JP2007505879A - 既知の抗高脂血症剤の多形体 - Google Patents

Abstract

本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）の２つの新たな多形体、それらの製造方法および、とりわけ、高コレステロール血症、高リポタンパク血症およびアテローム性動脈硬化症の処置において有用な医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

この発明は、とりわけ、高コレステロール血症、高リポタンパク血症およびアテローム性動脈硬化症の処置において有用な医薬の製造のために有用である、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）（以下に図示）の新たな多形体に関する。

（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（以下、化合物（２）と称する）のナトリウム塩およびカルシウム塩は、ヨーロッパ特許０５２１４７１に開示されている。この特許はまた、当該ナトリウム塩を経由しての当該カルシウム塩の合成方法も記載する。

我々の国際特許出願ＷＯ００／４２０２４は、（２）のカルシウム塩の結晶形およびその作成方法を開示する。
我々の国際特許出願ＷＯ０１／６０８０４は、（２）の別の結晶性塩を開示する。これらの塩の１つがトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）である。この出願において、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩の形成について例示されている方法は、アセトニトリルおよび水中の（２）のメチルアミン塩の溶液を酸性化、有機層の分離および乾燥後のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの周囲温度での添加、周囲温度での結晶生成物の回収、およびその後の減圧下３０℃での結晶の乾燥、である。この方法によれば、２θ＝７．９、８．５、１０．２、１６．７、１８．４、１９．３、１９．８、２０．２、２１．５および２４．９°にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する塩（１）の単一の多形体の針状結晶が得られる。

我々は、本明細書でフォーム２および３と呼ぶ、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）の２つのさらなる結晶多形体を発見した。当該多形体は、異なる溶解度、および／または安定性、および／またはバイオアベイラビリティー、および／または異なる不純物のプロフィール（例えば製造および／または単離の工程により生じる少量の不純物）、および／または扱い、微粉化および／または錠剤への成形が容易である結晶形を有しうる。

本発明の１つの側面によれば、２θ＝３．２、６．３、９．５および１１．０にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩の結晶が提供される。この結晶形を以後フォーム２と称する。

本発明の別の側面によれば、２θ＝３．２、６．３、９．５、１１．０、１２．０、１２．４、１３．９および２１．５にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム２が提供される。

本発明の別の側面によれば、２θ＝３．２、６．３、９．５、１１．０、１２．０、１２．４、１３．９、１５．８、２１．５、２２．７、２３．６および２４．９にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム２が提供される。

本発明の別の側面によれば、図１に示すものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム２が提供される。
フォーム２については既述の、フォーム３については後述の本発明の側面において列記した２θ（２−シータ）値は、それらが必ずしも最も強いピークを代表するものではないが、それらがもっとも明確に１つのフォームを別のものと区別するとの理由で選抜されることは了解されるであろう。

本発明のこの側面のフォーム２多形塩は以下の方法により製造されうる：アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）のサンプル（これは、塩（１）の水溶液を凍結乾燥することにより調製されうる）を好適な有機溶媒中、周囲温度以下の温度でスラリー化し、得られた混合物を濾過し、必要に応じて得られた生成物を乾燥する。

好適な有機溶媒は当業者により実験的に決定されうる。便宜的には、有機溶媒はアセトニトリル、酢酸エチルまたはＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）である。
便宜的には、長期間、例えば２４時間、混合物をスラリー化する。便宜的には、混合物を周囲温度以下の温度、例えば約０℃〜１０℃（約０℃〜５℃など）、好ましくは約０℃でスラリー化する。

便宜的には、多形体の変換のリスクを避けるために好ましくは周囲温度以上の温度の使用を避けて、減圧下での長時間の濾過により生成物を乾燥する。
フォーム２は、例えば、低温での好適な有機溶媒の溶液からの結晶化などの代替の方法により製造されうる。

本発明のさらなる側面によれば、２θ＝６．９および１３．１にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩の結晶が提供される。この結晶形を以後フォーム３と称する。

本発明のさらなる側面によれば、２θ＝６．９、１３．１、１４．９および２０．６にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム３が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、２θ＝６．９、８．５、９．０、１３．１、１４．９、１７．２、１８．２、１８．６、１９．０、１９．４、２０．６および２５．４にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム３が提供される。

本発明の別の側面によれば、図２に示すものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム３が提供される。
本発明の上記側面のフォーム３多形塩は以下の方法により製造されうる：アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）のサンプル（これは、塩（１）の水溶液を凍結乾燥することにより調製されうる）をイソプロパノール中、周囲温度以下の温度でスラリー化し、得られた混合物を濾過し、得られた生成物を乾燥する。

便宜的には、長期間、例えば２４時間、混合物をスラリー化する。便宜的には、混合物を周囲温度以下の温度、例えば約０℃〜１０℃（約０℃〜５℃など）、好ましくは約０℃でスラリー化する。

便宜的には、多形体の変換のリスクを避けるために好ましくは周囲温度以上の温度の使用を避けて、減圧下での長時間の濾過により生成物を乾燥する。
フォーム３のサンプルの熱重量分析により、当該多形体が溶媒和しており、それは製造方法に起因し水および／またはイソプロパノールであろうことが示される。

フォーム２およびフォーム３はまた、当該技術分野において既知の任意の好適な方法により特徴づけられうる。
粉末Ｘ線回折スペクトルは、Ｓｉｅｍａｎｓシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウエハマウント上に結晶形のサンプルを設置し、顕微鏡のスライドを用いてサンプルを広げて薄層にすることにより決定した。サンプルは毎分３０回転させ（計数統計の改善のため）、１．５４０６オングストロームの波長を有し、４０ｋＶおよび４０ｍＡで操作して銅ロング−ファイン焦点管により生じたＸ線を照射した。並行Ｘ線源を、Ｖ２０（路長２０ｍｍ）にセットされた自動可変発散スリットを通過させ、反射した照射線を２ｍｍ散乱防止スリットおよび０．２ｍｍ検出スリットに向けた。サンプルを、シータ−シータの様式で２度から４０度の２−シータの範囲にかけて０．０２度の２θの増加ごとに４秒露光させた（連続スキャンモード）。実行時間は２時間６分４０秒であった。機器は検出器としてシンチレーションカウンターを装備していた。制御とデータの取り込みは、Ｄｉｆｆｒａｃ ＡＴ（Ｓｏｃａｂｉｍ）ソフトウエアを実行するＤＥＣｐｃ ＬＰｖ ４３３ｓｘパーソナルコンピューターによった。

粉末Ｘ線結晶回折パターンの２−シータ値は、ある機器と別の機器、またはあるサンプルと別のサンプルでわずかに変化しうるので、引用した値は絶対的であると解釈されるべきではないことは理解されるであろう。ピークの相対強度は試験におけるサンプルの向きにより変化しうるので、本明細書に含まれるＸＲＤトレースの強度は例示であり、絶対的比較のために使用されることを意図しない。

本発明により得られるフォーム２および３は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩のその他の結晶および非結晶形態を実質的に含まない。用語「その他の結晶および非結晶形態を実質的に含まない」は、目的の結晶形（フォーム２およびフォーム３）が５０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩のその他の形態を含むことを意味すると了解される。

本発明の化合物の利用は、ＥＰ−５２１４７１Ａに記載されたものを含む、標準的試験および臨床研究により示されうる。
本発明のさらなる特徴によれば、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼの阻害が有益である疾患状態の処置方法であって、有効量のフォーム２またはフォーム３を温血哺乳類に投与することを含む前記方法が提供される。本発明は、疾患状態における使用のための医薬の製造におけるフォーム２またはフォーム３の使用にも関連する。

本発明の化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼが関連する疾患の処置において必要な際に、慣用の医薬組成物の形態で、温血動物、特にヒトに投与されうる。したがって、本発明の別の側面において、医薬として許容な担体を混合されたフォーム２またはフォーム３を含む医薬組成物が提供される。

当該組成物は、例えば、経口、局所、非経口、口腔内、経鼻、経膣もしくは直腸内投与、または吸入により、処置が望まれる疾患状態のために、標準的な様式で投与されうる。この目的のために、フォーム２またはフォーム３は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ジェル、鼻腔用スプレー、座薬、吸入用微粉末またはエアロゾル、および非経口的使用（静脈内、筋肉内または注入）のための、無菌の水性または油性溶液または懸濁液または無菌のエマルジョンなどの形態に、当該技術分野において既知の手段により製剤されうる。好ましい投与経路は経口である。フォーム２またはフォーム３は、例えばＥＰ５２１４７１Ａに記載された範囲の日用量でヒトに投与されるであろう。日用量は、必要に応じて分割されてもよく、当該技術分野で知られた原則に沿って、与えられる当該フォームの正確な量および投与経路は、処置される患者の体重、年齢および性別、および処置される具体的な疾患の状態に依存する。

本発明のさらなる特徴によれば、医薬として許容な担体とともにフォーム２またはフォーム３を混合することを含む、活性成分としてフォーム２またはフォーム３を含む医薬組成物の製造方法を提供する。

フォーム２およびフォーム３は（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の代替の塩、例えばナトリウム塩またはカルシウム塩に変換されうるものであり、代替の塩はその後、例えばフォーム２およびフォーム３について本明細書で既に記載したように、医薬組成物として、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼが関係する疾患の処置のために使用されうる。

したがって、本発明のさらなる側面によれば、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造における中間体としてのフォーム２またはフォーム３の使用が提供される。

フォーム２またはフォーム３などの結晶性塩の単離は、必要であれば再結晶による精製により可能となる。これは、例えば、代替の非結晶性塩が必要な場合に有利となりうる。したがって、結晶性塩の形態は、非結晶性塩の形態、または再結晶による精製が容易ではないような特性の結晶性塩の形態の製造における製造の補助として使用されうる。特に、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のカルシウム塩は、特定の条件下で結晶化しない限りは、一般にアモルフォスであることが知られている。

本発明のさらなる側面において、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸カルシウム塩の製造における製造の補助としてのフォーム２またはフォーム３の使用が提供される。

限定はされないが、本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
実施例１
アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）（１ｇ）（当該塩の水溶液をフリーズドライすることにより調製；当該塩はＷＯ０１／６０８０４に記載された方法に従って調製されうる）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に０℃で加え、０℃で２４時間攪拌した。スラリーを減圧下で乾燥するまで濾過して、フォーム２のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２
アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）（１ｇ）（当該塩の水溶液をフリーズドライすることにより調製）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に０℃で加え、０℃で２４時間攪拌した。スラリーを減圧下で乾燥するまで濾過して、フォーム２のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）を得た。

実施例３
アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）（１ｇ）（当該塩の水溶液をフリーズドライすることにより調製）をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に０℃で加え、０℃で２４時間攪拌した。スラリーを減圧下で乾燥するまで濾過して、フォーム２のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）を得た。

実施例４
アモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）（１ｇ）（当該塩の水溶液をフリーズドライすることにより調製）をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に０℃で加え、０℃で２４時間攪拌した。スラリーを減圧下で乾燥するまで濾過して、フォーム３のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．０４（ｄ，イソプロピルアルコール由来），１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，イソプロピルアルコール由来），４．２１（ｑ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）。

サンプルの同定は^１Ｈ−ＮＭＲで確認した。^１Ｈ−ＮＭＲは、４００ＭＨｚの磁場強度で操作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００を使用して、溶媒としてｄ６−ジメチルスルホキシドを使用して分析した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランに対する百万分率で測定した。ピークの多重度は以下のように表現する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｑ＝カルテット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット。

図１．（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、フォーム２

図２．（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、フォーム３

Claims (14)

1. ２θ＝３．２、６．３、９．５および１１．０に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、式（Ｉ）：
   

   

   の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩の化合物の結晶形。
2. ２θ＝３．２、６．３、９．５、１１．０、１２．０、１２．４、１３．９および２１．５に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
3. ２θ＝３．２、６．３、９．５、１１．０、１２．０、１２．４、１３．９、１５．８、２１．５、２２．７、２３．６および２４．９に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
4. ２θ＝６．９および１３．１に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩の化合物の結晶形。
5. ２θ＝６．９、１３．１、１４．９および２０．６に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形。
6. ２θ＝６．９、８．５、９．０、１３．１、１４．９、１７．２、１８．２、１８．６、１９．０、１９．４、２０．６および２５．４に明確なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶形。
7. 医薬として許容な担体と共に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
8. 医薬として許容な担体と共に請求項１または４のいずれか１項に記載の結晶形を混合することを含む、請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。
9. 医薬の製造における、請求項１または４に記載の結晶形の使用。
10. 有効量の請求項１または４に記載の結晶形を温血哺乳類に投与することを含む、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼの阻害が有益である疾患状態の処置方法。
11. ａ）周囲温度以下の温度で有機溶媒中にアモルフォスのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩（１）のサンプルをスラリー化すること；
    ｂ）得られた混合物を濾過すること；および
    ｃ）必要であれば得られた生成物を乾燥すること
    により結晶を形成することを含む、請求項１または４に記載の結晶形の製造方法。
12. 有機溶媒がアセトニトリル、酢酸エチルまたはＭＴＢＥ（メチル−ブチルエーテル）である、フォーム２の製造についての請求項９に記載の方法。
13. 有機溶媒がイソプロピルエーテルである、フォーム３の製造についての請求項９に記載の結晶形の製造方法。
14. 温度が約０℃である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。

Images