CN113582984A - 一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用，属于化学制药技术领域。盐酸阿罗洛尔杂质的化学名称为5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑丙烯基]硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺，结构式如式1；制备方法如下：以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、磷叶立德反应，获得中间体3；以5‑（2‑巯基‑4‑噻吩基）噻吩‑2‑甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经Witting反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。通过合成盐酸阿罗洛尔杂质，提升了盐酸阿罗洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，本发明提供的制备方法，原料便宜易得，操作简单、所得产品纯度＞95%。
式1。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用。
背景技术
盐酸阿罗洛尔(Arotinolol Hydrochloride)是由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。其化学名为5-{2-[(2RS)-3-(1.1-二甲基乙基)氨基-2-(羟基丙基)硫基-4噻唑基]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐，是一种选择性β1–肾上腺素受体拮抗剂，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择抑制β–肾上腺素受体的同时，对α1–肾上腺素受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。
盐酸阿罗洛尔在制备及储存过程中，会产生降解杂质，该杂质可能残留到盐酸阿罗洛尔终产品中，影响产品的质量。但是，相关技术中未见该杂质的公开报道，也没有该杂质的对照品；由此造成无法准确控制此杂质在终产品中的含量，给盐酸阿罗洛尔的生产带来安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用，合成的盐酸阿罗洛尔杂质可作为盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品，进而提升盐酸阿罗洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，从而提高盐酸阿罗洛尔成品质量。
第一方面，本发明提供一种盐酸阿罗洛尔杂质，其化学名称为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺。
通过采用上述技术方案，确定盐酸阿罗洛尔杂质的化学名称和化学式，该杂质可用于盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品，通过测定盐酸阿罗洛尔成品中的杂质含量，提高盐酸阿罗洛尔成品的质量。
第二方面，本发明提供一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法如下，以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、与三笨基磷反应，获得中间体3；以5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经“一锅法”反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。
优选的，氯代反应的具体操作为：将叔丁基乙醇胺溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，保温反应，获得中间体1；叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.0～2.0，优选为1:1.37；反应温度为0～77℃，优选为55～60℃。其中，有机溶剂可以选用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和丙酮中的一种，优选为氯仿。用TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应进程，反应完毕后的处理为：过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
在一个实施方案中，叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比还可以是1：1:5、1：2。
在一个实施方案中，反应温度还可以是77℃、0～10℃。
氯代反应的化学反应式如下：
优选的，游离反应的具体操作为：将中间体1，加入碱类化合物的水溶液，进行游离、萃取、浓缩，得到中间体2；中间体1与碱类化合物的摩尔比为：1:1.0～1.5，优选为1:1.2；碱类化合物可以选用无机碱化合物和有机碱化合物中的一种，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，三乙胺，更优选为碳酸钠。
在一个实施方案中，中间体1与碱类化合物的摩尔比还可以是1：1、1：5。
游离反应的化学反应式如下：
优选的，磷叶立德反应的具体操作为：将中间体2溶于有机溶剂中，加入三苯基膦，保温反应，获得中间体3；中间体2与三苯基膦的摩尔比为：1:1.5～2.5，优选为1:1.5；反应温度为 77～153℃，优选为10℃；有机溶剂可以选用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃, 甲醇，乙醇，甲苯和DMF中的一种，优选为甲苯。反应完毕后的处理为：冷却析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
在一个实施方案中，中间体2与三苯基膦的摩尔比还可以是1:2、1:2.5。
在一个实施方案中，反应温度还可以是77℃、153℃。
磷叶立德反应的化学反应式如下：
优选的，甲酰化反应的具体操作为：以5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺为原料，与甲酰化试剂(甲酸/乙酸酐)作用，获得中间体4；5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺与乙酸酐摩尔比为：1:5.0～10，优选为1:5.5；乙酸酐与甲酸摩尔比为：1:1.0～2.0，优选为1:1.26；反应温度为56～110℃，优选为60～65℃；有机溶剂可以选用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃,甲苯和DMF中的一种，优选为DMF。反应完毕后的处理为：析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
在一个实施方案中，5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺与乙酸酐摩尔比还可以是 1:5.9、1:8、1:10。
在一个实施方案中，乙酸酐与甲酸摩尔比还可以是1:1.5、1:2。
在一个实施方案中，反应温度还可以是56℃、110℃。
甲酰化反应的化学反应式如下：
优选的，Witting反应：中间体3与中间体4，在碱性条件下，通过“一锅法”反应，获得目标杂质；中间体4与中间体3摩尔比为：1:1.5～2.0，优选为1:1.53；反应温度为60～153℃，优选为65℃；碱类化合物可以选用无机碱化合物和有机碱化合物中的一种，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，三乙胺，优选为氢氧化钠；有机溶剂可以选用甲醇，无水乙醇和DMF中的一种，优选为甲醇。
在一个实施方案中，中间体4与中间体3摩尔比还可以是1:1.81、1:2。
在一个实施方案中，反应温度还可以是65℃、153℃。
Witting反应的化学反应式如下：
通过采用上述技术方案，得到盐酸阿罗洛尔杂质的制备路线如下：
叔丁基乙醇胺与二氯亚砜发生反应，使得叔丁基乙醇胺中的羟基转化为氯，制得中间体1；中间体1经游离、萃取、浓缩，得到中间体2；中间体2与三苯基膦反应，制得中间体3，中间体3可作为磷叶立德试剂。5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺经甲酰化反应，引入甲酰基，制得Witting反应所需反应物中间体4。而后将中间体4与中间体3经Witting反应，中间体4中的羰基转化成烯烃,制得5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，该制备方法操作简单，反应条件温和，并且制备得到的盐酸阿罗洛尔杂质的纯度＞95％。
优选的，Witting反应完毕进行提纯，提纯采用柱层析法，洗脱剂为：乙酸乙酯：三乙胺＝50:1。
通过采用上述技术方案，Witting反应完毕后的处理为：萃取，分液，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩，提纯，即得。洗脱剂为：乙酸乙酯：三乙胺＝50:1，
第三方面，本发明提供盐酸阿罗洛尔杂质作为盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品的应用。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明发现了盐酸阿罗洛尔杂质(5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺)，首次公开了其化学结构式和制备方法。
2、本发明的盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法具有操作简单、原料便宜易得，纯度高(＞95％)的优点。
3、根据本发明工艺条件，制备的杂质对照品，符合中国药典的质量要求，即纯度＞95％；可应用于盐酸阿罗洛尔原料药及制剂的质量控制，也可为上述工艺研究提供可靠的监测手段，推进工艺优化和确定过程，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备得到的盐酸阿罗洛尔杂质的HPLC图谱；
图2为实施例1制备得到的盐酸阿罗洛尔杂质的1HNMR图谱。
具体实施方式
据推测，本发明制备得到的5-[2-[[[3-(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺为盐酸阿罗洛尔在制备及储存过程中，降解产生的杂质。
原料来源
| 原料 | 来源 |
| 叔丁基乙醇胺 | 北京百灵威科技有限公司，98％ |
| 二氯亚砜 | 北京化工厂，98％ |
| 三苯基膦 | 北京偶合科技有限公司，98％ |
| 5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺 | 江苏华宇化工有限公司，98％ |
| 乙酸酐 | 北京化工厂，98％ |
| 甲酸 | 北京化工厂，98％ |
以下结合实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例
实施例1
S1、氯代反应：向1L反应瓶中，依次加入30.00g叔丁基乙醇胺(0.256mol)、300ml氯仿。在0～10℃，将41.90g二氯亚砜(0.352mol)加入至上述体系中，升温至55～60℃，保温反应。反应完毕，过滤，滤饼用90ml丙酮淋洗，滤饼于50℃下鼓风干燥，得到N-(2-氯乙基) -2-甲基丙烷-2-胺盐酸盐(中间体1，类白色固体，32.60g)。收率74.0％。
S2、游离反应：向500ml反应瓶中，将16.26g碳酸钠(0.153mol)溶于200ml纯化水中。向上述体系，加入22.00g中间体1(0.128mol)，300ml乙酸乙酯，萃取分液。有机相加入20.00g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在40～45℃减压浓缩，得到N-(2-氯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺(中间体2，油状物，11.00g)。收率：63.43％。
S3、磷叶立德反应：向250ml反应瓶中，依次加入11.00g中间体2(0.081mol)、32.00g三苯基膦(0.122mol)、120ml甲苯。升温至110℃回流，反应10小时。反应完毕，冷却至0～10℃，搅拌析晶；过滤；滤饼用10ml甲苯淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥，得到 (N-乙基-2-甲基丙烷-2-氨基)三苯基氯化磷(中间体3，类白色固体，3.69g)。收率 11.37％。
S4、甲酰化反应：向250ml反应瓶中，依次加入10.85g 5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺(0.0447mol)、27.00g乙酸酐(0.264mol)、15.38g甲酸(0.334mol)、120ml DMF，升温至60～65℃，保温反应。反应完毕，过滤，滤液加入120ml纯化水，搅拌析晶。过滤, 滤饼用20ml纯化水淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥。得到S-4-(5-氨甲酰噻吩-2-基)噻唑- 2-基-硫代甲酸酯(中间体4，类白色固体，7.94g)。收率65.62％。
S5、Witting反应：向1L反应瓶中，依次加入10.00g中间体4(0.037mol)、20.08g中间体3(0.056mol)、7.40g氢氧化钠(0.185mol)、200ml甲醇。升温至65℃回流，反应15 小时。反应完毕，冷却至20～30℃。在30℃减压浓缩，残余物加入300ml二氯甲烷及 100ml纯化水萃取。分液；有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤,滤液在30℃减压浓缩，残余物通过柱层析(乙酸乙酯：三乙胺＝50：1)提纯，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]- 2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(目标杂质，类白色固体，4.00g)。收率30.58％。
经HPLC测定，纯度为98.26％，HPLC图谱见图1。
1H-NMR(400MHz，DMSO):δ：7.970ppm(s，2H)δ：7.406-7.706ppm(s，3H) δ：3.273-3.307ppm(m，2H)δ：2.849-2.883ppm(m，2H)δ：1.897-1.988ppm(s，1H)。氢谱见图2。
实施例2
S1、氯代反应：向500mL反应瓶中，依次加入15.00g叔丁基乙醇胺(0.128mol)、200m乙酸乙酯。在0～10℃，将22.84g二氯亚砜(0.192mol)加入到上述体系中，升温至77℃回流，保温反应。反应完毕，减压浓缩。残余物用100ml丙酮打浆，过滤；滤饼用50ml丙酮淋洗，滤饼于50℃下鼓风干燥，得到N-(2-氯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺盐酸盐(中间体1，类白色固体，15.08g)。收率68.46％。
S2、游离反应：向250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌下，加入10.00g中间体1(0.0581mol)。降温至0～10℃，滴加5.90g三乙胺(0.0583mol)，滴加完毕，保温1 小时。过滤，滤液在20～30℃减压浓缩，得到N-(2-氯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺(中间体2，油状物，4.38g)。收率：55.60％。
S3、磷叶立德反应：向500ml反应瓶中,依次加入13.50g中间体2(0.10mol)、52.45g三苯基膦(0.20mol)、250ml乙酸乙酯。升温至77℃回流，反应20小时。反应完毕，冷却至0～10℃，搅拌析晶；过滤；滤饼用10ml乙酸乙酯淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥，得到(N-乙基-2-甲基丙烷-2-氨基)三苯基氯化磷(中间体3，类白色固体，3.17g)。收率8.00％。
S4、甲酰化反应：向500ml反应瓶中，依次加入24.20g 5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺(0.10mol)、81.67g乙酸酐(0.80mol)、55.23g甲酸(1.20mol))、200ml丙酮，升温至56℃回流，保温反应。反应完毕，加入200ml纯化水，搅拌析晶。过滤，滤饼用50ml 纯化水淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥，得到S-4-(5-氨甲酰噻吩-2-基)噻唑-2-基-硫代甲酸酯(中间体4，类白色固体，16.27g)。收率60.19％。
S5、Witting反应：向1L反应瓶中,依次加入10.00g中间体4(0.037mol)、26.50g中间体3(0.067mol)、18.71g三乙胺(0.185mol)、200mlDMF。升温至153℃回流，反应5小时。反应完毕，冷却至20～30℃。加入400ml二氯甲烷及100ml纯化水萃取；分液；有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在30℃减压浓缩,残余物通过柱层析(乙酸乙酯：三乙胺＝50：1)提纯，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(目标杂质，类白色固体，2.14g)。收率18.50％。
经HPLC测定，纯度为96.20％。
实施例3
S1、氯代反应：向250mL反应瓶中，依次加入10.00g叔丁基乙醇胺(0.0853mol)、120ml 二氯甲烷，在0～10℃，将20.30g二氯亚砜(0.171mol)加入到上述体系中，保温反应。反应完毕，减压浓缩。残余物用30ml丙酮打浆，过滤；滤饼用10ml丙酮淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥，得到N-(2-氯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺盐酸盐(中间体1，类白色固体，8.88g)。收率60.47％。
S2、游离反应：向500ml反应瓶中,将6.00g(0.15mol)氢氧化钠溶于50ml纯化水中。向上述体系中加入17.20g中间体1(0.10mol)，220ml乙酸乙酯，萃取分液。有机相加入20.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在40-45℃减压浓缩，得到N-(2-氯乙基)-2-甲基丙烷 -2-胺(中间体2，油状物，7.90g)。收率：58.26％。
S3、磷叶立德反应：向500ml反应瓶中，依次加入20.00g中间体2(0.147mol)、96.68g三苯基膦(0.368mol)、200mlDMF。升温至153℃回流，反应10小时。反应完毕，冷却至0～10℃，搅拌析晶；过滤；滤饼用50ml乙酸乙酯淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥，得到(N-乙基-2-甲基丙烷-2-氨基)三苯基氯化磷(中间体3，类白色固体，2.64g)。收率 4.50％。
S4、甲酰化反应：向500ml反应瓶中，依次加入24.20g 5-(2-巯基-4-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺(0.10mol)、102.09g乙酸酐(1.0mol)、92.06g甲酸(2.0mol))、200ml甲苯。升温至110℃回流，保温反应。反应完毕，减压至60～65℃浓缩。残余物加入50ml无水乙醇及150ml水，搅拌析晶。过滤,滤饼用50ml纯化水淋洗，滤饼于60℃下鼓风干燥。得到S-4- (5-氨甲酰噻吩-2-基)噻唑-2-基-硫代甲酸酯(中间体4，类白色固体，14.20g)。收率 52.53％。
S5、Witting反应：向1L反应瓶中，依次加入10.00g中间体4(0.037mol)、29.44g中间体3(0.074mol)、18.71g三乙胺(0.18mol)、200mlDMF。升温至60～65℃回流，反应15 小时。反应完毕，冷却至20～30℃。加入400ml二氯甲烷及100ml纯化水萃取。分液；有机相加入50.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在30℃减压浓缩，残余物通过柱层析(乙酸乙酯：三乙胺＝50：1)提纯，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺(目标杂质，类白色固体，3.10g)。收率23.72％。
经HPLC测定，纯度为95.05％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种盐酸阿罗洛尔杂质，其特征在于，其化学名称为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-丙烯基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺；
其结构式如下：
2.权利要求1的盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，制备方法如下：以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、磷叶立德反应，获得中间体3；以5-（2-巯基-4-噻吩基）噻吩-2-甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经Witting反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，氯代反应的具体操作为：将叔丁基乙醇胺溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，保温反应，获得中间体1；
其中，叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.0~2.0；
反应温度为0~77℃。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，游离反应的具体操作为：将中间体1，加入碱类化合物的水溶液，进行游离、萃取、浓缩，获得中间体2；
其中，中间体1与碱类化合物的摩尔比为：1:1.0~1.5。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，磷叶立德反应的具体操作为：将中间体2溶于有机溶剂中，加入三苯基膦，保温反应，获得中间体3；
其中，中间体2与三苯基膦的摩尔比为：1:1.5~2.5；
反应温度为77~153℃。
6.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，甲酰化反应中，甲酰化体系为甲酸/乙酸酐体系，乙酸酐与甲酸摩尔比为：1:1.0~2.0。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，甲酰化反应中，5-（2-巯基-4-噻吩基）噻吩-2-甲酰胺与乙酸酐摩尔比为：1:5.0~10；
反应温度为56~110℃。
8.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，Witting反应中，中间体4与中间体3摩尔比为：1:1.5~2.0；
反应温度为60~153℃。
9.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，
Witting反应完毕后进行提纯，提纯采用柱层析法，洗脱剂为：乙酸乙酯：三乙胺=50:1。
10.权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔杂质作为盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品的应用。
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