ES2708176T3 - Procedo para la preparación de lacosamida - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de lacosamida que presenta la fórmula (I): que comprende las etapas de (a) reacción del éster metílico de N-acetil-D-serina de fórmula (II) con bencilamina de fórmula (III) a una temperatura inferior a 40 °C en presencia de una base no nucleofílica para producir un derivado de bencil amida de la fórmula (IV) de una pureza enantiomérica superior al 95 %; y (b) someter la bencil amida de fórmula (IV) obtenida en la etapa (a) a una reacción de metilación usando dimetilsulfato en presencia de una base.
Description
DESCRIPCION
Procedo para la preparacion de lacosamida
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida, conocida como Lacosamida.
Antecedentes de la invencion
La lacosamida es una molecula quiral util en el tratamiento de las convulsiones y el dolor. Fue aprobada por la FDA de los Estados Unidos en 2008 y es comercializada por UCB con el nombre comercial VIMPAT®. Qulmicamente es la (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (formula I) que tiene la siguiente estructura:
La patente US 5.773.475 describe tres esquemas para la preparacion de Lacosamida. El Esquema-1 implica la conversion de D-serina en su clorhidrato del ester metllico seguido de amidacion con bencilamina. La acetilacion de la bencilamida seguida de la eterificacion de Williamson da lugar a la Lacosamida.
En este esquema, el intermedio bencilamida es obtenido con poca pureza quiral debido a la racemizacion. Ademas, la etapa de metilacion implica el uso de yoduro de metilo, el cual es un reactivo peligroso de bajo punto de ebullicion, y oxido de plata, que es caro. El esquema 2 implica la acetilacion de D-serina seguida de un acoplamiento con bencilamina utilizando el metodo del anhldrido mixto y finalmente la O-metilacion utilizando yoduro de metilo y oxido de plata.
El tercer metodo (Esquema 3) implica la proteccion del grupo amino de la D-serina con benciloxicarbonilo (Cbz), seguido de metilacion. A esto le sigue la hidrolisis, la amidacion del bencilo, la desprotección de Cbz y la N-acetilación.
El Esquema 3 es complicado ya que consiste en un gran numero de etapas. Implica la proteccion y desproteccion del grupo amino. Ademas, la etapa de metilacion da como resultado dos metilaciones, la metilacion del grupo alcoholico y la esterificacion del grupo carboxllico, que requieren la hidrolisis del ester antes del acoplamiento con bencilamina.
Posteriormente, en la patente de UCB US-7.884.134, se describio un proceso que implica la N-Boc-D-serina y la metilacion usando un catalizador de transferencia de fase. Otra modificacion descrita es el uso de butillitio/dimetilsulfato como agente de metilacion. Los laboratorios Ranbaxy describieron un proceso (US 8.093.426) en el que se uso un resto tritilo como grupo protector voluminoso para minimizar el ataque nucleofilo en el carbono quiral para suprimir la racemizacion. Una patente divisional, US-8.378.142, reivindico el intermedio tritilo, N-bencil-O-metil-N2-tritil-D-serinamida.
La patente US-8.853.439 describe un proceso el cual implica la proteccion de grupos amino y alcoholicos de D-serina Esquema-4.
La patente US-8.598.386 describe un proceso el cual implica la condensacion de Boc-D-serina con bencilamina utilizando 2,4,6-tripropil-2,4,6-trioxo-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (T3P®) como un agente de acoplamiento (Esquema 5).
Mientras que todos los metodos anteriores comenzaban a partir de la D-serina como material de partida, la patente US-8.796.488 describe un proceso de (DL)-serina que implica la resolucion final utilizando ácido 2-(S)-cloro mandélico (Esquema 6).
Una nueva solicitud de UCB, US 2014/0018577 describe un proceso a traves de la resolucion de O-metil-DL-serina usando un acido quiral o mediante una enzima, seguido de acetilacion y condensacion con bencilamina despues de la activacion usando cloroformiato de alquilo Esquema 7.
El compuesto de partida, O-metil-DL-serina es un producto qulmico especial y no se puede preparar facilmente a partir de la DL-serina. Ademas de usar agentes o enzimas de resolucion costosos para la resolucion, la etapa final de la condensacion con bencilamina usando cloroformiato de isobutilo requiere una temperatura muy baja (-20 a -10 °C). Los metodos basados en la (DL)-serina implican varias etapas y son caras incluso si se recupera el isomero no deseado.
La patente WO 2011/099033 A1 describe un proceso para preparar Lacosamida activando primero el acido (R)-2-acetamido-3-hidroxipropionico con un cloroformiato de alquilo seguido de reaccion con bencilamina.
La patente WO 2011/144983 A2 divulga diversos procesos para preparar lacosamida que implican la proteccion con N de la D-serina (a diferencia del proceso de la presente invencion).
De modo similar, la patente WO 2011/095995 A1 divulga un proceso para preparar Lacosamida el cual implica el uso de D-serina protegida con N-Boc.
La patente EP 2399901 A1 se refiere a un proceso para preparar Lacosamida racemica.
Debido a los inconvenientes de los procesos mencionados anteriormente, existe la necesidad de desarrollar un proceso mejorado.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un nuevo proceso para la preparacion de lacosamida de formula I
que comprende las etapas de
(a) reacción del éster metílico de N-acetil-D-serina de fórmula II
con bencilamina de formula (III)
en presencia de una base no nucleofilica para producir (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida de fórmula IV y
(b) metilacion de (IV) para obtener Lacosamida de formula I.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un nuevo proceso para la preparacion de lacosamida de formula I que comprende las etapas de
(a) reaccion del ester metilico de N-acetil-D-serina de formula II
con bencilamina de formula (III)
a una temperatura inferior a 40 °C en presencia de una base no nucleofila para producir (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida de formula IV;
(b) metilacion de (IV) para obtener lacosamida de formula I.
El material de partida requerido, el ester metilico de N-acetil-D-serina de formula II, puede ser preparado por los metodos descritos en la bibliografia (J Medicinal Chemistry, 2010, 53, 1288-1305, Supporting information, S-101).
Choi et al, (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 1907-1916) habia descrito una racemizacion significativa durante la preparacion de D-serina bencilamida (Esquema 8).
La reaccion de D-serina con metanol que contenla HCl, bajo reflujo durante 18 horas, seguido de calentamiento con cuatro equivalentes de bencilamina durante otras 18 horas, dio como resultado la bencilamida con un rendimiento del 27 %, y que se determino que era una mezcla 2:1 de enantiomeros. Para superar el problema de la racemizacion, Choi. et al. modificaron su proceso acetilando primero la D-serina con anhldrido acetico seguido de condensando con bencilamina usando cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina (NMM), a -78 °C para obtener (IV) con un rendimiento del 38 %, despues de una cromatografla de columna instantanea sobre gel de SiO2. Aqul, aunque no se observo racemizacion, el proceso no es adecuado a escala industrial, ya que requiere una temperatura muy baja (-78 °C) y el aislamiento del producto por cromatografla en columna, ademas del bajo rendimiento (36 %).
Dado que la nucleofilicidad del grupo amino libre puede provocar la racemizacion, el enmascaramiento del grupo amino puede ayudar a reducir la racemizacion. Por lo tanto, previmos que el ester metllico de N-acetil-D-serina (II) podrla ser un mejor sustrato. Asl, cuando (II) es tratado con dos equivalentes de bencilamina (III) a temperatura ambiente, (IV) es obtenido con un rendimiento del 83 % y una pureza quiral del 96 %. Cabe senalar que la temperatura juega un papel importante. A temperaturas mas altas, tanto el rendimiento como la pureza quiral decrecen. Por ejemplo, a 60 °C durante 12 horas, (IV) es obtenido con un rendimiento del 75 % con solo un 78 % de pureza quiral.
La patente US-8.796.488 describe un proceso para la Lacosamida (Esquema 6) usando una reaccion similar, donde el ester metllico de N-acetil-D,L-serina es calentado a 65 °C con 5 equivalentes de bencilamina para obtener N-acetil-D,L-serina bencilamida con un rendimiento del 84 %. A tal temperatura, deberla tener lugar una importante racemizacion. La pureza quiral del producto no tuvo consecuencia porque los autores utilizaron material de partida racemico. Los autores lograron la pureza quiral requerida mediante la resolucion utilizando acido 2-(S)-cloro mandelico, un agente de resolucion costoso. Ademas, el proceso es complicado por el hecho de que el grupo acetilo es eliminado para liberar el grupo amino para facilitar la resolucion con un acido quiral. El grupo acetilo requerido es introducido nuevamente en la etapa final.
La presente invencion ha superado estas etapas. Durante los experimentos de optimizacion de la presente invencion, fueron variados los equivalentes en moles de bencilamina. Con 1,5 equivalentes de bencilamina, que es la cantidad minima requerida para llevar a cabo la reaccion sin ningun otro disolvente, los rendimientos fueron bajos (22 %) y la reaccion fue incompleta. Dos equivalentes son optimos y con 3 o 5 equivalentes no se observaron mejoras en los rendimientos ni en la pureza.
La cinetica de una reaccion analoga del ester de formiato de metilo con amoniaco para dar una amida ha sido investigado mediante estudios computacionales (Ilieva.S. et al, J. Organic Chemistry, 2003, 68, 1496-1502). El estudio mostro que un mecanismo que implica una segunda molecula de amoniaco que cataliza la reaccion esta energeticamente favorecido respecto a un mecanismo no catalizado basado en el hecho de que la energia de activacion para una reaccion catalizada por una segunda molecula de amoniaco es mas baja que el de la reaccion catalizada. Tambien observamos en el presente estudio que se requieren dos equivalentes de bencilamina para completar la reaccion. Razonamos que mientras si bien se requiere una molecula como reactante, se requiere una segunda molecula para catalizar la reaccion. Dado que la bencilamina es una base debil, razonamos ademas que una base no nucleofilica mas fuerte deberla poder catalizar la reaccion de una mejor manera.
Fue gratificante observar que la adicion de una cantidad catalltica de trietilamina como una base no nucleofilica, de hecho, mejoro la reaccion en un grado significativo. La adicion de 0,2 equivalentes de trietilamina a la reaccion dio como resultado la obtencion del producto con un rendimiento del 93 %, en comparacion con solo el 82 % sin trietilamina. La pureza quiral tambien mejoro de 96,2 % a > 98,5 %. Aqul tambien, la temperatura juega un papel importante. La temperatura ambiente, aproximadamente 25 °C, es optima. A los 60 °C, el rendimiento disminuye hasta el 69 % y la pureza quiral es de solo 81 %. A los 40 °C, el rendimiento es del 82 % con una pureza quiral del 92 %.
Tambien pueden ser usadas otras bases no nucleofllicas tales como la diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Todas las bases no nucleofllicas estudiadas dieron un producto con una pureza quiral >98 %. Sin embargo, los rendimientos fueron menores.
Por lo tanto, el proceso de la presente invencion para (IV) es simple, economico e industrialmente util. En la siguiente etapa, la metilacion del compuesto (IV) produce la Lacosamida (I). Aunque se pueden usar varios agentes de metilacion tales como el yoduro de metilo, diazometano, arilsulfonato de metilo, sulfonato de metilalquilo o fosfonato de trimetilo, se prefiere el sulfato de dimetilo porque es economico, facil de obtener y altamente reactivo. La metilacion del compuesto (IV) se lleva a cabo en un disolvente
adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida y en presencia de una base, tal como hidroxido de sodio disuelto en una cantidad minima de agua. La reaccion se realiza mejor a temperatura ambiente y se completara en 1 a 2 horas. Despues del tratamiento habitual y la recristalizacion en acetona y diisopropil eter, se obtiene Lacosamida con buen rendimiento y pureza.
Ejemplos:
La pureza qulmica fue determinada usando HPLC bajo las siguientes condiciones:
Columna: BDS Hypersil C18, 250 x 4,6 mm, 5 pm
Fase movil: Agua:Acetonitrilo (80:20); caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la columna: 30 °C
Deteccion: 210 nm
La pureza enantiomerica se determino mediante HPLC en las siguientes condiciones:
Columna: Chiralcel AD-H, 150 x 4,6 mm, 5 pm
Fase movil: n-hexano: etanol: TFA (60:40:0,1), caudal: 0,5 ml/min
Temperatura de la columna: 27 °C
Deteccion: 210 nm
Los siguientes ejemplos de slntesis 1 y 2 describen un proceso para preparar el compuesto de partida ester metllico del acido N-acetil-D-serina, proceso que no es parte de la invencion reivindicada.
Ejemplo de sfntesis 1: Preparacion de clorhidrato del ester metllico de D-serina:
Se suspendio D-serina (100 g, 0,9515 moles) en 600 ml de metanol a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (224,0 g, 2,8545 moles) de -5 °C a 0 °C y se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 15 horas. La evaporacion de la mezcla de reaccion a presion reducida, seguida de la cristalizacion del residuo resultante en metanol y metil terc-butil eter, dio como resultado un solido incoloro de clorhidrato del ester metllico de D-serina (134,7 g, Rendimiento: 91 %, HPLC: 99.6 %)
P.F.: 165-167 °C (Lit.: 163-165 °C, Tetrahedron Letters, 2012,53,1668-1670,) [a]D20= -3,7 (C=4 en EtOH) ; IR(KBr): 3361,2921,2660, 2732, 2550, 2488, 2134, 2079, 1922, 1747, 1592, 1505, 1471, 1444, 1431, 1382, 1343, 1297, 1258, 1187, 1158, 1128, 1094, 1038, 969, 900, 793, 844, 580, 469 Cm' 1; RMN de H1: (300 MHz, DMSO), 53,745(s, 3H), 3,82(s, 2H), 4,11(s, 1H), 5,63(s, 1H), 8,58 (s, 2H); RMN de 13C: (300 MHz, DMSO), 552,66, 54,37, 59,38, 161,39.
Ejemplo de sfntesis-2: Preparacion del ester metllico de N-acetil-D-serina:
Se suspendio clorhidrato de ester metllico de D-serina (100 g, 0,6430 moles) en 500 ml de diclorometano. A esto se le anadio trietilamina (136,6 g, 1,35 mol) a 0-5 °C, seguido de cloruro de acetilo (53,06 g, 0,6751 mol) gota a gota a -10 °C. La mezcla de reaccion fue agitada a -10 °C durante 3 horas, se filtro para eliminar las sales y el filtrado se evaporo. El residuo resultante fue suspendido en 400 ml de acetato de etilo y se agito durante una hora. Las sales fueron filtradas y la capa de acetato de etilo fue concentrada a presion reducida para obtener el ester metllico de la N-acetil D-serina en forma de un aceite (93,22 g, Rendimiento: 90 %, HPLC: 98,7 %).
[a] d 20 = 12,7(C=1,9 en MeOH); IR(KBr):3389, 2957, 1739, 1651, 1547, 1439, 1377, 1292, 1219, 1148, 1078, 982, 772, 672 Cm’ 1; RMN de H1: (300 MHz, DMSO), 51,86(s, 3H), 3,55-3,70(m, 5H), 4,29-4,35(m, 1H), 5,04-5,07(t, 1H), 8,20-8,23 (d, 1H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO) 522,19, 51,6, 54,6, 61,2, 169,4, 171,1.
Ejemplo comparativo 1: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida: Se disolvio ester metllico de N-acetil-D-serina (25 g, 0,155 mol) en bencilamina (33,2 g, 0,3101 mol) a 0-5 °C. La mezcla de reaccion se dejo a temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Al precipitado incoloro espeso formado se anadieron 300 ml de metil ferc-butil eter y se agito durante 6 h. El producto se filtro y secado al vacio para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida (30.0 g, Rendimiento: 82 %, HPLC: 98,9, HPLC quiral: 96,2 %).
P.F.: 135-137 °C, [a] D20= 16,4(C=1 en MeOH), IR(KBr) : 3323, 3269, 3192, 3087, 2960, 2931, 2845, 2889, 2502, 2091, 1952, 1638, 1559, 1498, 1455, 1431, 1379, 1297, 1249, 1217, 1154, 1070, 1054, 1042, 1025, 969, 928, 907, 888, 755, 731, 698, 660, 635, 604, 534, 467,Cm-1; RMN de H1: (300 MHz, DMSO), 51,87(s, 3H), 3,57-3,62(d, 2H), 4,27-4,32(d, 3H), 7,19-7,32(m, 5H), 7,94-7,96(d, 1H), 8,36-8,40 (t, 1H); RMN de 13C: (300 MHz, DMSO), 522,6, 41,98, 55,37, 61,72,126,56, 126,94, 128,12, 128,49, 128,58, 139,35, 169,44, 170,27.
Ejemplo comparativo-2: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida: Se disolvio ester metliico de N-acetil-D-serina (1,0 g, 0,0062 moles) en bencilamina (6,64 g, 0,062 moles) a 0-5 °C. La mezcla de reaccion fue calentada y agitada 65 °C durante 12 horas. El exceso de bencilamina fue eliminada por destilacion al vaclo a 90 °C para obtener un solido blanco espeso. A esto se le anadieron 10 ml de metil ferc-butil eter y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. El producto fue filtrado y secado al vaclo para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida (1,09 g, Rendimiento 75 %, HPLC: 92 %, HPLC quiral: 78 %).
Ejemplo 1: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
Se disolvio ester metllico de N-acetil-D-serina (25g, 0,155 mol) en bencilamina (33,2 g, 0,3101 mol) a 0 5 °C. A esto se anadio trietilamina (3,13 g, 0,031 mol) a 0-5 °C. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 12 h. Al espeso precipitado incoloro formado se anadieron 300 ml de metil ferc-butil eter y se agito durante 6 h. El producto se filtro y se seco a vaclo para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida (34,03g, Rendimiento: 93 %, HPLC: 98,9, HPLC quiral: 98,8 %)
Ejemplo-2: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
El experimento se llevo a cabo como ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que la trietilamina fue reemplazada con diisopropiletilamina (4,0 g, 0,031 mol) para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida (22,6 g, Rendimiento 62 %, HPLC: 98,4, HPLC quiral: 98,2 %).
Ejemplo-3: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
El experimento se llevo a cabo como ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que la trietilamina fue reemplazada con N-metilmorfolina (3,13 g, 0,031 mol) para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida. (27,8 g, Rendimiento: 76 %, HPLC: 98,6, HPLC quiral: 98,4 %).
Ejemplo-4: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
El experimento se llevo a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que la trietilamina fue reemplazada con DABCO (3,47 g, 0,031 mol) para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida. (21,5 g, rendimiento: 59 %, HPLC: 98,1 %, HPLC quiral: 98,1 %).
Ejemplo-5: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
El experimento se llevo a cabo como ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que la trietilamina fue reemplazada con DBU (4,7 g, 0,031 mol) para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida. (25,9 g, Rendimiento: 71 %, HPLC: 98,3, HPLC quiral: 98,2 %)
Ejemplo comparativo-3: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida: Se disolvio ester metllico de N-acetil-D-serina (1,0 g, 0,0062 moles) en bencilamina (1,32 g, 0,0124 moles) a 0-5 °C. A esto se le anadio trietilamina (0,125 g, 0,00124 moles) a 0-5 °C. La mezcla de reaccion fue calentada y agitada a 60 °C durante 12 horas, se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 20 ml de metil ferc-butil eter y se agito durante 3 horas. El producto se filtrado y secado al vaclo para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida. (1,0 g, Rendimiento: 68,4 %, HPLC: 94,8 %, HPLC quiral: 81,2 %).
Ejemplo-6: Preparacion de (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxi-propionamida:
El experimento se llevo a cabo como se describe en el Ejemplo comparativo 3, pero se realizo a 40 °C en lugar de a 60 °C para obtener (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida. (1,2 g, Rendimiento: 82 %, HPLC: 97,7 %, HPLC quiral: 92,09 %)
Ejemplo-7: Preparacion de Lacosamida:
Se suspendio (R)-2-acetamido-N-bencil-3-hidroxipropionamida (25 g, 0,1059 moles) en 125 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. A esto se le anadio gota a gota una solucion acuosa de hidroxido de sodio (6,3g en 15 ml, 0,158 moles), seguido de sulfato de dimetilo (26,7g, 0,211 moles) gota a gota. La mezcla de reaccion fue agitada durante una hora y concentrada a presion reducida. El residuo resultante fue disuelto en 200 ml de diclorometano y la solucion se lavo con agua (100 ml x 3). La capa organica fue tratada con 1 g de carbon vegetal y agitada durante una hora. Se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo solido obtenido fue disuelto en acetona y se precipito anadiendo diisopropil eter para obtener Lacosamida (18,5 g, rendimiento: 70 %; HPLC quiral: 99,8 % y HPLC qulmica: 99,7 %).
P.F.: 144-146 °C, [a]D20 = 15,8 (C=1 MeOH); IR (KBr):3287, 3003, 2848, 1638, 1454, 1395, 1220, 1138, 945, 694, 605, 495.Cmr1; RMN de H1: (300 MHz, CDCls ), 52,02(s, 3H), 3,37(s, 3H), 3,43-3,46(dd, 1H), 3,77-3,82(dd, 1H), 4,45-4,48(d, 2H), 4,53-4,59(m, 1H), 6,48-6,50(d, 1H), 6,83(s, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H); RMN de 13C: (300 MHz, CDCls ), 523,10, 43,50, 52,50, 59,04, 71,88, 127,43, 128,65, 137,91, 170,03, 170,40.
Claims (4)
1. Un proceso para la preparacion de lacosamida que presenta la formula (I):
que comprende las etapas de
(a) reaccion del ester metilico de N-acetil-D-serina de formula (II)
con bencilamina de formula (III)
a una temperatura inferior a 40 °C en presencia de una base no nucleofilica para producir un derivado de bencil amida de la formula (IV) de una pureza enantiomerica superior al 95 %; y
(b) someter la bencil amida de formula (IV) obtenida en la etapa (a) a una reaccion de metilacion usando dimetilsulfato en presencia de una base.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la base no nucleofiliica es seleccionada del grupo: trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la base no nucleofilica es la trietilamina.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, etapa-a, en el que la reaccion entre (II) y bencilamina (III) se lleva a cabo a 25 °C.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como unico fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilacion de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripcion
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Bibliograffa no especificada en la descripcion de la patente
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