 - 239/26
C07D 215/00 - 215/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体の
製造方法であって、 【化１】 ここで、Ｒ1は、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基または置換基を有し
ていてもよいアミノ基であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ
独立して、水素、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ4は
水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ5は水素または
ヒドロキシ保護基であり、Ｘは、窒素またはＲ6Ｃ、こ
こでＲ6は、置換基を有していてもよい低級アルキル基
である；式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物： 【化２】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは、式（Ｉ）で定義
したのと同意義である；および、式（ＩＩＩ）で示され
るケトホスホネート体： 【化３】 ここで、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）で定義したのと同意
義であり、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して低級アル
コキシ基である；とを有機溶媒中塩基存在下で反応する
工程を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記反応工程が室温で行われる、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記有機溶媒が、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド、エトキシ酢酸、アセ
トニトリル、塩化メチレンでなる群から選択される、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、
炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデカ−７−エン、ナトリウムメトキシド、リチウム
ヘキサメチルジシラザン、および塩化リチウムでなる群
から選択される少なくとも一種である、請求項１または
３に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ4がカルボキシ保護基、およびＲ5がヒ
ドロキシ保護基である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記カルボキシ保護基が低級アルキル基
であり、そして前記ヒドロキシ保護基がトリ低級アルキ
ルシリル基である、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ2が置換基を有していてもよいフェニ
ル基である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ3が低級アルキル基またはシクロアル
キル基である、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 Ｒ1が置換基を有していてもよいアミノ
基、およびＸが窒素である、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 Ｒ1がＮ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ基、Ｒ2がハロゲン化フェニル基、およびＲ3
がイソプロピル基である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記ケトホスホネート体（ＩＩ）が、
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル
である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｒ4がカルボキシ保護基であり、かつ
Ｒ5がヒドロキシ保護基であって、該ヒドロキシ保護基
および該カルボキシ保護基を脱離させる工程をさらに包
含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１３】 式（Ｖ）で示される化合物： 【化４】 ここで、Ｒ 1 は、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基または置換基を有し
ていてもよいアミノ基であり、Ｒ 2 およびＲ 3 はそれぞれ
独立して、水素、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｘは、
窒素またはＲ 6 Ｃ、ここでＲ 6 は、置換基を有していても
よい低級アルキル基であり、Ｒ 9 は、Ｒ 9 は水素、低級ア
ルキルまたは非毒性の薬学的に許容し得る塩を形成する
陽イオンである；の製造方法であって、該方法は、以
下： （ａ）式（ＩＩ）で示されるアルデヒド化合物： 【化５】 ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、およびＸは、式（Ｖ）で示さ
れるのと同意義であり；および、式（ＩＩＩ）で示され
るケトホスホネート体： 【化６】 ここで、Ｒ 4 は水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒ 5
は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ 7 およびＲ
8 は、それぞれ独立して低級アルコキシ基である；とを
有機溶媒中塩基存在下で反応させて、式（Ｉ）で示され
るピリミジン誘導体： 【化７】 ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、およびＸは、式（Ｖ）で示さ
れるのと同意義であり、Ｒ 4 およびＲ 5 は、式（ＩＩＩ）
で示されるのと同意義である；を得る工程、 （ｂ）工程（ａ）で得られた該化合物（Ｉ）を、所望に
より脱保護反応に付して、式（ＩＶ）で示される化合
物： 【化８】 ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｘ、およびＲ 9 は、式（Ｖ）で
示されるのと同意義である；を得る工程、および （ｃ）該化合物（ＩＶ）を還元して、該式（Ｖ）で示さ
れる化合物を得る工程、 を包含する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26136593A JP3400038B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ピリミジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26136593A JP3400038B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ピリミジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118233A JPH07118233A (ja) | 1995-05-09 |
| JP3400038B2 true JP3400038B2 (ja) | 2003-04-28 |
Family
ID=17360832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26136593A Expired - Lifetime JP3400038B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3400038B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002205986A (ja) * | 2000-11-08 | 2002-07-23 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリミジン誘導体およびそれを含有する除草剤 |
| EP1585736A2 (en) * | 2002-05-21 | 2005-10-19 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| EP1737829A2 (en) | 2005-02-22 | 2007-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of rosuvastatin |
| JP2008515931A (ja) | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
| BRPI0606169A2 (pt) * | 2005-10-04 | 2009-06-02 | Teva Pharma Ltd | preparo de rosuvastatina |
| US7884226B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Purification of rosuvatatin intermediate by thin film evaporation and chemical method |
| CN102212081B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-11-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
-
1993
- 1993-10-19 JP JP26136593A patent/JP3400038B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１，ｐ．３６７−３７３（１９９１） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118233A (ja) | 1995-05-09 |
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