CN106543018A - 制备拉科酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种新颖的制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法。其包括由非亲核碱催化而使N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯与苄胺反应以获得(R)-2-乙酰胺基-2-N-苄基-3-羟基丙酰胺，随后将其甲基化。本发明简单、经济并且在工业上适用。

Description

制备拉科酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备拉科酰胺(Lacosamide)的方法。
背景技术
拉科酰胺是适用于治疗惊厥和疼痛的手性分子。其在2008年由美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，USFDA)批准并且由优时比(UCB)以商品名销售。其在化学性质上是具有以下结构的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(式(I))：
美国专利5,773,475描述制备拉科酰胺的三个流程。流程-1涉及将D-丝氨酸转化成其甲酯盐酸盐，随后用苄胺进行酰胺化。进行苄酰胺的乙酰化随后进行威廉森醚化(Williamson etherification)而产生拉科酰胺。
在这一流程中，由于外消旋而获得具有不良手性纯度的苄酰胺中间物。另外，甲基化阶段涉及使用危险的低沸点试剂碘代甲烷和昂贵的氧化银。流程-2涉及D-丝氨酸的乙酰化，随后使用混合酸酐方法与苄胺偶合并且最后使用碘代甲烷和氧化银进行O-甲基化。
第三种方法(流程-3)涉及用苄氧羰基(Cbz)保护D-丝氨酸的氨基，随后甲基化。这之后为水解、苄基酰胺化、脱除Cbz保护基以及N-乙酰化。
流程-3是复杂的，因为其由大量步骤组成。其涉及氨基的保护和脱保护。此外，甲基化步骤导致两种甲基化，即醇基的甲基化和羧基的酯化，因而在与苄胺偶合之前需要酯的水解。
之后的UCB专利US 7,884,134描述涉及N-Boc-D-丝氨酸和使用相转移催化剂进行甲基化的方法。所描述的另一个改变是使用丁基锂/硫酸二甲酯作为甲基化剂。兰伯西实验室(Ranbaxy laboratories)报告一种使用三苯甲基部分作为大体积保护基以使得对手性碳的亲核攻击减到最少从而抑制外消旋的方法(US 8,093,426)。分案专利US 8,378,142主张三苯甲基中间物N-苄基-O-甲基-N2-三苯甲基-D-丝氨酰胺。
N-苄基-O-甲基-N2-三苯甲基-D-丝氨酰胺
美国专利8,853,439描述一种涉及保护D-丝氨酸的氨基和醇基的方法(流程-4)。
美国专利8,598,386描述一种涉及使用2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1,3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环烷作为偶合剂使Boc-D-丝氨酸与苄胺缩合的方法(流程-5)。
虽然以上全部方法从D-丝氨酸作为起始物质开始，但是US 8,796,488描述一种从(DL)-丝氨酸开始的方法，其涉及使用2-(S)-邻氯苦杏仁酸进行最终拆分(流程-6)。
来自UCB的新申请US 2014/0018577描述一种经由使用手性酸或经由酶拆分O-甲基-DL-丝氨酸，随后进行乙酰化，并且在使用氯甲酸烷基酯活化后与苄胺缩合的方法(流程-7)。
起始化合物O-甲基-DL-丝氨酸是一种特殊的化学试剂并且无法由DL-丝氨酸容易地制备。除使用昂贵的拆分剂或酶进行拆分以外，使用氯甲酸异丁酯与苄胺一起缩合的最后步骤需要极低的温度(-20℃至-10℃)。基于(DL)-丝氨酸的方法涉及数个步骤并且即使回收不需要的异构体，费用仍高昂。
由于上述方法罗列的缺点，所以需要开发一种改进的方法。
发明内容
本发明提供一种新颖的制备式(I)的拉科酰胺的方法，
包括以下步骤：
(a)使式(II)的N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯
与式(III)的苄胺
在非亲核碱存在下反应，以产生式(IV)的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；以及
(b)进行式(IV)的苄酰胺的甲基化以获得式(I)的拉科酰胺。
因此，本发明制得式(IV)的苄酰胺的方法是简单、经济并且工业上适用的。
具体实施方式
本发明提供一种新颖的制备式(I)的拉科酰胺的方法，
包括以下步骤：
(a)使式(II)的N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯
与式(III)的苄胺
在非亲核碱存在下反应，以产生式(IV)的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺；以及
(b)进行式(IV)的苄酰胺的甲基化以获得式(I)的拉科酰胺。
所需起始物质即式(II)的N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯可以通过文献(药物化学杂志(J.MedicinalChemistry)，2010，53，1288-1305，支持信息，S-101)中所述的方法制备。
崔(Choi)等人(药物化学杂志，1996，39，1907-1916)已描述在D-丝氨酸苄酰胺制备(流程-8)期间的显著的外消旋。
使D-丝氨酸与含有HCl的甲醇在回流条件下反应18小时，随后再与四当量苄胺一起加热18小时，以27％的产率产生苄酰胺，所述苄酰胺被发现是对映异构体的2∶1混合物。为了克服外消旋问题，崔等人通过以下方式来修改其方法：首先用乙酸酐使D-丝氨酸乙酰化，随后在-78℃下使用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉(N-methyl morpholine，NMM)与苄胺缩合，从而在SiO2凝胶快速柱色谱法后以38％产率获得式(IV)的苄酰胺。此处，虽然未观察到外消旋，但所述方法不适合工业规模，因为除不良产率(36％)之外，其需要极低温度(-78℃)和通过柱色谱法分离产物。
由于自由氨基的亲核性可以触发外消旋，所以遮蔽氨基可以有助于减少外消旋。我们因此设想N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯(II)可以是较好的基质。因此，当在室温下用二当量苄胺(III)对(II)进行处理时，以83％产率和96％手性纯度获得式(IV)的苄酰胺。应注意，温度发挥重要作用。在较高温度下，产率和手性纯度都降低。举例来说，在60℃下12小时，以75％产率和仅78％手性纯度获得式(IV)的苄酰胺。
美国专利8,796,488描述一种使用类似反应制得拉科酰胺的方法(流程-6)，其中重新开始使N-乙酰基-D，L-丝氨酸甲酯与5当量苄胺一起在65℃下加热，从而以84％产率获得N-乙酰基-D，L-丝氨酸苄酰胺。在所述温度下，将发生显著外消旋。产物的手性纯度不重要，因为作者使用外消旋起始物质。作者通过使用昂贵的拆分剂2-(S)-邻氯苦杏仁酸进行拆分来实现所需手性纯度。此外，所述方法因去除乙酰基来释放氨基以便于与手性酸进行拆分的事实而复杂化。所需乙酰基在最后的步骤中再次引入。
本发明已克服这些步骤。在本发明的优化实验期间，改变了苄胺的摩尔当量。在1.5当量苄胺下，这是在没有任何其它溶剂的情况下进行反应所需的最少量，产率低(22％)并且反应不完全。二当量是最佳的，并且在3当量或5当量下，未观察到产率和纯度的提高。
已通过计算研究调查了甲酸甲酯与氨反应而得到酰胺的类似反应的动力学(伊利耶娃(Ilieva.S.)等人，有机化学杂志(J.Organic Chemistry)，2003，68，1496-1502)。研究显示：基于由第二分子氨催化的反应的活化能低于非催化反应的事实，涉及第二分子氨催化反应的机制在能量方面优于非催化机制。我们还在本研究中观察到，完成反应需要二当量苄胺。我们推理虽然需要一个分子作为反应物，但是催化反应需要第二分子。由于苄胺是弱碱，所以我们进一步推理较强非亲核碱将能以较佳方式催化反应。
我们高兴地注意到，添加催化量的三乙胺作为非亲核碱实际上在相当大的程度上改进了反应。向反应中添加0.2当量三乙胺导致以93％产率获得产物，相比之下在没有三乙胺的情况下，产率仅为82％。手性纯度也从96.2％增加到＞98.5％。此处，温度也发挥重要作用。约25℃的室温是最佳的。在60℃下，产率降低到69％并且手性纯度仅为81％。在40℃下，产率是82％，手性纯度是92％。
还可以使用其它非亲核碱，如二异丙基乙胺(diisopropylethyl amine，DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(1，4-diazabicyclo-[2.2.2]octane，DABCO)以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)。所研究的全部非亲核碱均获得手性纯度＞98％的产物。然而，产率降低。
因此，本发明制得式(IV)的苄酰胺的方法是简单、经济并且工业上适用的。
在下一阶段中，化合物(IV)的甲基化产生拉科酰胺(I)。虽然可以使用数个甲基化剂，如碘代甲烷、重氮甲烷、芳基磺酸甲酯、磺酸甲基烷基酯或膦酸三甲酯，但是优选的是硫酸二甲酯，因为其便宜、可容易获得且反应性高。化合物(IV)的甲基化是在适合的溶剂(如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中并且在碱(如溶解于最少量水中的氢氧化钠)存在下进行。反应最好在室温下进行并且应在1小时到2小时内完成。在常见进展和从丙酮和二异丙醚再结晶后，以良好产率和纯度获得拉科酰胺。
本发明的实施例在以下实例中加以说明，其不打算以任何方式限制本发明的范围。所属领域的技术人员可以在不影响本发明的情况下修改细节以符合投入和所需结果。
实例：
化学纯度是使用高效液相色谱法(High Performance LiquidChromatography，HPLC)在以下条件下测定：
柱：BDS海波西尔(Hypersil)C18，250×4.6mm，5μm
移动相：水∶乙腈(80∶20)；流动速率：1.0ml/min
柱温度：30℃
检测：210nm
对映异构纯度是使用HPLC在以下条件下测定：
柱：Chiralcel AD-H，150×4.6mm，5μ[5μm]
移动相：正已烷∶乙醇∶TFA(60∶40∶0.1)，流动速率：0.5ml/min
柱温度：27℃
检测：210nm
实例-1：制备D-丝氨酸甲酯盐酸盐：
在室温下，将D-丝氨酸(100g，0.9515mol)悬浮于600ml甲醇中。在-5℃到0℃下逐滴添加乙酰氯(224.0g，2.8545mol)并且搅拌30分钟。使反应混合物回流15小时。在减压下蒸发反应混合物，随后使所得残余物从甲醇和甲基第三丁基醚结晶，产生D-丝氨酸甲酯盐酸盐的无色固体(134.7g，产率：91％，HPLC：99.6％)
M.R：165℃-167℃(文献：163℃-165℃，四面体快报(Tetrahedron Letters)，2012，53，1668-1670，)[α]D 20＝-3.7(EtOH中的C＝4)；IR(KBr)：3361，2921，2660，2732，2550，2488，2134，2079，1922，1747，1592，1505，1471，1444，1431，1382，1343，1297，1258，1187，1158，1128，1094，1038，969，900，793，844，580，469Cm-1；H1NMR：(300MHz，DMSO)，δ3.745(s，3H)，3.82(s，2H)，4.11(s，1H)，5.63(s，1H)，8.58(s，2H)；13CNMR：(300MHz，DMSO)，δ52.66，54.37，59.38，161.39。
实例-2：制备N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯：
将D-丝氨酸甲酯盐酸盐(100g，0.6430mol)悬浮于500ml二氯甲烷中。在0℃至5℃下，向其中添加三乙胺(136.6g，1.35mol)，随后在-10℃下逐滴添加乙酰氯(53.06g，0.6751mol)。在-10℃下搅拌反应混合物3小时，过滤去除盐并且蒸发滤液。将所得残余物悬浮于400ml乙酸乙酯中并且搅拌一小时。过滤盐并且在减压下浓缩乙酸乙酯层，得到呈油状的N-乙酰基D-丝氨酸甲酯(93.22g，产率：90％，HPLC：98.7％)，
[α]D 20＝+12.7(MeOH中的C＝1.9)；IR(KBr)：3389，2957，1739，1651，1547，1439，1377，1292，1219，1148，1078，982，772，672Cm-1；H1NMR：(300MHz，DMSO)，δ1.86(s，3H)，3.55-3.70(m，5H)，4.29-4.35(m，1H)，5.04-5.07(t，1H)，8.20-8.23(d，1H)；13CNMR(300MHz，DMSO)δ22.19，51.6，54.6，61.2，169.4，171.1。
实例-3：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
在0℃至5℃下，将N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯(25g，0.155mol)溶解于苄胺(33.2g，0.3101mol)中。使反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。向所形成的浓稠无色沉淀中添加300ml甲基第三丁基醚并且搅拌6小时。过滤产物并且在真空下干燥，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺(30.0g，产率：82％，HPLC：98.9，手性HPLC：96.2％)。
M.P：135℃-137℃，[α]D 20＝+16.4(MeOH中的C＝1)，IR(KBr)：3323，3269，3192，3087，2960，2931，2845，2889，2502，2091，1952，1638，1559，1498，1455，1431，1379，1297，1249，1217，1154，1070，1054，1042，1025，969，928，907，888，755，731，698，660，635，604，534，467，Cm-1；H1NMR：(300MHz，DMSO)，δ1.87(s，3H)，3.57-3.62(d，2H)，4.27-4.32(d，3H)，7.19-7.32(m，5H)，7.94-7.96(d，lH)，8.36-8.40(t，1H)；13CNMR：(300MHz，DMSO)，δ22.6，41.98，55.37，61.72，126.56，126.94，128.12，128.49，128.58，139.35，169.44，170.27
实例-4：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
在0℃至5℃下，将N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯(1.0g，0.0062mol)溶解于苄胺(6.64g，0.062mol)中。加热反应混合物并且在65℃下搅拌12小时。在90℃下，通过真空蒸馏去除过量苄胺，得到浓稠白色固体。向其中添加10ml甲基第三丁基醚并且在室温下搅拌2小时。过滤产物并且在真空下干燥，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺(1.09g，产率75％，HPLC：92％，手性HPLC：78％)。
实例-5：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
在0℃至5℃下，将N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯(25g，0.155mol)溶解于苄胺(33.2g，0.3101mol)中。在0℃至5℃下，向其中添加三乙胺(3.13g，0.031mol)。使反应混合物冷却到室温并且搅拌12小时。向所形成的浓稠无色沉淀中添加300ml甲基第三丁基醚并且搅拌6小时。过滤产物并且在真空下干燥，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺(34.03g，产率：93％，HPLC：98.9，手性HPLC：98.8％)。
实例-6：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
除将三乙胺替换为二异丙基乙胺(4.0g，0.031mol)以外，如实例-5中所述进行实验，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(22.6g，产率62％，HPLC：98.4，手性HPLC：98.2％)
实例-7：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
除将三乙胺替换为N-甲基吗啉(3.13g，0.031mol)以外，如实例-5中所述进行实验，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(27.8g，产率：76％，HPLC：98.6，手性HPLC：98.4％)
实例-8：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
除将三乙胺替换为DABCO(3.47g，0.031mol)以外，如实例-5中所述进行实验，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(21.5g，产率：59％，HPLC：98.1％，手性HPLC：98.1％)
实例-9：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
除将三乙胺替换为DBU(4.7g，0.031mol)以外，如实例-5中所述进行实验，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(25.9g，产率：71％，HPLC：98.3，手性HPLC：98.2％)
实例-10：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
在0℃至5℃下，将N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯(1.0g，0.0062mol)溶解于苄胺(1.32g，0.0124mol)中。在0℃-5℃下，向其中添加三乙胺(0.125g，0.00124mol)。加热反应混合物并且在60℃下搅拌12小时，冷却到室温，添加20ml甲基第三丁基醚并且搅拌3小时。过滤产物并且在真空下干燥，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(1.0g，产率：68.4％，HPLC：94.8％，手性HPLC：81.2％)
实例-11：制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺：
如实例-10中所述进行实验，但是在40℃下而非60℃下进行，获得(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基-丙酰胺。(1.2g，产率：82％，HPLC：97.7％，手性HPLC：92.09％)
实例-12：制备拉科酰胺：
在室温下，将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(25g，0.1059mol)悬浮于125ml乙腈中。向其中逐滴添加氢氧化钠水溶液(6.3g在15ml中，0.158mol)，随后逐滴添加硫酸二甲酯(26.7g，0.211mol)。搅拌反应混合物一小时并且在减压下进行浓缩。将所得残余物溶解于200ml二氯甲烷中并且用水(100ml×3)洗涤溶液。用1g木炭处理有机层并且搅拌一小时。将其过滤并且在减压下浓缩滤液。将所获得的固体残余物溶解于丙酮中并且通过添加二异丙醚进行沉淀，获得拉科酰胺。(18.5g，产率：70％；手性HPLC：99.8％并且化学HPLC：99.7％)
M.P：144℃-146℃，[α]D 20＝+15.8(C＝1MeOH)；IR(KBr)：3287，3003，2848，1638，1454，1395，1220，1138，945，694，605，495.Cm-1；H1NMR：(300MHz，CDCl3)，δ2.02(s，3H)，3.37(s，3H)，3.43-3.46(dd，1H)，3.77-3.82(dd，1H)，4.45-4.48(d，2H)，4.53-4.59(m，1H)，6.48-6.50(d，1H)，6.83(s，1H)，7.24-7.36(m，5H)；13CNMR：(300MHz，CDCl3)，δ23.10，43.50，52.50，59.04，71.88，127.43，128.65，137.91，170.03，170.40。

Claims (4)

1.一种制备拉科酰胺的方法，拉科酰胺由式(I)表示，其特征在于：
包括以下步骤：
步骤(a)使式(II)的N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯
与式(III)的苄胺
在低于40℃的温度下，在非亲核碱存在下反应，以产生对映异构纯度高于95％的式(IV)的苄酰胺衍生物；以及
步骤(b)使用硫酸二甲酯在碱存在下对步骤(a)中获得的式(IV)的苄酰胺衍生物进行甲基化反应。
2.根据权利要求1所述的制备拉科酰胺的方法，其特征在于：所述非亲核碱是由以下组成的群组中选出：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
3.根据权利要求2所述的制备拉科酰胺的方法，其特征在于：所述非亲核碱是三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备拉科酰胺的方法，其特征在于：步骤(a)中式(II)的N-乙酰基-D-丝氨酸甲酯与式(III)的苄胺之间的反应是在25℃下进行。
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