JP2008024712A - ロスバスタチン(e)−7−’4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−’メチル(メチルスルホニル)アミノ!ピリミジン−5−イル!(3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 - Google Patents
ロスバスタチン(e)−7−’4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−’メチル(メチルスルホニル)アミノ!ピリミジン−5−イル!(3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a)式(7):
b)必要に応じて、式(8)で示される化合物の再結晶化;
c)化合物(8)中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体(9):
d)必要に応じて、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換。
その上、我々は、数種の式(7)で示される化合物(これは、BEM(4)の類似体である)はまた、結晶質であり、さらに、材料特性を改善するために必要に応じて再結晶することができるそれ自身有用な中間体であることも発見した。これらの結晶化合物は新規であり、それぞれ独立して、本発明のさらなる形態を提供する。
イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エノアートが提供される。
X線粉末回折スペクトルは、結晶状のサンプルをシーマンズ(Siemans)のケイ素単結晶(SSC)からなるウェーハマウントにマウントし、このサンプルを顕微鏡スライドを用いて薄層に塗り広げることによって決定された。このサンプルを30毎分回転数で遠心し(計数統計を改善するために)、1.5406オングストロームの波長で、40kVおよび40mAで稼動させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生したX線を照射した。平行にしたX線源は、V20(パス長20mm)に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、2mmのアンチスキャッター(antiscatter)ス
リットと、0.2mmの検出器スリットを通過して直進した。このサンプルを、シータ−シータモードで2度〜40度の2シータ範囲にわたり、0.02度の2シータ増加分あたり4秒間晒した(連続スキャンモード)。稼働時間は、2時間6分40秒とした。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータの捕捉は、ディフラックAT(Diffrac AT,Socabim)ソフトウェアで稼動させたDECpcLPv433sxパーソナルコンピューターを用いた。
は、望ましい結晶の形態が、その他のあらゆる化合物の形態を50%未満、好ましくは10%未満、より好ましくは5%未満で含むことを意味するものとする。
好ましくは、Rは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、および、n−ヘキシルから選択される。
本発明のさらなる形態において、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩の製造方法が提供され、本方法は、以下を含む:
a)式(7a):
b)必要に応じて、式(8)で示される化合物の再結晶化;
c)化合物(8)中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体(9):
d)必要に応じて、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換。
b)必要に応じて、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換。
本発明のさらなる形態において、無定形のビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸]のカルシウム塩の製造における中間体としての、式(7a)で示される結晶化合物の使用が提供される。
a)式(7):
c)式(10)で示される化合物を加水分解し、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体(9):
d)必要に応じて、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換。
b)必要に応じて、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換。
−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸]のカルシウム塩を形成するための方法が提供され、本方法は、溶液からの、結晶質の(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸−(3,6)−ラクトンの単離、および、それに続く、ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸]のカルシウム塩の無定形の形態への変換を含む。
本発明の方法で形成された式(I)で示される化合物の有用性は、EPA521471で説明されているような標準的な試験および臨床研究によって実証することもできる。
本発明のさらなる形態は、本発明の方法(上記で説明された通り)で得ることができる式(I)で示される化合物を含む。
、吸入法によって投与してもよい。これらの目的のために、式(I)で示される化合物は、当業界既知の方法で、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入法のための微粉またはエアロゾルの形態に、さらに、非経口の使用(静脈内、筋肉内または輸液など)には、滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液、または、滅菌乳濁液に製剤化することもできる。好ましい投与経路は、経口である。式(I)で示される化合物は、ヒトに、1日用量で、例えばEPA521471で設定された範囲で投与されると予想される。1日用量は、必要に応じて数回に分けた用量で与えることもでき、正確な投与量および投与経路は、当業界既知の原理に従って、治療される患者の体重、年齢および性別、ならびに、治療される具体的な病気の状態に応じて様々である。
Rがイソプロピルの場合の実施例:イソプロピル(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸塩
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(80.47mL,1.0M,テトラヒドロフラン(THF)中)を、−65℃で、30分間かけて、温度−65℃を維持しながら、冷却したジフェニル[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イルメチル]ホスフィン酸化物(40.43g,75mmol)のTHF溶液(477.1mL)に滴下して添加した。この溶液に、トルエン(21.68g)中のイソプロピル−2−[(4R,6S)−6−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸塩を、35分間かけて、温度−65℃を維持しながら滴下して添加した。この容器の内容物を、−65℃で15分間維持し、次に、80分間かけて均等に10℃に温めた。水(40.4mL)、続いて酢酸(6.87g,114mmol)を添加し、二相の淡黄色の溶液を得た。次に、このバッチを大気圧で蒸留し、〜485mLの蒸留液を除去した。この溶液を、水(84mL)、7.0%w/w炭酸水素ナトリウム(92.6g)、1.8%w/w炭酸水素ナトリウム(91.1g)、および、水(63.5mL)で連続的に洗浄した。得られた有機相を、270mbarで、真空中で蒸留したところ、蒸留フラスコ内に〜95mLの溶液が残留した(〜229mLの蒸留液を除去した)。このフラスコに、50℃でメタノール(202mL)を入れ、この溶液を大気圧で蒸留し、〜134mLの蒸留液を除去した。この溶液に、50℃で追加量のメタノール(229mL)を添加し、このバッチを、30分間かけて40℃に冷却した。このバッチを、30分間かけて25℃に冷却し、30分間かけて0〜5℃に冷却し、続いて20分間かけて−8℃に冷却し、この温度を30分間維持した
。この固体を、吸引ろ過によって回収し、二部に分けた冷却した(−8℃)メタノール(2×80.6mL)で洗浄し、次に、真空オーブンで、50℃、200mbarで乾燥させたところ、収率は、28.9g(68.3%)であった。
エチル誘導体について:酢酸でクエンチした後に、混合物を、シリカゲル(メルク(Merck)、230〜400メッシュ)上で乾燥するまで蒸発させ、シリカの短い断片に添加した。25〜27.5%のイソヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出を行った。次に、上記の方法で説明されているように、単離された生成物を、メタノール(150mL)から結晶化した。
水素化ナトリウム(141mg,ミネラルオイル中の60%分散液,3.5mmol)を、周囲温度で、n−ヘキサノール(15mL)に一部ずつ添加した。生じた泡立ちが止まった後、この透明溶液を、30分間撹拌した。この溶液に、N−エチル(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸塩(2g,3.6mmol)を一部ずつ添加した。90分後、この反応混合物に、酢酸(263mg,3.6mmol)を添加し、この溶液を周囲温度で16時間放置した。溶媒をロータリーエバポレーター(オイルポンプ)で除去し、次に、酢酸エチルに溶解させた。この溶液を、シリカ上で乾燥するまで蒸発させ、シリカを用いて、20%のイソヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製した。得られた薄黄色の油状物質を上述のようにしてメタノールから結晶化した。
イソプロピル類似体に関する実施例:
塩酸(17.24mL,0.02M)を、温めたイソプロピル(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エノアート(10g,17mmol)のアセトニトリル溶液(69mL)に、35℃で、100分間にわたり滴下して添加した。この混合物をさらに80分間撹拌し、次に、30分間かけて25℃に冷却させた。この混合物に、塩化ナトリウム(9.26g)の水溶液(23mL)を添加し、これを15分間撹拌し、次に、16時間静置した。有機層を分離して除き、水層をアセトニトリル(15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させ、残留物をトルエン(40mL)から再結晶させた。この固体を、真空オーブン中で、40℃、620mbarで乾燥させたところ、収率は、7.06g(79.3%)であった。
エチル誘導体について、生成物をトルエンから結晶化させなかった:この溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカで精製し、油性の固体を得て、これを次に、イソヘキサン:トルエンの1:1混合物で処理し、吸引ろ過でろ過した。
(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩(30.0g)を、アセトニトリル(300mL)に溶解させ、飽和ブライン(50mL)を添加した。次に、この溶液を0〜5℃に冷却した。pHを4NのHCl(15mL)と飽和ブライン(35mL)の混合物で4.0に調節した。この固体を、分量外の水(15mL)を添加して溶解させたところ、2つの透明な相が生じた。水層(112mL)を分離して除き、および、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を、〜100mLのアセトニトリルが除去されるまで大気圧で蒸留し、次に、トルエン(250mL)を徐々に添加し、蒸留フラスコの体積を200mLに維持した。これにより、〜390mLの蒸留液が、最終的なヘッド温度106℃で回収された。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に、2時間加熱還流した。この混合物を0〜5℃に冷却し、得られた固体をろ過し、トルエン(2×20mL)で洗浄し、35℃で真空中で乾燥させた。
2H)。
tert−ブチル(6−{(E)−2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]エテニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸塩(20.0g)を、アセトニトリル(140mL)に40℃で溶解させ、次に、35℃に冷却し、その後に、35℃で塩酸(0.02M,35mL)を段階的に添加した。得られた溶液を、反応が完了するまで35℃で撹拌し、次に、25℃に冷却した。アセトニトリル(8mL)と、水酸化ナトリウム(1.0M,38mL)を25℃で添加し、この温度で得られた混合物を反応が完了するまで撹拌した。塩化ナトリウム(18.8g)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。次に、この撹拌反応混合物に、塩化ナトリウムで飽和させた塩酸(1M)を、pH4になるまで0℃で添加した。この二相系を0℃で静置し、低い方の水相を除去して廃棄した。有機相に、トルエン(250mL)を添加し、この混合物を、温度105℃に達した混合物が得られるまで大気温度で蒸留した。次に、この溶液を共沸状態で105℃でさらに6時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、その後、結晶質のラクトンを単離した。この材料メチルt−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、その後、真空オーブン中で、22℃で窒素下で乾燥させ、12.8gの乾燥ラクトンを得た。
(dd, 2H).*一部不明瞭。
水酸化ナトリウム水溶液(4%w/w,38ml)を、N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−{(E)−2−[{2S、4R)−4−ヒドロキシ−6−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エテニル}−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(16g)のアセトニトリル(148mL)中の撹拌溶液に20℃で添加した。この反応液を、撹拌しながら25℃で2.5時間保持した。この溶液のpHを、塩酸(29mL,0.1M)を添加して約pH10.5に調節した。水と塩酸(0.1M)(前のpH調節工程から)の合計量が100mLになるように水(71mL)を添加した。次に、トルエン(125ml)を添加し、この混合物を40℃で30分間撹拌し、その後、40℃で1時間静置した。次に、40℃で水相を有機相から分離した。次に、水相を、体積が135mLに減少するまで減圧下(53mBar,」40℃)で蒸留した。水(35mL)を添加して、総体積を170mLにした。この溶液を40℃に加熱し、その後、塩化カルシウム二水和物(3.05g)の水溶液(29.5mL)を20分間かけて添加し、をこの反応混合物を38〜41℃に維持した。
イソプロピル−2−[(4R,6S)−6−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸塩
塩素ガス(2469.6mL,118mmol)を、−60℃でトルエン(373.3mL)に充填させた。次に、この冷却した溶液に、硫化ジメチル(11.67mL,121mmol)を30分間かけて滴下して添加し、内容物を−60℃に維持した。この温度で30分後に、この容器に、トルエン(46.7mL)中のイソプロピル2−[(4R,6S)−6−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸塩(24.56g,95mmol)を、30分間かけて滴下して添加し、内部温度を−60℃に維持した。この反応混合物を−60℃で30分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン(26.36g,261mmol)を30分間かけて滴下して添加し、内部温度を−50℃に高めた。次に、この反応混合物を、75分間かけて均等に25℃に温めた。得られたスラリーを25℃で30分間撹拌し、次に、水(77mL)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。水層を分離し、pHをチェックした(pHは、7.5〜8.5と予想される)。得られた有機部分を水(23.3mL)で洗浄し、この有機部分を減圧蒸留のために150mbarで分離した。〜350mLのトルエンが除去されるまで蒸留を続けた。このフラスコに、トルエン(350mL)を添加し、減圧蒸留を150mbarで繰り返し、〜350mLのトルエンを除去した。得られた溶液を、活性化された4オングストロームの分子ふるいを含むフラスコに移し、周囲温度で一晩放置した。この溶液をカップリング段階に直接用いた。
この化合物は、EP0319847で説明された手法を用いて製造することができる。異なるエステル基Rを有する類似体は、類似の方法によって製造することができる。
この化合物は、特許出願WO00/49014で説明されているように製造できる。
Claims (12)
- (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩である、以下の式(1)で示される化合物の製造方法であって:
b)必要に応じて、式(8)で示される化合物の再結晶化;
c)化合物(8)中のエステル基を加水分解して、ジヒドロキシカルボキシレート誘導体(9):
d)必要な場合、式(9)で示される化合物の、式(1)で示される化合物への変換、
を含む、上記方法。 - 請求項1の工程c)およびd)に記載の、式(8)で示される結晶化合物から、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エン酸のカルシウム塩を製造する方法。
- Rは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、または、ヘキシルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- Rは、エチル、イソプロピル、または、tert−ブチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、9.5、13.6、および、17.5のX線粉末回折パターンを有する、(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸メチルである、請求項1に記載の式7で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、15.9、18.4、および、19.5のX線粉末回折パターンを有する、(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸エチルである、請求項1に記載の式7で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、7.8、11.6、および、15.5のX線粉末回折パターンを有する、(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸イソプロピルである、請求項1に記載の式7で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、5.3、7.1、および、18.9のX線粉末回折パターンを有する、(E)−(6−{2−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]ビニル}(4R,6S)−2,2−ジメチル[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸n−ヘキシルである、請求項1に記載の式7で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、8.1、11.3、および、19.9のX線粉末回折パターンを有する、エチル−(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エノアートである、請求項1に記載の式8で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、9.8、17.3、および、21.1のX線粉末回折パターンを有する、イソプロピル−(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エノアートである、請求項1に記載の式8で示される結晶化合物。
- 結晶化合物は、2シータのピークが、18.2、19.9、および、20.8のX線粉末回折パターンを有する、tert−ブチル−(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−エノアートである、請求項1に記載の式8で示される結晶化合物。
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