JP3243980B2

JP3243980B2 - ３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体の製法

Info

Publication number: JP3243980B2
Application number: JP22833895A
Authority: JP
Inventors: 勝正原田; 明生松下; 康弘河内; 浩史佐々木
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2002-01-07
Anticipated expiration: 2015-09-05
Also published as: JPH08127557A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、3-オキシ−5-オキ
ソ−6-ヘプテン酸誘導体、例えば（３Ｒ，６Ｅ）−3-
〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキソ
−7-（ピリジン−3-イル）−6-ヘプテン酸メチル、（３
Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキ
シ〕−5-オキソ−7-フェニル−6-ヘプテン酸メチル、
（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブチルジメチルシリル）
オキシ〕−7-（2,4-ジクロロフェニル）−5-オキソ−6-
ヘプテン酸メチルなどの『3-オキシ−5-オキソ−7-芳香
族基置換−6-ヘプテン酸アルキルエステル』の新規な製
法に関する。前述の3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸
誘導体は、血中コレステロ−ル低下剤〔3-ヒドロキシ−
3-メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダク
タ−ゼ阻害剤〕を合成する際に中間体として有用であ
る。

【０００２】本発明の製法によって得られる目的化合物
において、例えば（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブチル
ジメチルシリル）オキシ〕−7-（2,4-ジクロロフェニ
ル）−5-オキソ−6-ヘプテン酸メチルは、特開平５−１
７８８４１号公報に記載された方法に準じて、フッ化水
素を用いて脱 tert-ブチルジメチルシリル化を行って、
（３Ｒ，６Ｅ）−7-（2,4-ジクロロフェニル）−3-ヒド
ロキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸メチルを誘導し、更
に、ジエチルメトキシボラン、水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ₄）を用いてシン還元を行って（３Ｒ，５
Ｓ，６Ｅ）−7-（2,4-ジクロロフェニル）−3,5-ジヒド
ロキシ−6-ヘプテン酸メチルに誘導できる。

【０００３】前述のようにして製造される（３Ｒ，５
Ｓ，６Ｅ）−7-（2,4-ジクロロフェニル）−3,5-ジヒド
ロキシ−6-ヘプテン酸メチルは、ジャ−ナルオブメ
ディシナルケミストリ−（Journal of Medicinal Che
mistry, 1985年、28巻、No.3、347〜 358頁）に記載さ
れた方法に準じて、水酸化ナトリウム、塩酸で処理すれ
ば、3-ヒドロキシ−3-メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ）リダクタ−ゼ阻害活性を有する（＋）−tr
ans-（Ｅ）−6-〔2-（2,4-ジクロロフェニル）エテニ
ル〕3, 4, 5, 6- テトラヒドロ−4-ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−2-オンを得ることができる。

【０００４】

【従来技術】芳香族アルデヒドとオキシグルタル酸エス
テル誘導体とを反応させて3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプ
テン酸誘導体を製造する方法としては、以下に示すよう
な方法がある。バイオオルガニックアンドメディシナルケミス
トリ− レタ−（Bio-organic ＆ Medicinal Chemistry
letters, 1991年、１巻、No.3、 161-164頁）には、芳
香族アルデヒドとしてベンズアルデヒドと、オキシグル
タル酸エステル誘導体として（Ｒ）−3-〔（tert- ブチ
ルジメチルシリル）オキシ〕−6-（ジメトキシホスフィ
ニル）−5-オキソヘキサン酸メチルとを、アセトニトリ
ル溶液中、リチウムクロライドの存在下、塩基として1,
8-ジアザビシクロ〔5, 4, O 〕ウンデカン−7-エン（以
下ＤＢＵという）を用いて反応させて（３Ｒ，６Ｅ）−
3-〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキ
ソ−7-フェニル−6-ヘプテン酸メチルを得る方法が開示
されている。しかし、前述の方法では収率が７１％と
低い点で工業的に満足する方法ではなかった。また、塩
基として特殊で高価な化合物（ＤＢＵ）を用いるという
問題もあった。

【０００５】ジャ−ナルオブメディシナルケミ
ストリ−（Journal of MedicinalChemistry, 1991年、
34巻、No.1、367 −373 頁）には、複素環芳香族アルデ
ヒドとして6-フルオロ−4-（4-フルオロフェニル）−2-
（1-メチルエチル）−3-キノリンカルバルデヒドと、オ
キシグルタル酸エステル誘導体として（３Ｒ，1',Ｓ）
−1-（ 1'-ナフチル）エチル−3-〔（tert- ブチルジメ
チルシリル）オキシ〕−6-（ジメチルホスフィニル）−
5-オキソ−ヘキサノエ−トとを、ジクロロメタン溶液
中、リチウムクロライドの存在下ＤＢＵを用いて反応さ
せて、〔Ｒ−（Ｒ^*，Ｒ^*）〕−1-フェニルエチル−3-
〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキシ〕−7-〔6-フ
ルオロ−4-（4-フルオロフェニル）−2-（1-メチルエチ
ル）−3-キノリニル〕−5-オキソ−6-ヘプテノエ−トを
得る方法が開示されている。しかし、この方法は、収
率が３３％と低いという点で、工業的に満足する方法で
はなかった。

【０００６】ジャ−ナルオブオルガニックケミ
ストリ−（Journal of organicChemistry, 1992年、57
巻、No.6、1935−1937頁）に、脂肪族アルデヒドとして
（１Ｓ，２Ｓ，4aＲ，６Ｓ，８Ｓ，8aＳ）−1, 2, 4a,
5, 6, 7, 8, 8a−オクタヒドロ−2-メチル−8-〔（2",
2"- ジメチル−1"- オキソ−ブチル）オキシ〕−6-
〔（Ｅ）−1-プロペニル〕ナフタレン−1-カルバルデヒ
ドと、オキシグルタル酸エステル誘導体として（Ｒ）−
3-〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキシ〕−6-（ジ
メトキシホスフィニル）−5-オキソヘキサン酸メチルエ
ステルとを、イソプロパノ−ル溶液中、塩基として炭酸
カリウム又は炭酸セシウムを用いて反応させて、メチル
（１Ｓ，２Ｓ，4aＲ，６Ｓ，８Ｓ，8aＳ，3'Ｒ）−7'-
〔1, 2,4a，5, 6, 7, 8, Sa−オクタヒドロ−2-メチル
−8-〔（2", 2"- ジメチル−1"−オキソ−ブチル）オキ
シ〕−6-〔（Ｅ）−1-プロペニル〕ナフタレニル〕−3'
-〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキシ〕−5'- オ
キソ−6'- ヘプテノエ−トを得る方法が開示されてい
る。

【０００７】しかし、この方法は、反応速度が大変遅
く、反応が完結するまでに２〜３日を必要とし、しかも
転化率は２５％と低く、収率も低いという点で、工業的
に満足する方法ではなかった。また、塩基として炭酸セ
シウムを使用し、tert- ブタノ−ル溶液中で、同様の反
応を行う方法も開示されているが、この方法も反応速度
が遅く、反応開始後４日目で原料転化率が７８％と低
く、収率も５３％である点で工業的に満足する方法では
なかった。従って、公知の製法〜のいずれもが、3-
オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導体（特に光学活性
化合物）を得る工業的方法としては、不満があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
公知の製法における問題点を改良すべく、鋭意検討した
結果、溶媒として脂肪族アルコ−ル溶媒を使用すると共
に、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素
塩を使用して、芳香族アルデヒドとオキシグルタル酸誘
導体とを反応させた場合、短時間、高収率で3-オキシ−
5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導体（特に光学活性化合物）
が得られることを見い出し本発明を完成した。

【０００９】従って、本発明は、芳香族アルデヒドとオ
キシグルタル酸エステル誘導体（特に光学活性化合物）
とを反応させて、短時間で3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプ
テン酸誘導体（特に光学活性化合物）を収率よく製造す
る方法を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは芳香族基を示す）で表され
る芳香族アルデヒドと、一般式（２）

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ^１は脂肪族基、Ｒ^２はヒドロキ
シ保護基、Ｒ^３及びＲ^４は炭化水素基を示す）で表され
るオキシグルタル酸誘導体（例えば、6-ジアルコキシホ
スフィニル-3-オキシ-5-オキソ-ヘキサン酸アルキルエ
ステル）とを、一般式（３）ＭｘＡ（式中、Ｍはアルカ
リ金属、Ａは炭酸基又は炭酸水素基、ｘは１又は２の整
数を示す）で表される塩基の存在下、水分を１００ｐｐ
ｍ以上、２０，０００ｐｐｍ以下の量で含有する脂肪族
アルコール溶媒中で反応させて、一般式（４）

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ意味を示
す）で表される3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導
体を生成させることを特徴とする3-オキシ−5-オキソ−
6-ヘプテン酸誘導体の製法に関する。

【００１５】

【発明の実施の形態】

【００１６】本発明の製法において使用する脂肪族アル
コール溶媒は、第２級又は第３級アルコールを主として
（特に好ましくは８０容量％以上、更に好ましくは９０
容量％以上）含む溶媒であることが好ましい。また、本
発明の製法では、前記脂肪族アルコール溶媒（特に第２
級又は第３級脂肪族アルコール溶媒）が水分を１００ｐ
ｐｍ以上、２０，０００ｐｐｍ以下の量で含有している
ことが好適である。さらに、本発明の製法において、一
般式（２）で表されるオキシグルタル酸エステル誘導体
が光学活性化合物であると共に、一般式（４）で表され
る３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体が光
学活性化合物であることが最適である。本発明の製法に
おける主な反応は、例えば、次に示すような反応式
（１）

【００１７】

【化５】

【００１８】で示すことができる。本発明において使用
する一般式（１）で表される芳香族アルデヒドにおい
て、Ａｒで示される芳香族基としては、特に、炭化水素
式芳香族基（非複素環式芳香族基）、複素環式芳香族基
（単環型の複素環式芳香族基又は縮合型の複素環式芳香
族基）、或いは、前記の各芳香族基が置換基を有してい
るものが好ましい。

【００１９】Ａｒで示される芳香族基における前記の炭
化水素式芳香族基としては、例えば、フェニル基、ナフ
チル基のようなアリ−ル基、並びに、各種の置換基を有
する前記のアリール基を挙げることができる。また、前
記の複素環式芳香族基としては、例えば、ピリジル基
（ピリジル基、キノリル基など）、ピロリル基（ピロリ
ル基、インドリル基など）、ピリミジル基、ピラゾリル
基、ピリダジル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニ
ル基などの複素環式芳香族基、並びに、各種の置換基を
有する前記の複素環式芳香族基を挙げることができる。

【００２０】Ａｒの芳香族基において、前記アリール基
又は複素環式芳香族基が有してもよい置換基としては、
例えば、炭素数１〜１０のアルキル基（メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
など）、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基等のア
ルケニル基、エチニル基、２−プロピニル基等のアルキ
ニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等のシクロアルキル基などの非芳香族炭化水
素基、フェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素
基、そして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ヒ
ドロキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメ
チル基、ベンジル基、トリチル基、ナフチルメチル基な
どの『置換基を有する低級アルキル基』、４−フルオロ
フェニル基、トリル基、メシチル基、４−メトキシフェ
ニル基などの『置換基を有する炭化水素芳香族基』を挙
げることができる。

【００２１】また、前記の置換基としては、ハロゲン原
子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、アミノ基、
置換基を有するアミノ基（メチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、アニリノ基等）、フェノキシ基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基等）、アリ−ルオキシカルボニル
基（フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニ
ル基）、アシル基（アセチル基、ベンゾイル基等）、ア
シルオキシ基（アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、2,2-ジメチルブチロイルオキシ基等）を挙げること
ができる。更に、前記の置換基としては、インドリル
基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、ピラゾリ
ル基、ピリダジル基、イミダゾリル基、ピロリル基、フ
リル基、チエニル基などの複素環式芳香族基、モルホリ
ノ基、ピペリジノ基、ピロジニル基などの飽和複素環基
なども挙げることができる。

【００２２】前記のＡｒの芳香族基としては、特に、
(A) フェニル基、及び、4-トリル基、4-クロロフェニル
基、2,4-ジクロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、
3,5-ジクロロ−6-（4-フルオロフェニル）フェニル基、
2,4-ジメチル−6-（4-フルオロ−3-メチルフェニル）フ
ェニル基のような『置換基を有するフェニル基』、並び
に (B)ピリジル基（縮合されていないピリジル基）、及
び、4-フェニル−2-メチルピリジン−3-イル基、2-イソ
プロピル−6-フェニル−4-（4-フルオロフェニル）ピリ
ジン−3-イル基、2,5-ジイソプロピル−4-（4-フルオロ
フェニル）ピリジン−3-イル基のような『置換基を有す
るピリジル基（縮合されていないピリジル基）』、(C)
キノリル基（縮合されているピリジル基）、及び、2-
（4-フルオロフェニル）−4-イソプロピルキノリン−3-
イル基のような『置換基を有するキノリル基（縮合され
ているピリジル基）』、更に、(D) ピリミジル基、及
び、6-イソプロピル−2-フェニル−4-（4-フルオロフェ
ニル）ピリミジン−5-イル基、6-メチル−2-フェニル−
4-（4-フルオロフェニル）ピリミジン−5-イル基、2,4-
ジメチル−6-（4-フルオロフェニル）ピリミジン−5-イ
ル基、2-（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ
−4-イソプロピル−6-（4-フルオロフェニル）ピリミジ
ン−5-イル基のような『置換基を有するピリミジル基』
を好適に挙げることができる。

【００２３】さらに、前記のＡｒの芳香族基としては、
(E) ピロリル基( 縮合されていないピロリル基) 、及
び、2-イソプロピル−1-フェニル−4-（4-フルオロフェ
ニル）ピロ−ル−3-イル基のような『置換基を有するピ
ロリル基( 縮合されていないピロリル基) 』(F) インド
リル基( 縮合されているピロリル基) 、及び、3-（4-フ
ルオロフェニル）−1-イソプロピルインド−ル−2-イル
基のような『置換基を有するインドリル基( 縮合されて
いるピロリル基) 』、(G) ピラゾリル基、及び、5-（4-
フルオロフェニル）−3-イソプロピル−1-フェニルピラ
ゾ−ル−4-イル基のような『置換基を有するピラゾリル
基』、(H) ピリダジル基、及び、3,4-ビス（4-フルオロ
フェニル）−6-イソプロピルピリダジン−5-イル基のよ
うな『置換基を有するピリダジル基』、(I) イミダゾリ
ル基、及び、4-イソプロピル−2-フェニル−1-（4-フル
オロフェニル）−1H−イミダゾ−ル−5-イル基のような
『置換基を有するイミダゾリル基』、等も挙げることが
できる。

【００２４】本発明の製法で使用される一般式（１）で
表される芳香族アルデヒドとしては、ベンズアルデヒ
ド、2, 4, 6-トリメチルベンズアルデヒド、2,4-ジクロ
ロベンズアルデヒドのような『前述の置換基を有してい
てもよいベンゼン環を構成する炭素原子に直接にアルデ
ヒド基が結合しているフェニル系（炭化水素式芳香族
系）アルデヒド』、或いは、ニコチンアルデヒド（ピリ
ジン−3-アルデヒド）のような『前記の置換基を有して
いてもよいピリジン環（縮合されていてもよい）を構成
する炭素原子に直接にアルデヒド基が結合しているピリ
ジン系アルデヒド』が好適である。本発明の製法におい
て使用する一般式（１）で表される芳香族アルデヒド
は、例えば2,6-ジメチル−4-（4-フルオロフェニル）−
ピリミジン−5-カルボアルデヒドは、特開平１−２６１
３７７号公報に記載されているような方法に従って製造
することができる。

【００２５】前記の芳香族アルデヒドの製法としては、
例えば、イソプロパノ−ル溶媒中、ピペリジン、酢酸
の存在下、アセト酢酸エチルと4-フルオロベンズアルデ
ヒドとを反応させて（Ｅ／Ｚ）−3-エトキシカルボニル
−4-（4-フルオロフェニル）−ブト−3-エン−2-オンを
得て、次いで、（Ｅ／Ｚ）−3-エトキシカルボニル−
4-（4-フルオロフェニル）−ブト−3-エン−2-オンとア
セトアミジン塩酸塩とを、エタノ−ル溶媒中、酢酸ナト
リウムの存在下、反応させて、1,4-ジヒドロ−2,6-ジメ
チル−4-（4-フルオロフェニル）ピリミジン−5-カルボ
ン酸エチルを得た後、酢酸溶液中で、その1,4-ジヒド
ロ−2,6-ジメチル−4-（4-フルオロフェニル）ピリミジ
ン−5-カルボン酸エチルに三酸化クロムを作用させて、
2,6-ジメチル−4-（4-フルオロフェニル）−ピリミジン
−5-カルボン酸エチルを生成し、

【００２６】その後、トルエン溶液中で、工程の前
記生成物に水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させ
て、2,6-ジメチル−4-（4-フルオロフェニル）−5-ヒド
ロキシメチル−ピリミジンを生成させて、最後に、ジ
クロロメタン溶媒中で、工程の前記生成物にピリジニ
ウムクロロクロメ−トを作用させて、2,6-ジメチル−4-
（4-フルオロフェニル）−ピリミジン−5-カルボアルデ
ヒドを製造する方法を好適に挙げることができる。

【００２７】一般式（２）で表されるオキシグルタル酸
エステル誘導体におけるＲ¹の脂肪族基としては、炭素
数１〜１６であって、置換基を有していてもよい直鎖状
又は分岐状のアルキル基であればよい。前記の置換基を
有していない炭素数１〜１６のアルキル基としては、炭
素数１〜８（特に炭素数１〜６）である直鎖状又は分岐
状のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体
を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基
（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、
オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を
含む）、デシル基（各異性体を含む）などを挙げること
ができ、特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル
基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）であ
り、更に好ましくはメチル基、エチル基である。前記の
置換基を有するアルキル基としては、例えば、フェニル
メチル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ナフ
チルエチル基等の『炭素数７〜１４であって、しかも、
置換基としてアリ−ル基を有するアルキル基』を挙げる
ことができ、好ましくはフェニルエチル基、ナフチルエ
チル基である。

【００２８】一般式（２）で表されるオキシグルタル酸
エステル誘導体におけるＲ²のヒドロキシ保護基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、tert- ブチル基、アリル基、ベンジル基、テトラヒ
ドロピラニル基、tert- ブチルジメチルシリル基、tert
- ブチルジフェニルシリル基などのエ−テル形成保護
基、アセチル基、ベンゾイル基などのエステル形成保護
基を挙げることができ、好ましくはエ−テル形成保護基
であり、更に好ましくは tert-ブチルジメチルシリル基
である。

【００２９】一般式（２）で表されるオキシグルタル酸
エステル誘導体におけるＲ³、Ｒ⁴の炭化水素基は、そ
れぞれ独立して、炭素数１〜５のアルキル基、アラルキ
ル基、ハロゲノアラルキル基、または、フェニル基であ
ればよい。前記の炭素数１〜５のアルキル基は、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含
む）、ブチル基（異性体を含む）、ペンチル基（異性体
を含む）などを挙げることができ、アラルキル基として
は、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル
プロピル基などの炭素数７〜９のアラルキル基を挙げる
ことができ、ハロゲノアラルキル基としては、例えば、
ハロゲノフェニルメチル基、ハロゲノフェニルエチル
基、ハロゲノフェニルプロピル基などの炭素数７〜９の
ハロゲノアラルキル基を挙げることができる。Ｒ³、Ｒ
⁴の炭化水素基は、炭素数１〜５（特に炭素数１〜３）
のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチ
ル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。

【００３０】本発明において使用されるオキシグルタル
酸エステル誘導体は、その使用量が、使用される芳香族
アルデヒド１モルに対して通常０．５〜２．０モルの割
合となる量であればよく、特に芳香族アルデヒド１モル
に対して０．８〜１．５モルの割合、さらに１．０〜
１．３モルの割合となる量であることが好ましい。

【００３１】前記オキシグルタル酸エステル誘導体には
不斉炭素原子が存在するため、光学異性体が存在する
が、本発明の製法では、ラセミ体、光学異性体いずれの
オキシグルタル酸エステル誘導体にも適用でき、オキシ
グルタル酸エステル誘導体の光学純度は本発明における
反応によって影響を受けず、それぞれの対応する光学活
性を有する3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導体が
製造される。

【００３２】一般式（２）で表されるオキシグルタル酸
エステル誘導体は、Ｒ型の絶対立体配置で示される光学
活性を有することが好ましい。

【００３３】このようなオキシグルタル酸エステル誘導
体は、ジャ−ナルオブメディシナルケミストリ−
（Journal of Medicinal Chemistry, 1987年、30巻、N
o.10、1858−1873頁）に記載された製法に準じて製造す
ることができる。例えば、本発明に使用する（Ｒ）−ジ
メチル〔 [3-〔（tert- ブチルジメチルシリル) オキ
シ〕−4-（メトキシカルボニル）ブチリル] メチル〕ホ
スホナ−トは、以下の工程１〜７によって製造できる。

【００３４】工程１：ジエチル−3-ヒドロキシグルタレ
−トの塩化メチレン溶液に、イミダゾ−ルおよび tert-
ブチルクロロジメチルシリルを加えて反応させてジエチ
ル３−〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕ペン
タンジオエ−トを得る。

【００３５】工程２：工程１で得られたジエチル−3-
〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕ペンタンジ
オエ−トのメタノ−ル溶液に、水酸化ナトリウムを添加
して反応させ反応混合物を得る。反応混合物よりメタノ
−ルを除去し、残渣にベンゼンと無水酢酸を加えて反応
させて3-〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕ペ
ンタン二酸無水物を得る。

【００３６】工程３：工程２で得られた3-〔（ tert-ブ
チルジメチルシリル）オキシ〕ペンタン二酸無水物、ト
リメチルアミン、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、塩化メチレンと（Ｒ）−フェニルエタノ−ルとを反
応させ反応混合物を得る。得られた反応混合物に後処理
を行った後、ジアゾメタンのジエチルエ−テル溶液を反
応させて（３Ｒ，１’Ｒ）−メチル−1'- フェニルエチ
ル−3-〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕ペン
タンジオエ−トを得る。

【００３７】なお、（Ｒ）−フェニルエタノ−ルの代わ
りに（Ｓ）−フェニルエタノ−ルを使用し、工程３と同
様に反応さすと（３Ｓ，１’Ｓ）−メチル−1'- フェニ
ルエチル−3-〔（ tert-ブチルジメチルシリル）オキ
シ〕ペンタンジオエ−トを得ることができる。また
（Ｒ）−フェニルエタノ−ルの代わりにフェニルエタノ
−ル（ラセミ体）を使用し、工程３と同様に反応さすと
メチル−1'- フェニルエチル−3-〔（ tert-ブチルジメ
チルシリル）オキシ〕ペンタンジオエ−トを得ることが
できる。得られた化合物は、いずれも以下の工程に準じ
て該当する光学純度を持つ3-〔（ tert-ブチルジメチル
シリル）オキシ〕ペンタンジオエ−トを得ることができ
る。

【００３８】工程４：工程３で得られた（３Ｒ，１’
Ｒ）−メチル−1'- フェニルエチル−3-〔（ tert-ブチ
ルジメチルシリル）オキシ〕ペンタンジオエ−トにフッ
化水素のアセトニトリル溶液を加えて反応させて、（３
Ｒ，１’Ｒ）−メチル−1'- フェニルエチル−3-ヒドロ
キシペンタンジオエ−トを得ることができる。

【００３９】工程５：ｎ−ブチルリチウムとジメチルメ
チルホスホナ−トとの反応液に、工程４で得られた（３
Ｒ，１’Ｒ）−メチル−1'- フェニルエチル−3-ヒドロ
キシペンタンジオエ−トを加えて反応させて、（Ｒ）−
ジメチル〔4- [（Ｒ）−フェニルエトキシカルボニル]
−3-ヒドロキシブチリル〕メチルホスホナ−トを得るこ
とができる。

【００４０】工程６：工程５で得られた（Ｒ）−ジメチ
ル〔4- [（Ｒ）−フェニルエトキシカルボニル] −3-ヒ
ドロキシブチリル〕メチルホスホナ−ト、イミダゾ−ル
と、tert-ブチルクロロジメチルシランとを反応させ
て、（Ｒ）−ジメチル〔3-（ tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−4- [（Ｒ）−フェニルエトキシカルボニ
ル] ブチリル〕メチルホスホナ−トを得ることができ
る。

【００４１】工程７：工程６で得られた（Ｒ）−ジメチ
ル〔3-（ tert-ブチルジメチルシリルオキシ）−4-
[（Ｒ）−フェニルエトキシカルボニル] ブチリル〕メ
チルホスホナ−トと、水素とを、活性炭に担持させたパ
ラジウムの存在下、反応させて反応混合物を得る。得ら
れた反応混合物に後処理を行った後、ジアゾメタンのエ
−テル溶液を加えて反応させて（Ｒ）−ジメチル[ 3-
( tert-ブチルジメチルシリルオキシ) −4-メトキシカ
ルボニルブチリル] メチルホスホナ−トを得ることがで
きる。

【００４２】一般式（３）で表される塩基におけるＭの
アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金
属を挙げることができ、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウムである。一般式（３）において、ｘは１又
は２の整数であり、好ましくは２である。一般式（３）
において、Ａは炭酸基又は炭酸水素基を示すが、炭酸基
が好ましい。

【００４３】一般式（３）で表される塩基は、具体的に
は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素セシウムを挙げることがで
き、特に、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。

【００４４】本発明において使用される一般式（３）で
表される塩基は、その使用量が、芳香族アルデヒド１モ
ルに対して通常０．５〜２．０モルの割合となる量であ
ればよく、特に、約０．７〜１．８モルの割合となる量
が好ましく、０．８〜１．５モルの割合となる量が更に
好ましい。

【００４５】本発明の製法において使用される脂肪族ア
ルコ−ル溶媒としては、炭素数１〜１０（特に炭素数１
〜６）の脂肪族アルコールが主として含有されている溶
媒が好ましく、例えば、メチルアルコール（メタノー
ル）、エチルアルコール（エタノール）、プロピルアル
コール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブ
タノールを少なくとも４０容量％、特に５０容量％以
上、更に好ましくは８０〜１００容量％含有する溶媒を
好適に挙げることができ、本発明では、前記脂肪族アル
コールはプロピルアルコール、イソプロピルアルコール
が最も好ましい。

【００４６】なお、本発明で用いる脂肪族アルコ−ル溶
媒は、市販の脂肪族アルコ−ル溶媒をそのまま反応に用
いてもよいし、少量の水を添加して本発明における反応
に用いてもよい。本発明では、特に第２級又は第３級の
脂肪族アルコ−ル溶媒を使用する場合に、少量の水を添
加して反応に用いることにより、反応時間が短縮され
る。この場合に添加される水は、脂肪族アルコ−ル溶媒
に対する水分含量として、例えば３０〜２０，０００ｐ
ｐｍを挙げることができ、好ましくは５０〜１６，００
０ｐｐｍであり、更に好ましくは１００〜１５，０００
ｐｐｍの割合であることが好ましい。

【００４７】本発明において脂肪族アルコ−ル溶媒の使
用量は、芳香族アルデヒド１モルに対して通常７．５〜
３００モル程度の割合の量であればよく、特に芳香族ア
ルデヒド１モルに対して１０〜１００モル程度の割合の
量であること、更に１５〜８０モルの割合であることが
好ましい。

【００４８】本発明の製法で使用される芳香族アルデヒ
ド、オキシグルタル酸エステル誘導体の中には、脂肪族
アルコール溶媒に対する溶解度が低く、反応の進行に十
分な程度には溶解しない場合があるが、そのような場合
には、そのような原料化合物を他の有機溶媒に溶解し
て、脂肪族アルコ−ル溶媒に添加して反応を行ってもよ
い。その有機溶媒は、脂肪族アルコ−ル溶媒に溶解し、
本発明における反応の進行を妨げないような有機溶媒が
好ましい。そのような他の有機溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフランのような環状エ−テル系溶媒、ジエチ
ルエ−テル、ジイソプロピルエ−テルのようなエ−テル
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、1,3-ジメチル−2-イミダゾリドン
のような非プロトン系溶媒を挙げることができる。

【００４９】本発明の製法において、脂肪族アルコール
溶媒は脂肪族アルコールのみ（１００容量％）からなる
溶媒であってもよいが、前述のように原料化合物が脂肪
族アルコールに対して溶解し難い場合には、本発明にお
いて使用する脂肪族アルコール溶媒は、前述の脂肪族ア
ルコールが少なくとも４０容量％以上、特に５０容量％
以上含有していると共に、該溶媒の残部が前述の他の有
機溶媒である『脂肪族アルコールと他の有機溶媒との混
合溶媒』であってもよい。

【００５０】本発明の製法によって製造される目的化合
物である一般式（４）で表される3-オキシ−5-オキソ−
6-ヘプテン酸誘導体において、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｒは前記
と同じ意味を表す。即ち、このようなＲ¹、Ｒ²、Ａｒ
を有する『一般式（４）で表される誘導体』としては、
本発明の製法における原料化合物である芳香族アルデヒ
ドとオキシグルタル酸エステル誘導体とによって決めら
れる。また、前述のように3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプ
テン酸誘導体における異性体の比率は、反応前の芳香族
アルデヒドおよびオキシグルタル酸エステル誘導体の異
性体の比率と実質的に同一であり、本発明における反応
によって異性体の比率の変化がない。

【００５１】本発明における反応温度は、一般には−３
０〜５０℃であり、好ましくは−２５〜４０℃であり、
更に好ましくは−２０〜３０℃である。

【００５２】本発明においては、反応時間は反応温度、
原料の仕込み量などに依存するが、通常０．２５〜３０
時間であり、０．３〜２４時間が好ましく、０．５〜２
０時間が更に好ましい。

【００５３】本発明の製法において、生成した3-オキシ
−5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導体を含む反応混合物から
該目的化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作
を組み合わせて行えばよく、例えば、反応液に有機溶媒
を添加して希釈し、水洗などにより無機塩基を除いた後
に、溶媒抽出、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィ−を
用いる方法などで目的化合物を得ることが好ましい。

【００５４】目的化合物を得る際に用いる希釈用の有機
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル
などのエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。
また、反応液の水洗後に、3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプ
テン酸誘導体は、そのまま前記の脱保護化以下の工程に
供することもできる。

【００５５】本発明においては、原料化合物である一般
式（１）で表される芳香族アルデヒド、一般式（２）で
表されるオキシグルタル酸エステル誘導体および目的化
合物である一般式（４）で表される3-オキシ−5-オキソ
−6-ヘプテン酸誘導体には、光学異性体または幾何異性
体が存在する場合がある。そのような場合は、所望によ
り光学分割または分離された原料化合物を用いて対応す
る目的化合物の光学異性体または幾何異性体を得ること
ができる。また、光学異性体または幾何異性体混合物
を、通常の光学分割法または分離法に従って処理し、そ
れぞれの異性体を得ることも可能である。本発明は幾何
異性体、ラセミ体、光学異性体のいずれにも適用でき、
芳香族アルデヒド、オキシグルタル酸エステル誘導体の
異性体の比率は反応によって実質的には影響を受けず、
それぞれの対応する異性体を有する3-オキシ−5-オキソ
−6-ヘプテン酸誘導体が製造される。

【００５６】

【発明の効果】本発明によれば、上記一般式（１）の芳
香族アルデヒドと、一般式（２）のオキシグルタル酸エ
ステル誘導体とを、一般式（３）の塩基の存在下、脂肪
族アルコ−ル溶媒中で反応させることにより、目的化合
物である3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸誘導体を、
短時間で収率よく製造することができる。また、特にオ
キシグルタル酸エステル誘導体における光学純度は、反
応終了後に得られる3-オキシ−5-オキソ−6-ヘプテン酸
誘導体の光学純度と実質的に同じであり、反応により光
学純度に変化は起こらない。

【００５７】

【実施例】以下に実施例を示す。実施例中の収率は芳香
族アルデヒド（モル）基準の3-オキシ−5-オキソ−6-ヘ
プテン酸誘導体（モル）の収率である。

【００５８】実施例１ニコチンアルデヒド（ピリジン−3-アルデヒド）１４０
ｍｇ（１．３mmol）と（Ｒ）−３−〔（ tert-ブチルジ
メチルシリル）オキシ〕−6-（ジメトキシホスフィニ
ル）−5-オキソヘキサン酸メチルエステル５００ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ、光学純度：９９％ｅｅ）とを、イソ
プロパノ−ル（５ｍｌ、水分含量１０、０００ｐｐｍ）
に溶解しアルコ−ル溶液を得た。得られたアルコ−ル溶
液に、炭酸カリウム１８１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を添
加し、室温（２２℃）で３時間攪拌して反応させた。得
られた反応液に酢酸エチル２０ミリリットルを加え、攪
拌し、水１０ミリリットルを加えて洗浄した。洗浄は２
回行った。分液操作を行って得られた有機層を、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を得た。得られ
た濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で分離・精製を行って（３Ｒ，６Ｅ）−3-
〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキソ
−7-（ピリジン−3-イル）−6-ヘプテン酸メチルエステ
ル４６９ｍｇを得た（収率：９９％）。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、４００ＭＨ
ｚ） δ＝０．０５（ｓ，１Ｈ）、０．０８（ｓ，１Ｈ）、
０．８３（ｓ，９Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．７ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．７ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．９１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ５．４Ｈｚ）、２．９９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ６．８Ｈｚ）、３．６９
（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，
５．９ａｎｄ５．４Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６．６Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ａ
ｎｄ４．９Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ）、７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０
ａｎｄ１．５Ｈｚ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
９ａｎｄ１．５Ｈｚ）、８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）

【００６０】比較例１イソプロパノールの水分含量を５０ｐｐｍとしたほか
は、実施例１と同様にして、（３Ｒ，６Ｅ）-3-[（tert
-ブチルジメチルシリル）オキシ]-5-オキソ-6-（ピリジ
ン-3-イル）-5-ヘプテン酸メチルエステル４０１ｍｇを
得た（収率：８５％）。

【００６１】実施例３ニコチンアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド１３９
ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を使用したほかは、実施例１と
同様にして、（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブチルジメ
チルシリル）オキシ〕−5-オキソ−7-フェニル−6-ヘプ
テン酸メチルエステル４５０ｍｇを得た（収率：９５
％）。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、４００ＭＨ
ｚ） δ＝０．０４（ｓ，１Ｈ）、０．０８（ｓ，１Ｈ）、
０．８４（ｓ，９Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．７ａｎｄ６．４Ｈｚ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．７ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．９８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ６．４Ｈｚ）、３．６８
（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４ａｎ
ｄ５．９Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ）、７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５２−
７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ）

【００６３】得られた（３Ｒ，６Ｅ）-3- 〔（tert- ブ
チルジメチルシリル）オキシ〕-5-オキソ-7- フェニル-
6- ヘプテン酸メチルエステルの光学純度を以下の条件
で測定した。その結果、光学純度は９９％ｅｅであっ
た。

【００６４】光学純度測定条件カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ溶離液；ヘキサン：エタノ−ル：トリフルオロ酢酸＝１
００：０．５：０．０１（容量比）流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ検出器；ＵＶ（波長：２６０ｎｍ）温度；３０℃ サンプル濃度；１０ｍｇ／１０ｍｌ（溶離液）

【００６５】実施例４水分含量１２０ｐｐｍのメタノ−ルを使用したほかは、
実施例３と同様にして（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブ
チルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキソ−7-フェニル
−6-ヘプテン酸メチルエステル４２２ｍｇを得た（収
率：８９％）。

【００６６】実施例５ニコチンアルデヒドの代わりに2, 4, 6-トリメチルベン
ズアルデヒド１９４ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を、水分含
量５，０００ｐｐｍのイソプロパノ−ルを使用したほか
は、実施例１と同様にして、（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ t
ert-ブチルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキソ−7-
（2, 4, 6-トリメチルフェニル）−6-ヘプテン酸メチル
エステル４２３ｍｇを得た（収率：８０％）。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、４００ＭＨ
ｚ） δ＝０．０６（ｓ，１Ｈ）、０．０８（ｓ，１Ｈ）、
０．８４（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３
３（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７
ａｎｄ６．４Ｈｚ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．７ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１５．６ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ６．９Ｈｚ）、３．６８（ｓ，
３Ｈ）、４．７１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，６．４
ａｎｄ５．９Ｈｚ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．
６Ｈｚ）、６．９０（ｓ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）

【００６８】得られた（３Ｒ，６Ｅ）−3-〔（ tert-ブ
チルジメチルシリル）オキシ〕−5-オキソ−7-（2, 4,
6-トリメチルフェニル）−6-ヘプテン酸メチルエステル
の光学純度を以下の条件で測定した。その結果、光学純
度は９９％ｅｅであった。

【００６９】光学純度測定条件カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ溶離液；ヘキサン：エタノ−ル：トリフルオロ酢酸＝１
００：０．５：０．０１（容量比）流速；０．７ｍｌ／ｍｉｎ検出器；ＵＶ（波長：２６０ｎｍ）温度；３０℃ サンプル濃度；１０ｍｇ／１０ｍｌ（溶離液）

【００７０】実施例６ 2,4-ジクロロベンズアルデヒド（４５７ｍｇ、２．６ｍ
ｍｏｌ）と3-〔（tert- ブチルジメチルシリル）オキ
シ〕−6-（ジメトキシフェニル）−5-オキソヘキン酸メ
チルエステル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とをイソプ
ロパノ−ル（１０ｍｌ，水分含量９、５００ｐｐｍ）に
溶解しアルコ−ル溶液を得た。得られたアルコ−ル溶液
に、炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添
加し、室温（２２℃）で３時間攪拌して反応させた。得
られた反応液に酢酸エチル４０ミリリットルを加え、攪
拌し、水２０ミリリットルを加えて洗浄した。洗浄は２
回行った。分液操作を行って得られた有機層を、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を得た。得られ
た濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル
＝９５：５）で分離・精製を行い（Ｅ）−3-〔（ tert-
ブチルジメチルシリル）オキシ〕−7-（2,4-ジクロロフ
ェニル）−5-オキソ−6-ヘプテン酸メチルエステル１．
０６ｇを得た（収率：９４％）。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃、４００ＭＨ
ｚ） δ＝０．０５（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、
０．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．７ａｎｄ６．４Ｈｚ）、２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．７ａｎｄ５．９Ｈｚ）、２．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ５．９Ｈｚ）、３．００（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ６．４Ｈｚ）、３．６８
（ｓ，３Ｈ）、４．６７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４ａｎ
ｄ５．９Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ａｎｄ２．０
Ｈｚ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．
５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平６−107673（ＪＰ，Ａ) 特開平８−127586（ＪＰ，Ａ) 特開平８−127585（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 69/738 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａ
ｒは芳香族基を示す）で表される芳香族アルデヒドと、
一般式（２）【化１】（式中、Ｒ^１は脂肪族基、Ｒ^２はヒドロキシ保護基、Ｒ
^３及びＲ^４は炭化水素基を示す）で表されるオキシグル
タル酸誘導体とを、一般式（３）ＭｘＡ（式中、Ｍはア
ルカリ金属、Ａは炭酸基又は炭酸水素基、ｘは１又は２
の整数を示す）で表される塩基の存在下、水分を１００
ｐｐｍ以上、２０，０００ｐｐｍ以下の量で含有する脂
肪族アルコール溶媒中で反応させて、一般式（４）【化２】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を示す）で表さ
れる３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体を
生成させることを特徴とする３−オキシ−５−オキソ−
６−ヘプテン酸誘導体の製法。
【請求項２】脂肪族アルコール溶媒が第２級又は３級
脂肪族アルコールを主として含む溶媒である請求項１に
記載の製法。
【請求項３】脂肪族アルコール溶媒がイソプロピルア
ルコールである請求項１に記載の製法。